臨床安全用藥應(yīng)重視藥物相互作用

王愛軍，要林青，張 鑫

（甘肅省第二人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

藥物相互作用是指2種或2種以上藥物同時(shí)或之后以相同或不同的給藥途徑給予而使藥物作用效應(yīng)發(fā)生變化，從機(jī)理上主要分為理化相互作用、藥代動(dòng)力學(xué)相互作用和藥效學(xué)相互作用。藥物相互作用的方式很多，臨床表現(xiàn)為作用加強(qiáng)或減弱。作用加強(qiáng)包括療效提高和毒性增加，作用減弱包括療效降低和毒性減少。因此，臨床上在進(jìn)行聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)注意利用各種藥物的特性，充分發(fā)揮聯(lián)合用藥中各個(gè)藥物的藥理作用，以達(dá)到最好的療效和最少的藥品不良反應(yīng)，從而提高用藥安全。

1 藥物相互作用

1.1 理化相互作用

可見的配伍變化表現(xiàn)為沉淀、氧化、分解，不可見配伍變化表現(xiàn)為水解反應(yīng)、效價(jià)下降、聚合變化等，可影響藥物生物利用度。如維生素C注射液在pH＞6時(shí)易被氧化，故不宜與堿性的氨茶堿、谷氨酸鈉等注射液合用，否則會(huì)被氧化分解而失效。又如處方維生素 C 2.0 g+維生素 B60.2 g+輔酶 A 100 U+肌苷 0.6 g+三磷酸腺苷 20 mg+10%氯化鉀5 mL靜脈滴注。前三者都不宜與肌苷配伍，聯(lián)用會(huì)使藥效降低[1]。溶劑使用不當(dāng)可改變藥物的穩(wěn)定性，導(dǎo)致藥物結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，藥品的溶解度降低，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生。如臨床常用的化學(xué)治療藥物奧沙利鉑，可與氯化鈉溶液中的氯離子發(fā)生取代反應(yīng)，在發(fā)生取代反應(yīng)的同時(shí)進(jìn)行水合反應(yīng)，生成類似順鉑的二胺二氯鉑及水化后的雜質(zhì)，從而使奧沙利鉑的藥效降低，不良反應(yīng)增加[2]。因此奧沙利鉑只能用5%葡萄糖注射液作溶劑。在臨床醫(yī)囑中?？吹姐欣蜃⑸湟菏褂?%葡萄糖注射液作溶劑的不合理配伍。泮托拉唑鈉為強(qiáng)堿弱酸鹽，在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，會(huì)發(fā)生變色、析出沉淀等現(xiàn)象。5% ～10%葡萄糖注射液 pH為3.2～5.5，顯酸性，不能作為泮托拉唑鈉的溶劑，而應(yīng)選擇0.9%氯化鈉注射液作溶劑[3]。

1.2 藥代動(dòng)力學(xué)相互作用

可發(fā)生在吸收、分布、代謝、排泄4個(gè)階段，其中代謝性藥物的藥物相互作用(DDIs)發(fā)生率最高，約占藥代動(dòng)力學(xué)相互作用的40%。代謝性藥物相互作用是指2種及其以上藥物在同時(shí)或序貫用藥時(shí)，在代謝環(huán)節(jié)產(chǎn)生作用的干擾，結(jié)果使療效增強(qiáng)甚至產(chǎn)生不良反應(yīng)，或療效減弱甚至治療失敗。具有酶促作用的藥物，一般加速另一種藥物的代謝而使半衰期縮短。如苯巴比妥是肝藥酶誘導(dǎo)劑，增加其他藥物的代謝，使之作用減弱。反之，具有酶抑制作用的藥物則使另一種藥物的代謝減慢，從而延長該藥物的半衰期。如地高辛在腸道可經(jīng)正常菌群代謝成雙氫地高辛，若合用紅霉素，則抑制了正常菌群，可使地高辛血藥濃度升高。氯吡格雷是前體藥物，通過肝臟細(xì)胞色素P450代謝變?yōu)橛谢钚缘拇x產(chǎn)物，可顯著地不可逆性阻斷血小板ADP P2Y12[4]。一些抑制CYP2C19的藥物包括一些質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，可減少氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物生成，從而增加不良事件，降低該藥的臨床有效性[5]。對于正在接受氯吡格雷治療的患者，應(yīng)盡量避免PPI與氯吡格雷的聯(lián)用。Ho等[6]及 Juurlink等[7]的研究顯示，H2受體阻滯劑的使用并不會(huì)增加再發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，故對于需要抑酸治療的患者可考慮使用H2受體阻滯劑，如雷尼替丁等。然而，對于必須使用PPI的患者應(yīng)小心謹(jǐn)慎，盡量縮短使用時(shí)間。另外，同時(shí)服用親脂的他汀類藥物如阿托伐他汀、辛伐他汀，可與氯吡格雷競爭CYP3A4受體削弱氯吡格雷的血小板抑制作用[8]。為此，臨床上傾向于應(yīng)用氯吡格雷的同時(shí)應(yīng)用不影響CYP3A4代謝的他汀類藥物[9]。

1.3 藥效學(xué)相互作用

是指藥物合用時(shí)，一種藥物改變了另一種藥物的藥理效應(yīng)，但對血藥濃度并無明顯影響，而主要是影響藥物與受體作用的各種因素。氫氯噻嗪是老年高血壓及充血性心力衰竭患者的常用藥，長期服用可引起血鉀減少，低血鉀時(shí)心肌應(yīng)激性增強(qiáng)，心肌對強(qiáng)心苷的敏感性增強(qiáng)，易引起心率加快、心律失常。故強(qiáng)心苷不宜與排鉀利尿藥聯(lián)用。羅紅霉素、左氧氟沙星、克林霉素等與茶堿類藥物聯(lián)用，可使茶堿清除率降低，易引起茶堿在體內(nèi)積蓄中毒，聯(lián)用時(shí)需監(jiān)測茶堿的血藥濃度。

2 規(guī)避和減少不利藥物相互作用的對策

2.1 實(shí)施個(gè)體化給藥

對于兒童、老年人、肝腎功能減退的特殊人群，臨床用藥時(shí)要特別注意藥物的相互作用。因藥物在體內(nèi)的代謝和排泄減少，會(huì)引起血藥濃度升高而易發(fā)生不良反應(yīng)。盡量避免聯(lián)合應(yīng)用使治療較難控制的藥物或容易導(dǎo)致嚴(yán)重不良相互作用的藥物，最好選擇更安全的替代藥物。

2.2 重視藥品說明書

應(yīng)用一種藥物療效不佳時(shí)，就需要更改藥品或選擇其他藥品進(jìn)行合理配伍。但并非所有配伍都是合理的，有些配伍會(huì)使藥物的治療作用減弱，導(dǎo)致治療失??；有些配伍會(huì)使不良反應(yīng)或毒性增強(qiáng)，引起嚴(yán)重不良反應(yīng)；還有些配伍使治療作用過度增強(qiáng)，超出了機(jī)體耐受，也可引起不良反應(yīng)。這些均屬配伍禁忌。藥品說明書中詳細(xì)記載了藥物的溶劑選擇和相互作用，醫(yī)師和藥師使用前應(yīng)仔細(xì)閱讀，做到心中有數(shù)，避免可能出現(xiàn)的不利相互作用。

2.3 重視易發(fā)生藥物相互作用的高風(fēng)險(xiǎn)人群用藥

國內(nèi)研究報(bào)道，年齡不小于65歲的患者服用華法林出血事件發(fā)生率顯著高于65歲以下患者[10]。因此，對于患各種慢性疾病的老年人，需長期應(yīng)用藥物維持治療的患者，多臟器功能障礙者，接受多家醫(yī)院或多名醫(yī)生治療的患者，均應(yīng)詳細(xì)詢問其服藥史，綜合考慮病情，力求用藥少而精。

2.4 牢記易發(fā)生藥物相互作用的高風(fēng)險(xiǎn)藥物

如抗癲癇藥物 (苯妥英鈉)、心血管病藥物 (奎尼丁、普萘洛爾、地高辛)、口服抗凝藥 (華法林、雙香豆素)、口服降糖藥 (格列本脲)、抗生素及抗真菌藥(紅霉素、利福平、酮康唑)及消化道用藥（西米替丁、西沙必利）。華法林是臨床常用的抗凝藥，抗凝療效高且價(jià)格便宜，但不足之處是與多種藥物會(huì)發(fā)生相互作用。如與頭孢菌素類抗生素（頭孢哌酮、頭孢噻吩等）、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、胺碘酮等合用可增強(qiáng)華法林抗凝作用，與維生素K、口服避孕藥和雌激素等能競爭有關(guān)酶蛋白，促進(jìn)凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ的生成，拮抗華法林的作用，使抗凝作用減弱。

2.5 不宜頻繁更換藥物

在治療或處理疾病過程中，若必須換藥并存在藥物相互作用時(shí)，由于藥物相互作用的時(shí)間、過程和程度隨藥物和患者不同而有所變化，則應(yīng)密切觀察換藥后的治療效應(yīng)和不良反應(yīng)。

2.6 及時(shí)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測

如重要器官功能衰竭的患者，當(dāng)疾病本身影響藥物的代謝和排泄時(shí)，應(yīng)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測，以便及時(shí)調(diào)整用藥劑量和藥物治療方案，避免發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)和醫(yī)源性疾病。

2.7 不能忽視中西藥之間的相互作用

甘草是很常用的一種中藥，大部分中藥處方中都有甘草。不過，對于服用地高辛的患者，如果服用甘草可能會(huì)增加地高辛的毒性。另外，人參還可增加肝素、阿司匹林和非甾體抗炎藥如布洛芬、萘普生和布洛芬的出血效應(yīng)。張宇[11]報(bào)道了1例冠心病房顫患者，在服用華法林期間加服紅花水煎劑過量致泌尿系出血。銀杏葉和辛伐他汀是臨床常聯(lián)合使用的心血管類藥。試驗(yàn)顯示，20 mg/kg銀杏葉制劑與辛伐他汀合用時(shí)，并無顯著的相互作用發(fā)生，當(dāng)劑量在200 mg/kg時(shí)可誘導(dǎo) CYP 3A的活性，促進(jìn)辛伐他汀的體外代謝[12]，故臨床兩藥合用時(shí)應(yīng)分開服用。

2.8 兼顧食物對藥物的影響

藥物的相互作用主要是指藥物與藥物之間的相互作用，同時(shí)也包括藥物與煙、酒、食物之間的相互作用。食物影響藥物療效的例子也很多，如服用苯巴比妥類藥物的同時(shí)飲酒可能會(huì)增加藥物吸收，使神經(jīng)系統(tǒng)的抑制效應(yīng)增強(qiáng)。葡萄汁不應(yīng)與某些降壓藥及預(yù)防器官移植排斥反應(yīng)的環(huán)孢素同時(shí)使用，因?yàn)槠咸阎梢疬@些藥物在體內(nèi)的濃度升高，從而增加這些藥物的不良反應(yīng)。葡萄汁也會(huì)與抗焦慮藥物丁螺環(huán)酮、抗瘧疾藥物對環(huán)己二醇和催眠藥物酣樂欣發(fā)生相互作用引起血壓升高。巧克力中的咖啡因也可與刺激性藥物如利他林發(fā)生相互作用，增加藥物的效應(yīng)或降低鎮(zhèn)靜催眠藥物如唑吡坦的作用。

2.9 利用合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)

利用合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)提高醫(yī)院的安全用藥水平。該系統(tǒng)是一種規(guī)范化、自動(dòng)化的管理系統(tǒng)，是根據(jù)臨床合理用藥專業(yè)工作的基本特點(diǎn)和要求，采用計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫組織原理和技術(shù)，通過將科學(xué)、權(quán)威和更新的醫(yī)學(xué)、藥學(xué)及相關(guān)學(xué)科知識(shí)進(jìn)行信息標(biāo)準(zhǔn)化處理后，應(yīng)用于醫(yī)囑審查和醫(yī)藥信息查詢，從而預(yù)防藥物不良事件發(fā)生，實(shí)現(xiàn)合理用藥。通過該系統(tǒng)可以實(shí)時(shí)提供臨床藥物治療過程中藥物之間的體外配伍禁忌、體內(nèi)相互作用、藥物不良反應(yīng)等警示信息，完全不正確的用黑色符號(hào)表示，不很合理的用紅色符號(hào)表示，有助于臨床醫(yī)務(wù)人員制訂和實(shí)施合理的藥物治療方案[13]。

3 結(jié)語

利用藥物相互作用，除了可以提高療效，減少不良反應(yīng)外，也可進(jìn)行藥物中毒解救，防止出現(xiàn)耐藥性。重視藥物相互作用，對提高醫(yī)療質(zhì)量、安全有效的聯(lián)合用藥極為重要。因此，深入了解藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程，以及各種藥物在體內(nèi)的相互作用，可以趨利避害，減少藥品不良反應(yīng)，保證用藥安全。

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