抗高血壓藥物研究進展

翁燕君，李偉叨

(1. 中國人民解放軍廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院，廣州 廣東 510010; 2. 中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院南校區(qū)門診部，廣州 廣東 510275)

隨著物質(zhì)生活水平的提高和現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快，心腦血管疾病及腫瘤已成為威脅人類健康的主要疾病，其中高血壓是最常見的心血管疾病，多發(fā)于中老年人，并出現(xiàn)低齡化，且每年患高血壓的人數(shù)在不斷增長。高血壓常伴有心臟、血管、腦和腎臟等器官功能性或器質(zhì)性改變等全身性疾病，因此，近年來對抗高血壓藥物的研究已不再停留在控制血壓層面上，而是進一步從高血壓的發(fā)病機理和抗高血壓藥的機制、聯(lián)合用藥、基因組學或遺傳學等方面，研究如何進行個體化治療，提高患者用藥依從性、減少用藥不良反應(yīng)及保護靶器官等，以改善患者的生活質(zhì)量。

1 發(fā)展與分類

1.1 常用抗高血壓藥

1.1.1 利尿降壓藥

是最早的利用高血壓病機理研發(fā)的降壓藥，始于1948 年。這類藥物主要通過減少鈉和體液潴留，降低血容量而使血壓下降[1]。此類藥可單獨使用降低血壓，也可與其他降壓藥聯(lián)合使用以增強降壓作用。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)可部分拮抗由利尿劑導致的血容量下降、小血管收縮和醛固酮分泌增加及其引起的低血鉀，因此二者聯(lián)用可以使降壓效果增強[2]。這類藥以噻嗪類常用，大規(guī)模的臨床試驗已證明，噻嗪類利尿藥可降低高血壓并發(fā)癥如腦卒中和心衰的發(fā)病率和死亡率。近年來，利尿劑在高血壓治療中的基礎(chǔ)地位已得到公認，并作為一線基礎(chǔ)用藥列入高血壓治療指南[3]。

1.1.2 影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)的降壓藥

ACEI:這類藥物的應(yīng)用是抗高血壓藥物的一大進步。近十幾年來，以卡托普利為代表的ACEI 用于治療原發(fā)性高血壓和充血性心力衰竭已獲得廣泛認可，并且有很重要的地位，其臨床療效已被許多大規(guī)模臨床研究所證實[4]。它不僅具有良好的降壓效果，對高血壓患者的并發(fā)癥及一些伴發(fā)疾病亦具良好的影響，是伴糖尿病、左心室肥厚、左心功能障礙及急性心肌梗死高血壓患者的首選藥物。目前已有18 種的ACEI 抑制劑類產(chǎn)品上市[5]。

AT1受體拮抗劑:20 世紀70 年代初發(fā)現(xiàn)了一個多肽類化合物沙拉新，它不但對AngⅡ受體有競爭拮抗作用，而且對AngⅡ受體有部分激動作用，故未能推廣使用，僅作為藥理研究工具。自1994 年第一個血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)氯沙坦應(yīng)用于臨床以來，已受到臨床越來越多的重視[6]。AT1受體拮抗劑是一類新型降壓藥，具有療效確切、不良反應(yīng)少、可以口服、耐受性好等諸多優(yōu)點，符合現(xiàn)代抗高血壓治療的要求，已越來越受目前臨床的重視，已被WHO/ ISH 推薦為一線降壓藥物[7]。

腎素抑制劑:通過抑制腎素的活性，降低AngI 及AngⅡ、醛固酮水平而產(chǎn)生降壓作用。目前，腎素抑制劑代表藥物有阿利吉侖(aliskiren)，具有親水性，利于口服，半衰期40 h，只需1 日1 次口服[8]。

1.1.3 β 受體阻滯劑

β 受體阻IGKH 藥治療高血壓E 近40 年歷史，1978 年WHO將其列為治療高血壓的一線藥物[9]。目前，β 受體阻滯劑可分為3 代:第1 代如普萘洛爾，第2 代如阿替洛爾、美托洛爾，第3 代如卡維地洛、比索洛爾。其主要用于輕、中度高血壓，降壓機制與以下因素有關(guān):阻斷心臟β1受體，使心收縮力減弱，心率減慢，心排出量降低;阻斷腎小球旁器細胞的β1受體，減少腎素分泌，從而抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RASS)而發(fā)揮降壓作用;阻斷中樞β 受體，使興奮性神經(jīng)元活動減弱，外周交感神經(jīng)張力減低，血管阻力降低;阻斷突觸前膜β 受體，減少去甲腎上腺素的釋放;增加前列環(huán)素(PGI2)的合成。β 受體阻斷劑通常作為合并冠心病、心肌梗死或慢性心力衰竭的高血壓患者首選藥物[10]。普萘洛爾為β 受體阻滯劑中第一個用于臨床且至今仍常用的藥物，在心血管疾病中作用廣泛，常用于治療高血壓、心絞痛及心律失常。

1.1.4 鈣通道阻滯藥(CCBs)

20 世紀80 年代CCB 作為治療心血管系統(tǒng)藥物使用的重大發(fā)現(xiàn)，不但在疾病治療上具有重大價值，而且推動了離子通道作為一個新的藥物靶點深入的基礎(chǔ)及應(yīng)用研究，具有劃時代的意義。其通過阻滯Ca2+內(nèi)流，使進入細胞內(nèi)的鈣總量減少，導致小動脈平滑肌舒張、降低外周阻力而發(fā)揮降壓作用。單獨使用對輕、中度高血壓均有效，其作用與β 受體阻滯劑和噻嗪類利尿藥相當，還能逆轉(zhuǎn)高血壓所致的左心室肥厚，但效果不如ACEI;不良反應(yīng)輕，耐受良好，是安全有效的抗高血壓藥。CCB 在國外最常用于老年性高血壓，尤其是合并冠心病、心絞痛者，具有擴張周圍血管和強大的擴冠作用，可有效地降低各年齡段的血壓[11]。

1.1.5 其他抗高血壓藥

中樞性抗高血壓藥:主要通過作用于孤束和α2甲腎上腺素受體和(或)咪唑啉受體而產(chǎn)生降壓作用。

抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥:作用于去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢部位，阻滯去甲腎上腺素能神經(jīng)對心臟、血管的調(diào)節(jié)，從而產(chǎn)生降壓作用。

腎上腺素受體阻斷藥:包括α1受體阻斷藥和α、β 受體阻斷藥兩類。α1受體阻斷藥可選擇性阻斷血管突觸后α1受體，降低外周阻力及回心血量。臨床常用的α1受體阻斷藥有哌唑嗪、特拉唑嗪和多拉唑嗪等。α 受體阻滯劑是安全有效的降壓藥物，但目前還沒有證據(jù)證明其在高血壓治療中可減少心血管病的危險[12]。α、β 受體阻斷藥如拉貝洛爾兼具α 受體及β 受體阻斷作用。對高血壓療效比單純β 受體阻斷藥優(yōu)。

血管擴張藥:可直接舒張血管平滑肌，使外周阻力降低，血壓下降。一般不單獨用，常與利尿藥或交感神經(jīng)阻滯藥合用增強療效，減少不良反應(yīng)，因降壓同時可反射性興奮交感神經(jīng)，使心排出量增加，心率加快;同時可增加腎素級醛固酮的分泌，導致水、鈉潴留，血容量增加，導致降壓反應(yīng)減弱。

鉀通道開放藥(PCOs):吡那地爾、克羅卡林、尼可地爾為第一代PCOs，選擇性作用于心肌細胞和平滑肌細胞ATP 敏感的鉀通道，可在降低高血壓和治療缺血性心臟病中發(fā)揮作用[13]。現(xiàn)在臨床使用的有米諾地爾、二氮嗪等。

1.2 抗高血壓藥新的分類[14]

1.2.1 化學降壓藥

內(nèi)皮素(ET)受體拮抗劑:具有很強的血管收縮作用，主要用于治療原發(fā)性肺性高血壓的降壓治療，或可用于由硬皮病所致肺高壓的降壓。

5-羥色胺(HT)受體激動藥:可通過調(diào)節(jié)其受體1A 和2A，必須激動相應(yīng)的受體才能起到作用。

多巴胺受體激動劑:是一種功能上和多巴胺相似的一類藥物，能激活多巴胺受體而起到藥理作用。

含硒化合物:近年來有文獻報道，在對有機硒類化合物的研究中發(fā)現(xiàn)，部分含硒化合物具有較好的抗高血壓效果。

髓脂素:為腎上腺素分泌的激素類成分，其Ⅰ型結(jié)構(gòu)可在體內(nèi)經(jīng)肝臟P450 轉(zhuǎn)化為具有活性的髓脂素Ⅱ，髓脂素Ⅱ具有明顯的抑制交感神經(jīng)張力的作用。

神經(jīng)肽Y2 受體拮抗劑:通過抑制神經(jīng)肽Y 受體(分為Y1，Y2 和Y3 3 種類型)，可產(chǎn)生降壓作用，其中抑制Y2 型受體可產(chǎn)生較為明顯的降壓作用。

P 物質(zhì)非肽類拮抗劑:大量研究表明，這類物質(zhì)具有類似于鈣離子拮抗劑的降壓作用，為前景廣闊的藥物，代表藥物有CP-96345 和RP-67580。

一氧化氮合酶類降壓藥:血管內(nèi)源性一氧化氮具有較好的擴張血管的作用，對其的研究已經(jīng)逐步深入，有望成為新的抗高壓的藥物靶點。

糜酶抑制劑:有研究表明原發(fā)性高血壓病血栓素A2除部分由ACE 途徑生成外，其余大部分通過非ACE 途徑轉(zhuǎn)化而成，包括借助糜酶組織蛋白酶激肽釋放酶的作用等。因此，對糜酶途徑的抑制作用研究有望成為降壓藥物的新機制。

1.2.2 中藥降壓藥

大量文獻證實，中藥制劑具有很好的降壓療效，且對靶器官具有較好的保護作用，但中藥降壓療程較長，患者用藥依從性較差，不如化學降壓藥快捷方便。

2 近年來主要的研究方向

2.1 抗高血壓藥的聯(lián)合使用

目前，單一使用降壓藥已不能滿足臨床需要，需根據(jù)具體病情選擇聯(lián)合用藥。與傳統(tǒng)應(yīng)用單一藥物的治療方案相比，小劑量合并用藥治療高血壓可增加療效、改善患者用藥依從性、減少器官損傷和不良反應(yīng)[15]。臨床上常見的聯(lián)用方式主要為幾類常用抗高血壓藥物之間的聯(lián)用，如利尿劑可與ACEI、ARB、β 受體阻滯劑和鈣通道阻滯藥等聯(lián)用;ACEI 可與ARB、β 受體阻滯劑和鈣通道阻滯藥等聯(lián)用;鈣通道阻滯藥可與ACEI、ARB 和β 受體阻滯劑等聯(lián)用。新型復(fù)方抗高血壓藥物多由2 種不同作用機制的一線降壓藥組成，相互作用明確，遵循療效疊加或減少不良反應(yīng)的配伍原則[16]。國內(nèi)已有多種復(fù)方抗高血壓藥獲得批準上市?？梢姡瑥?fù)方降壓藥為臨床治療高血壓的主要發(fā)展趨勢，具有很好的前景。

2.2 高血壓的藥物基因組學或遺傳學

目前原發(fā)性高血壓的發(fā)病機制尚不清楚，其病因與遺傳、環(huán)境和病理特點等因素有關(guān)，且存在個體差異，為了研究個體化治療，近年發(fā)展抗高血壓藥的基因組學為研究點。藥物基因組學是20 世紀90 年代末發(fā)展起來的基于功能基因組學與分子藥理學的一門科學。藥物基因組學將基因組技術(shù)，如基因測序、統(tǒng)計遺傳學、基因表達分析等用于藥物的研究開發(fā)以及更合理的個體化治療。高血壓的藥物基因組學旨在鑒定降壓藥物治療反應(yīng)的遺傳預(yù)測因子，其分子基礎(chǔ)就是人類基因序列的多態(tài)性[17]。隨著藥物基因組學研究的不斷深入，可通過研究遺傳因素對藥物效應(yīng)的影響，并結(jié)合其他臨床因素(性別、年齡等)綜合考慮，為每位有特異遺傳背景的高血壓患者設(shè)計個性化治療方案[18]。采用個體化治療，不僅可降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，而且可在一定程度上保護靶器官，讓高血壓患者得到最佳的治療方案。

2.3 靶器官保護

由于高血壓患者需終身使用降壓藥，長期治療中常伴有一些重要臟器的損害和并發(fā)一些其他心血管疾病，因此控制血壓的同時，保護靶器官不受損害和減少其他心血管疾病的發(fā)生也是目前研究的重點。目前提倡理想的降壓藥物除了有良好的降壓作用外，還應(yīng)當具有一定的器官保護作用，降壓的獲益體現(xiàn)在對器官的保護及降低心腦血管事件上[19]。因此，近年來主要研究具靶器官保護作用的降壓藥物。有文獻報道[20]，腎素抑制劑對靶器官的保護作用、雙重RAAS 阻斷對靶器官的保護作用及高血壓疫苗等方面的研究。今后的高血壓病治療，除了優(yōu)化治療方案，可在保護靶器官的基礎(chǔ)上研究長效、高效的降壓藥，以降低高血壓治療導致的臟器受損和其他心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。

3 待解決的問題

抗高血壓藥物的發(fā)展速度之快，隨著一代代新藥的出現(xiàn)和各種研究的深入，也存在一些不明確或尚未得到證實的方面，需要研究者不斷的努力和付出。諸如以下問題:

新型抗高血壓的安全性有待上市后臨床使用的驗證。近年來問題藥品不斷出現(xiàn)，新藥的上市使用不得不引起重視，臨床前研究的真實性和可靠性，需要多年的臨床使用才得以證實。

抗高血壓藥的聯(lián)合使用在不良反應(yīng)和靶器官等方面效應(yīng)如何有待研究。理想的降壓藥物應(yīng)有效控制血壓同時能降低不良反應(yīng)的發(fā)生率、提高患者的耐受性和保護靶器官等。目前，聯(lián)用較單用有效率提高得以證實，但對其他方面的效應(yīng)尚在研究中，需要進一步評估聯(lián)用的可行性。

復(fù)方降血壓藥物是否適用于不同的患者。由于用藥存在個體差異，而復(fù)方降壓藥由固定的處方組成，不同患者的病理特點、性別、年齡及種族等有所不同，復(fù)方降壓藥是否適用于不同的個體，目前還未得到確證。

基因治療的其他問題。目前，抗高血壓藥的基因治療還處于初始階段，研究尚處于動物實驗期，還有很多問題需要解決，如實驗樣本的大小、重現(xiàn)性的好壞、種族的遺傳差異和治療方案的確定等等。這些方面都需要深入研究，才能使基因降壓得以實現(xiàn)，為患者提供最佳的個體治療方案。

4 結(jié)語

目前臨床常用的降壓藥物，雖然能有效控制血壓，但也有很多不足的地方，主要表現(xiàn)在不良反應(yīng)、并發(fā)癥、耐受性和靶器官損傷等方面。因此，近年來新型抗高血壓藥的研究方向為注重降低不良反應(yīng)和并發(fā)癥、提高患者耐受性和保護靶器官等，除了聯(lián)用抗壓藥、基因治療和器官保護等方面，時辰治療學、服藥依從性和非藥物治療也是研究熱點。隨著研究的深入，抗高血壓藥的安全性和有效性將會不斷的提高，進一步改善患者的生活質(zhì)量。同時還應(yīng)普及預(yù)防高血壓的宣傳教育，更深入研究安全、高效、長效和價廉的抗高血壓藥，以減輕患者和社會的負擔。

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