中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施新版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范存在的問題及分析

石 麗，楊世民

(1. 西安交通大學(xué)，陜西 西安 710061; 2. 西安碑林藥業(yè)股份有限公司，陜西 西安 710048)

2010 版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)自2011 年3 月1日起已經(jīng)實(shí)施，國家規(guī)定2015 年12 月31 日未達(dá)到要求的企業(yè)在上述規(guī)定期限后不得繼續(xù)生產(chǎn)藥品。筆者通過專項(xiàng)調(diào)研，結(jié)合多年的質(zhì)量管理實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)以及工作中開展的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果，分析了中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)在實(shí)施新版GMP 工作中存在的問題，并提出了中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施包含質(zhì)量管理的措施與建議，現(xiàn)介紹如下。

1 調(diào)研結(jié)果及存在的問題

2012 年9 月至12 月，采用自制問卷，對(duì)30 家中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)中技術(shù)人員進(jìn)行調(diào)查，并對(duì)10 家中藥制劑企業(yè)新版GMP 認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查不合格項(xiàng)進(jìn)行調(diào)研。

企業(yè)情況:技術(shù)研發(fā)方面，有新產(chǎn)品需求的25 家(83.00%)，有自主研發(fā)機(jī)構(gòu)并參與藥品研發(fā)全過程的10 家(33.33%)，研發(fā)產(chǎn)品生產(chǎn)過程制劑工藝質(zhì)量穩(wěn)定的8 家(26.67%)。人員管理方面，有完善的人員上崗評(píng)估機(jī)制的15 家(50.00%)，有針對(duì)性的人員培訓(xùn)體系的20 家(66.67%)，開展員工滿意度調(diào)查的10 家(33.33%);廠房設(shè)施基礎(chǔ)保障方面，廠房及設(shè)施設(shè)備設(shè)計(jì)過程中生產(chǎn)、工藝、質(zhì)量、設(shè)備人員參與的25 家(83.33%)，開展工藝管線布局和物料管線布局二次設(shè)計(jì)的10 家(33.33%)，有自有中藥前處理和提取車間的24 家(80.00%)，前處理生產(chǎn)能力滿足產(chǎn)品需求的20 家(66.67%);實(shí)施了生產(chǎn)全過程風(fēng)險(xiǎn)管理的20 家(66.67%);全面開展產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理的11 家(36.67%)，驗(yàn)證管理工作建立有獨(dú)立組織機(jī)構(gòu)的7 家(23.33%);實(shí)施了全面質(zhì)量管理的20 家(66.67%)，實(shí)施了質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)PDCA 循環(huán)的15 家(50.00%);開展了QC 小組活動(dòng)的18 家(60.00%)。

GMP 認(rèn)證情況:10 家中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)新版GMP 認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查不合格項(xiàng)出現(xiàn)頻次高的有，人員培訓(xùn)針對(duì)性不強(qiáng)、培訓(xùn)效果不到位6 家(60.00%)，人員資質(zhì)不符合要求3 家(30.00%)，驗(yàn)證資料收集不全8 家(80.00%)，文件操作指導(dǎo)性和可操作性不強(qiáng)7 家(70.00%)，設(shè)施設(shè)備不滿足生產(chǎn)需求3 家(30.00%)，產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析內(nèi)容不全8 家(80.00%)，產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估內(nèi)容不全7 家(70.00%)。

2 針對(duì)性措施與建議

2.1 基于顧客需求設(shè)計(jì)藥品

產(chǎn)品的設(shè)計(jì)應(yīng)注重結(jié)合市場(chǎng)調(diào)研結(jié)果。據(jù)調(diào)查結(jié)果顯示，因未參與藥物研發(fā)的全過程，不少企業(yè)需要從藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)直接進(jìn)行新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓獲得產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)，隨之而來的是轉(zhuǎn)讓新藥與企業(yè)營銷理念、生產(chǎn)實(shí)際等存在一系列的不吻合性，給中藥制劑帶來了因設(shè)計(jì)過程所致的不可避免的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)[1]。為此，從處方來源、研究開發(fā)方式等方面建議:研究處方來源，可將臨床經(jīng)驗(yàn)方開發(fā)和已上市產(chǎn)品的二次開發(fā)結(jié)合起來，通過現(xiàn)代技術(shù)手段深度開發(fā)，保證產(chǎn)品的臨床療效，實(shí)現(xiàn)藥品的療效質(zhì)量;通過與高校及科研院所進(jìn)行合作，聯(lián)合開發(fā)技術(shù)項(xiàng)目，企業(yè)研發(fā)人員參與新品研究的全過程，實(shí)現(xiàn)技術(shù)資源聯(lián)營，提高開發(fā)產(chǎn)品技術(shù)含量，實(shí)現(xiàn)藥品的技術(shù)質(zhì)量;通過多渠道收集技術(shù)信息，掌握藥品銷售市場(chǎng)動(dòng)態(tài)及顧客需求，提高研發(fā)產(chǎn)品的市場(chǎng)適應(yīng)性及競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)藥品的市場(chǎng)質(zhì)量。

2.2 注重實(shí)現(xiàn)藥品質(zhì)量管理的基礎(chǔ)保障

廠房設(shè)施、環(huán)境設(shè)施、主要?jiǎng)恿υO(shè)備、生產(chǎn)設(shè)備及儀器等均是實(shí)施中藥生產(chǎn)過程的基礎(chǔ)保障，廠房設(shè)施設(shè)計(jì)合理，工藝布局順暢，硬件投資到位，并通過確認(rèn)與驗(yàn)證，才能確保其基礎(chǔ)設(shè)施設(shè)備資源符合藥品生產(chǎn)的要求。因此，廠房、設(shè)備的設(shè)計(jì)及確認(rèn)與驗(yàn)證至關(guān)重要[2]。

據(jù)調(diào)查結(jié)果顯示，目前中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)廠房設(shè)施設(shè)計(jì)和確認(rèn)驗(yàn)證仍存在很大的不足。就目前而言，企業(yè)在設(shè)施設(shè)備資源配置方面應(yīng)重視廠房的設(shè)計(jì)，組織相關(guān)專業(yè)人員討論，并注重設(shè)備安裝和管線的二次設(shè)計(jì)，避免設(shè)計(jì)缺陷;對(duì)于工藝、廠房、公用設(shè)施、設(shè)備、公用系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)要進(jìn)行評(píng)估，在驗(yàn)證方案中必須開展相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和偏差分析;針對(duì)不同的驗(yàn)證內(nèi)容設(shè)定可接受標(biāo)準(zhǔn)，包括設(shè)計(jì)確認(rèn)(DQ)、安裝確認(rèn)(IQ)、運(yùn)行確認(rèn)(OQ)、性能確認(rèn)(PQ)全過程;重視再驗(yàn)證工作，是保證基礎(chǔ)設(shè)施設(shè)備持續(xù)滿足需求的保障。

2.3 強(qiáng)化制劑生產(chǎn)過程管理

2.3.1 增強(qiáng)文件制度的可操作性

管理制度、生產(chǎn)工藝規(guī)程、清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)、設(shè)備操作SOP 設(shè)備、維護(hù)保養(yǎng)SOP 均為指導(dǎo)GMP 實(shí)施的重要綱領(lǐng)性文件[3]。但據(jù)調(diào)查顯示，目前大多數(shù)企業(yè)文件缺乏實(shí)際指導(dǎo)性，可操行不強(qiáng)。例如，粉碎機(jī)組(帶混勻機(jī))的操作SOP 未明確藥粉由粉碎篩到混合機(jī)時(shí)關(guān)閉粉碎機(jī)，噴霧干燥設(shè)備清潔SOP 中未涉及可拆卸部位清潔方法及清潔后安裝后的確認(rèn)，干燥崗位操作SOP未規(guī)定熱風(fēng)循環(huán)烘箱每盤裝載物料的數(shù)量等。筆者認(rèn)為，對(duì)于文件的認(rèn)識(shí)應(yīng)多元化，SOP 文件不僅應(yīng)以紙質(zhì)文字文件形式表現(xiàn)，更應(yīng)推廣文字、圖片、視頻相結(jié)合的形式，增強(qiáng)文件的適宜性。

2.3.2 注重文件的實(shí)施及考核與持續(xù)改進(jìn)

調(diào)查顯示，監(jiān)督檢查或自檢不符合項(xiàng)整改措施不到位，整改實(shí)施效果未跟蹤，也是影響中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量持續(xù)提高的問題之一。文件的實(shí)施及其持續(xù)改進(jìn)情況主要依賴自檢[4]，目前大多數(shù)企業(yè)的自檢流于形式，而且每年1 次全面的自檢并不能全面反映過程執(zhí)行情況。建議企業(yè)首先應(yīng)建立內(nèi)審員制度，開展企業(yè)內(nèi)部?jī)?nèi)審師的培訓(xùn)和認(rèn)定工作，將有實(shí)際質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)的人員培訓(xùn)考核后認(rèn)定為企業(yè)內(nèi)部不同專業(yè)的審查員;其次應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況每個(gè)月組織側(cè)重內(nèi)容不同的自檢，將內(nèi)審實(shí)施情況與企業(yè)的績(jī)效考核結(jié)合起來，保障自檢的權(quán)威性。

2.3.3 著力控制關(guān)鍵工序的生產(chǎn)質(zhì)量[5]

中藥材的采購流程:“藥材好，藥才好”。中藥材的質(zhì)量控制在中藥制劑生產(chǎn)過程中起決定性作用。調(diào)查顯示，目前中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)中藥材質(zhì)量控制方面均面臨著很大的困難，主要表現(xiàn)在質(zhì)量產(chǎn)地不穩(wěn)定[6]、質(zhì)量均一次性差、藥材雜質(zhì)大、水分高等方面。因此，企業(yè)應(yīng)注重原藥材的采購，規(guī)范采購流程，加強(qiáng)原藥材供應(yīng)商的管理，開展藥材供應(yīng)商首次評(píng)估和年度再評(píng)估，對(duì)合格供應(yīng)商動(dòng)態(tài)管理;采購中藥材時(shí)選用道地藥材，保證藥材產(chǎn)地的穩(wěn)定性，通過加大單次采購量、原產(chǎn)地采購道地藥材，保證產(chǎn)地穩(wěn)定性，保證原藥材質(zhì)量，降低采購成本;針對(duì)中藥材的特殊性，加強(qiáng)在庫養(yǎng)護(hù)，避免發(fā)生在庫存放造成的出蟲、發(fā)霉、走油、變質(zhì)等現(xiàn)象，降低庫耗，并制訂藥材存儲(chǔ)期限及復(fù)檢時(shí)間期限，保證投料使用藥材質(zhì)量[7]。另外，針對(duì)目前中藥材市場(chǎng)，分屬農(nóng)業(yè)、工商、衛(wèi)生、藥監(jiān)、中醫(yī)藥管理等多部門監(jiān)管的現(xiàn)狀，政府需加強(qiáng)對(duì)中藥材市場(chǎng)的監(jiān)管，保證原藥材質(zhì)量的源頭。

中藥材的前處理及炮制工序:中藥材的前處理是中藥特有的生產(chǎn)工序。據(jù)調(diào)查，中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)中僅10%難加工飲片直接從通過GMP 認(rèn)證的飲片生產(chǎn)企業(yè)直接采購，其余大部分飲片是自有前處理車間加工，但大多存在前處理加工能力不足的問題。在中藥材的前處理加工過程中，中藥材的質(zhì)量發(fā)生了變化，直接影響著投料凈藥材的質(zhì)量[8]。目前中藥炮制只是前處理的一個(gè)工序，在生產(chǎn)過程中尚未建立單品種前處理工藝規(guī)程，也未進(jìn)行炮制生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，按照傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)加工的飲片質(zhì)量無法保證;同時(shí)不能實(shí)現(xiàn)凈藥材投料前按照飲片標(biāo)準(zhǔn)的全檢。未經(jīng)驗(yàn)證的前處理工藝和未全檢的飲片標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致進(jìn)購時(shí)按藥典檢驗(yàn)合格的原藥材經(jīng)過一系列的炮制加工后在制劑投料前是否仍能符合標(biāo)準(zhǔn)要求，存在疑問。因此，應(yīng)明確要求各中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)建立具有明確工藝操作參數(shù)的藥材炮制生產(chǎn)工藝規(guī)程并經(jīng)驗(yàn)證;目前凈藥材沒有明確的有效期，建議對(duì)凈藥材的貯存期限進(jìn)行驗(yàn)證，保證在規(guī)定儲(chǔ)存期限內(nèi)的凈藥材質(zhì)量;建立投料前的凈藥材檢驗(yàn)規(guī)程，控制主要藥材的相關(guān)項(xiàng)目檢驗(yàn)，保證后續(xù)制劑生產(chǎn)過程中藥品的質(zhì)量;建立全國統(tǒng)一的炮制技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，改善以往《中國藥典》《全國中藥炮制規(guī)范》和省、自治區(qū)、直轄市地方炮制規(guī)范三級(jí)標(biāo)準(zhǔn)并存的現(xiàn)狀;在繼續(xù)推進(jìn)飲片GMP 認(rèn)證的同時(shí)，鼓勵(lì)中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)前處理車間按照飲片認(rèn)證的要求進(jìn)行管理。

中藥材的提取過程:這是中藥材投料后進(jìn)行制劑生產(chǎn)的第一步，通過對(duì)凈藥材或炮制品經(jīng)浸出、澄清、過濾、蒸發(fā)等方法提取、純化，提取的浸膏質(zhì)量是保證中藥制劑質(zhì)量的關(guān)鍵[9]。目前中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)存在無自主提取能力或自主提取能力不足等問題，需要進(jìn)行中藥提取的委托加工，而委托加工存在浸膏運(yùn)輸、過程監(jiān)管不規(guī)范、未在經(jīng)審批的委托加工提取企業(yè)加工等問題。同時(shí)，對(duì)提取浸膏及浸膏粉的檢測(cè)缺少產(chǎn)品針對(duì)性，只制定了浸膏比重、膏粉水分等理化指標(biāo)，不能依據(jù)浸膏制劑品種成品中含量測(cè)定等項(xiàng)目開展針對(duì)性的質(zhì)量監(jiān)控檢測(cè)，無法實(shí)現(xiàn)中藥提取在線監(jiān)控檢測(cè)，不能及時(shí)獲知提取濃縮液的有效成分含量。因此，應(yīng)根據(jù)浸膏品種開展提取物的含量測(cè)定或指紋圖譜等可控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，進(jìn)行針對(duì)性的質(zhì)量監(jiān)控檢測(cè)，有效控制提取過程，從而保證中藥提取物和最終成品的質(zhì)量;應(yīng)加大中藥提取的建設(shè)基礎(chǔ)設(shè)施及在線監(jiān)測(cè)投入，滿足生產(chǎn)及質(zhì)量管理需求;逐步消除中藥制劑提取的委托生產(chǎn)現(xiàn)象，生產(chǎn)企業(yè)必須具備與生產(chǎn)品種相適應(yīng)的中藥前處理和提取車間。

中藥材的粉碎過程:是借助機(jī)械力將大塊固體物質(zhì)碎成適當(dāng)細(xì)度的操作過程。在粉碎過程中會(huì)產(chǎn)生大量的熱能，這不僅是安全隱患，同時(shí)也是藥物有效成分損失的一個(gè)關(guān)鍵影響因素。筆者通過對(duì)金嗓散結(jié)膠囊中金銀花、金嗓利咽丸中厚樸等藥材的單獨(dú)粉碎和混合粉碎過程進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果表明，普通粉碎過程藥材的有效成分損失明顯較低溫粉碎過程的有效成分損失大。因此，降低粉碎過程中的溫度很重要[10]。建議采用低溫粉碎設(shè)備，降低有效成分損失;采取普通粉碎機(jī)外殼加冷凍循環(huán)水、粉碎物料入口加冷風(fēng)、粉碎排風(fēng)除塵系統(tǒng)改造等一系列措施減低過程溫度，減少對(duì)有效成分的影響。

中藥制劑的干燥過程:在中藥制劑生產(chǎn)過程中，干燥是必不可少的一個(gè)過程。隨著先進(jìn)干燥設(shè)備的投入使用，中藥制劑的質(zhì)量在干燥工序得到了很好的控制。目前使用較多的為噴霧干燥、微波干燥(帶式)、真空干燥(帶式)，還有將微波和真空結(jié)合起來的微波真空干燥，分別用于濕丸、浸膏、濕顆粒的干燥等。本次所調(diào)查的企業(yè)中，10 家采用微波干燥，28 家企業(yè)采用真空干燥，26家企業(yè)采用噴霧干燥。采用先進(jìn)的制劑干燥設(shè)備，不僅能提高產(chǎn)能，同時(shí)提高中藥制劑的均一性、降低有效成分損失率[11-12]。

中藥制劑的滅菌方法:微生物的污染以及生長、繁殖是影響中藥制劑質(zhì)量的重要因素，也是中藥制劑生產(chǎn)過程中比較突出的問題。為了保證中藥制劑質(zhì)量，使制劑中不含或少含微生物，必須控制中藥制劑生產(chǎn)整個(gè)環(huán)節(jié)中的微生物限度。建議從中藥制劑的組成及工藝流程出發(fā)，有針對(duì)性地采用各種滅菌方法，運(yùn)用濕熱滅菌、干熱滅菌、輻照滅菌、微波滅菌、干燥滅菌等方式有效結(jié)合，以柵欄式、步步為營的方法對(duì)單品種采用不同生產(chǎn)工序的多種滅菌方法有效的結(jié)合，保證制劑成品微生物限度符合要求，確保中藥制劑質(zhì)量[13]。

2.4 實(shí)施全面全過程的質(zhì)量管理[14]

2.4.1 將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)貫穿整個(gè)產(chǎn)品生命周期

新版GMP 引入了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的理念?！帮L(fēng)險(xiǎn)”存在于產(chǎn)品的整個(gè)生命周期[15]。本次調(diào)查顯示，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、評(píng)估仍是目前中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理工作中的弱項(xiàng)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)工作的關(guān)注要點(diǎn)是，建立公司的質(zhì)量管理風(fēng)險(xiǎn)管理文件;開展各個(gè)環(huán)節(jié)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)的識(shí)別和評(píng)價(jià);針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中確定的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行改進(jìn)，通過改進(jìn)措施使風(fēng)險(xiǎn)降低;通過實(shí)際的生產(chǎn)或操作來檢查風(fēng)險(xiǎn)控制措施是否有效將風(fēng)險(xiǎn)降低至預(yù)期等級(jí)，風(fēng)險(xiǎn)管理是一個(gè)持續(xù)性的質(zhì)量管理程序;運(yùn)用恰當(dāng)、適合的風(fēng)險(xiǎn)管理工具。

2.4.2 關(guān)注產(chǎn)品工藝驗(yàn)證及變更驗(yàn)證

產(chǎn)品工藝驗(yàn)證是實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品生產(chǎn)的關(guān)鍵[16]。在產(chǎn)品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的過程中，應(yīng)逐步逐工序進(jìn)行關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)的確定和各個(gè)工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，使用簡(jiǎn)易的HACCP 風(fēng)險(xiǎn)管理工具，評(píng)估并確定出產(chǎn)品生產(chǎn)工藝中的潛在危害和關(guān)鍵控制點(diǎn)，尋找產(chǎn)品生產(chǎn)過程的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)?？赏ㄟ^人、機(jī)、料、法、環(huán)幾方面的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)排查[17]，對(duì)工藝中存在的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)進(jìn)行消減措施，使產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)值在可接受范圍內(nèi)，最終實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品生產(chǎn)全工序的風(fēng)險(xiǎn)控制。在生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的同時(shí)應(yīng)關(guān)注偏差、變更，對(duì)生產(chǎn)過程出現(xiàn)的各種偏差和變更均應(yīng)在驗(yàn)證過程中加以考慮。

2.4.3 建立《產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析制度》

開展產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析很重要，關(guān)系到產(chǎn)品的質(zhì)量安全和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)新版GMP 認(rèn)證企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查不合格項(xiàng)的調(diào)查結(jié)果顯示，產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析資料不全主要表現(xiàn)在基本情況概述涉及內(nèi)容不全，以及生產(chǎn)質(zhì)量控制情況分析數(shù)據(jù)支持及分析評(píng)價(jià)不夠。產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析是針對(duì)一系列生產(chǎn)或質(zhì)量控制數(shù)據(jù)的回顧分析，包括基本情況、生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析評(píng)價(jià)、自檢、風(fēng)險(xiǎn)控制接受監(jiān)督檢查抽檢情況、不良反應(yīng)情況、質(zhì)量投訴、產(chǎn)品退貨和召回情況、人員培訓(xùn)及健康情況等方面。企業(yè)應(yīng)關(guān)注的重點(diǎn)是:產(chǎn)品基本情況概述，內(nèi)容必須全面，包括原輔料、內(nèi)包裝材料批次及質(zhì)量情況，生產(chǎn)工藝過程控制、中間體質(zhì)量指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析，成品檢驗(yàn)結(jié)果及趨勢(shì)分析、偏差情況概述，返工、重新加工、重檢及拒絕放行情況，變更情況概述，穩(wěn)定性考察情況，藥品注冊(cè)情況，廠房、設(shè)施、設(shè)備情況概述，變更、維修、監(jiān)測(cè)驗(yàn)證情況，委托生產(chǎn)、委托檢驗(yàn)的情況等全面評(píng)價(jià)產(chǎn)品資料;生產(chǎn)過程中注重?cái)?shù)據(jù)的積累并對(duì)積累的數(shù)據(jù)用圖表進(jìn)行分析，及時(shí)補(bǔ)充數(shù)據(jù)，體現(xiàn)動(dòng)態(tài)監(jiān)控，發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)變化的趨勢(shì)所表現(xiàn)的問題，制訂整改措施，落實(shí)改進(jìn)，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量的提升;產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析是一個(gè)連續(xù)、動(dòng)態(tài)的過程，下年度回顧分析中應(yīng)對(duì)上年度回顧中整改和預(yù)防措施的實(shí)施情況、實(shí)施效果、未實(shí)施原因、處理意見等進(jìn)行評(píng)估并給出意見。

2.5 著力構(gòu)建以增強(qiáng)員工凝聚力為目標(biāo)的企業(yè)文化

2.5.1 實(shí)施全員參與的全面質(zhì)量管理

在實(shí)施GMP 之外，開展ISO9001，ISO14001，5S，六西格瑪、卓越績(jī)效等質(zhì)量管理體系，開展QC 小組活動(dòng)，實(shí)施質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)PDCA 循環(huán)，是質(zhì)量管理持續(xù)上升的動(dòng)力。據(jù)在開展全面質(zhì)量管理的中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)的調(diào)查研究表明，關(guān)注質(zhì)量管理的全員性是提高質(zhì)量管理水平的重要因素。建議積極開展全員參與質(zhì)量管理的QC 小組活動(dòng)，發(fā)動(dòng)各崗位員工的優(yōu)勢(shì)，從工藝改進(jìn)、質(zhì)量提高、設(shè)備更新、管理提升等方面實(shí)現(xiàn)節(jié)約成本、提高產(chǎn)品質(zhì)量的目標(biāo)，強(qiáng)化員工歸屬感和自我價(jià)值實(shí)現(xiàn)，既能適應(yīng)全面質(zhì)量管理基本知識(shí)與本崗位的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和工藝規(guī)程相結(jié)合的特點(diǎn)，又能積極鼓勵(lì)全員主動(dòng)參與企業(yè)的管理與改進(jìn)。同時(shí)，活動(dòng)過程中運(yùn)用先進(jìn)的質(zhì)量管理工具和方法，正確、恰當(dāng)?shù)剡\(yùn)用回歸分析、假設(shè)檢驗(yàn)等數(shù)理統(tǒng)計(jì)技術(shù)，可為開展產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析積累一定的數(shù)據(jù)支持和技術(shù)支持。

2.5.2 增強(qiáng)企業(yè)的員工凝聚力

“人”是GMP 中的“濕件”，即軟和硬結(jié)合的產(chǎn)物。通過調(diào)查研究分析，建議企業(yè)在人員管理方面應(yīng)注重:建立人員的資格認(rèn)定制，對(duì)上崗操作人員進(jìn)行資格認(rèn)定，對(duì)關(guān)鍵設(shè)備儀器、關(guān)鍵崗位的人員認(rèn)定、明確劃分級(jí)別，確定其資格，如檢驗(yàn)人員的資格認(rèn)定，明確檢驗(yàn)項(xiàng)目及產(chǎn)品，操作員工須進(jìn)行崗位文件考核和設(shè)備操作考核相結(jié)合的上崗資格認(rèn)定;根據(jù)不同培訓(xùn)對(duì)象建立層級(jí)化培訓(xùn)體系，不同級(jí)別采取共性和個(gè)性結(jié)合的培訓(xùn)內(nèi)容，構(gòu)建覆蓋全面的培訓(xùn)體系[18];注重培訓(xùn)過程的跟蹤和評(píng)價(jià)，根據(jù)員工工作能力的提高、部門及組織績(jī)效的改善、專項(xiàng)改進(jìn)計(jì)劃的成果等方面評(píng)價(jià)培訓(xùn)工作實(shí)施效果[19];開展員工滿意度調(diào)查，提高企業(yè)的員工凝聚力，減少各種不和諧現(xiàn)象的發(fā)生，調(diào)動(dòng)員工的主觀能動(dòng)性。

3 結(jié)語

通過對(duì)30 家中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)中不同工作層面的技術(shù)人員進(jìn)行調(diào)研，對(duì)10 家通過新版GMP 認(rèn)證企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查不合格項(xiàng)及整改方案的調(diào)研，探尋新版GMP 形勢(shì)下影響中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)全面提高產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。依據(jù)各家實(shí)施的措施及該企業(yè)的具體產(chǎn)品試驗(yàn)結(jié)果，分別提出以下建議:從人因素出發(fā)，企業(yè)要關(guān)注顧客、員工的需求和發(fā)展;從硬件因素出發(fā)，企業(yè)的基礎(chǔ)設(shè)施資源確認(rèn)與驗(yàn)證必須滿足設(shè)計(jì)確認(rèn)(DQ)、安裝確認(rèn)(IQ)、運(yùn)行確認(rèn)(OQ)、性能確認(rèn)(PQ)不同階段的全過程可接受標(biāo)準(zhǔn)，從而提供中藥制劑生產(chǎn)的保障;從軟件因素出發(fā)，應(yīng)加強(qiáng)各種管理制度文件的可操作性、具體落實(shí)性和長期監(jiān)管性，最終保證產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)可控性和產(chǎn)品質(zhì)量的可追溯性;從中藥制劑的特殊性出發(fā)，應(yīng)監(jiān)管中藥制劑生產(chǎn)過程的關(guān)鍵特有工序，采取道地藥材產(chǎn)地大宗采購而提供“好”藥材，做好藥材炮制而提供“好”飲片，監(jiān)管中藥提取過程而提供質(zhì)量可控的“好”浸膏，選擇合適的粉碎方式得到“好”藥粉等一系列措施，最終保證中藥制劑產(chǎn)品的質(zhì)量。

[1] 王曉明，張德志，盧麗霞. 加強(qiáng)藥品質(zhì)量管理的新思考[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，7(36):89 -90.

[2] 曹 元，梁 毅. 淺析制藥設(shè)備驗(yàn)證中的設(shè)計(jì)確認(rèn)[J]. 醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)，2009，30(2):31 -35.

[3] 管媛媛，梁 毅. 制藥企業(yè)GMP 文件管理中的幾點(diǎn)問題[J]. 醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)，2007，28(4):39 -41.

[4] 楊 云. 中藥生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP 過程中存在的常見問題及解決方法[J]. 醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)，2008，29(4):34 -36.

[5] 王志敏，劉 媛. 淺析藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理存在的主要問題[J].中國食品藥品監(jiān)管，2009(12):48 -49.

[6] 鄂錄鳳. 藥品養(yǎng)護(hù)對(duì)藥品質(zhì)量的影響[J]. 科技創(chuàng)業(yè)家，2012(11 上):203.

[7] 夏 委. 我國中藥飲片質(zhì)量現(xiàn)狀與改善策略[J]. 中國藥業(yè)，2011，20(18):2 -4.

[8] 陳春麗. 淺談中藥炮制對(duì)療效的影響[J]. 求醫(yī)問藥(下半月)，2012，10(9):58.

[9] 陳 巧，馬愛霞. 建立中藥提取生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，促進(jìn)我國植物提取物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化[J]. 中國藥房，2005，16(12):889 -891.

[10] 李躍輝，何 杰，肖 娟，等. 超微粉碎技術(shù)對(duì)牡丹皮主要成分含量的影響[J]. 中國醫(yī)藥指南，2012，10(26):448 -450.

[11] 姚淑娟，劉落憲. 論噴霧干燥技術(shù)在中藥生產(chǎn)中的優(yōu)勢(shì)[J]. 中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2010，8(15):192 -193.

[12] 董德云，關(guān) 鍵，金日顯，等. 帶式真空干燥技術(shù)在中藥浸膏干燥過程中的研究和應(yīng)用[J]. 中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18(13):310-313.

[13] 林 毅，李 嬋，石 麗. 中藥制劑微生物限度控制方法的研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，6(36):71 -72.

[14] 楊敏茹，張榮玉. 新版GMP 關(guān)于強(qiáng)化藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系的探討[J]. 西北藥學(xué)雜志，2011，26(5):377 -378.

[15] 肖江宜，平其能. 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP 實(shí)施中的應(yīng)用[J]. 中國新藥雜志，2009，18(22):2 102 -2 105.

[16] 張 煒，任銳龍. 對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP 的調(diào)查與思考[J]. 中國藥事，2011，25(2):187 -189.

[17] 劉枳岑，梁 毅. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的變更控制[J]. 中國藥業(yè)，2009，18(18):5 -7.

[18] 顏芳妮，楊世民. 西安市中小型制藥企業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)狀及發(fā)展方向的調(diào)查[J]. 首都醫(yī)藥，2012(1):29 -31.

[19] 許 敏. 藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系現(xiàn)狀分析及改進(jìn)思路[J]. 中國藥事，2012，26(1):92 -94.