抗腫瘤藥物多西他賽研究進(jìn)展

趙 穎，王 芮

(中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100039)

多西他賽(docetaxel)又名多烯紫杉醇，是一種紫杉烷類抗腫瘤藥物。多西他賽可通過加強(qiáng)微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，形成穩(wěn)定的非功能性微管束，從而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂達(dá)到抗腫瘤的效果[1]。多西他賽細(xì)胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍，在細(xì)胞內(nèi)滯留時(shí)間長，因此比紫杉醇具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性[2]?，F(xiàn)就其上市情況、藥物代謝動力學(xué)、臨床研究、毒副作用和新劑型等綜述如下。

1 上市情況

多西他賽是由法國羅納普朗克·樂安公司于1986年成功研發(fā)，1995年4月首次在墨西哥上市，隨后在全球近百個國家或地區(qū)上市。2003年法國羅納普朗克·樂安公司向我國出口了多西他賽注射液，商品名泰索帝(Taxotere)。多西他賽抗腫瘤譜比紫杉醇更強(qiáng)，在2008年全球暢銷藥物50強(qiáng)的抗腫瘤藥中排名第5，年銷售額為28．75億美元。1996年多西他賽在我國進(jìn)行臨床驗(yàn)證，自2002年起國家批準(zhǔn)江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司、齊魯制藥有限公司和江蘇南京思科藥業(yè)有限公司等生產(chǎn)該藥品。多西他賽市場份額逐年上升，2009年的市場份額已達(dá)7．25%。

2 藥物代謝代動力學(xué)

癌癥患者靜脈滴注多西他賽20～115 mg/m2，時(shí)間為1～2 h，其藥-時(shí)曲線下面積(AUC)呈劑量相關(guān)性。藥代特點(diǎn)符合三室藥代動力學(xué)模型，α，β，γ 半衰期分別為 4 min，36 min 及 11．1 h 。其初始階段濃度迅速降低表明藥物分布至周邊室，后期濃度降低緩慢是由于藥物從周邊室相對緩慢地消除。在1 h內(nèi)靜脈滴注給予多西他賽 100 mg/m2，平均峰濃度 3．7 μg/(mL·h)，總體清除率和穩(wěn)態(tài)分布分別為21 L/(h·m2)和113 L，具有高蛋白結(jié)合率和低腎排泄率。在肝中代謝，主要經(jīng)膽道由糞便排出，而經(jīng)尿排泄僅占所給劑量5% ～7%。體外研究表明，多西他賽能被CYP3A4同工酶所代謝，這種代謝能被CYP3A4抑制劑所抑制。因此臨床用藥時(shí)，應(yīng)避免同時(shí)使用經(jīng)CYP3A4酶代謝的藥物，確保用藥安全。

3 臨床研究

3．1 乳腺癌

王子平等[3]對44例既往治療后進(jìn)展的乳腺癌患者采用國產(chǎn)多西他賽70 mg/m2靜脈滴注、每3周1次單藥治療。在41例可評價(jià)療效的患者中，4例完全緩解，14例部分緩解，有效率達(dá)43．9%，臨床獲益率為85．4%。Clarke等[4]對35例蒽環(huán)類耐藥的乳腺癌患者進(jìn)行為期202個療程(其中104個療程劑量為100 mg/m2，80個療程為 75 mg/m2，18個療程為 55 mg/m2)的治療，每3周靜脈滴注1次，給藥時(shí)間為1 h，結(jié)果在33例可評價(jià)患者中，部分緩解18例，穩(wěn)定6例，惡化9例。

馬炎等[5]對多西他賽治療紫杉醇耐藥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床療效進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果60例患者中位年齡51歲，雌/孕激素受體陽性率為65%，HER-2陽性率為28．3%，客觀緩解率為18．3%，臨床獲益率為 25．0%，中位無進(jìn)展生存期是 4個月(3．38～4．62個月);耐藥亞組分析結(jié)果顯示，原發(fā)耐藥組與繼發(fā)耐藥組的客觀緩解率及臨床獲益率無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但繼發(fā)耐藥組的無進(jìn)展生存期要優(yōu)于原發(fā)耐藥組(2個月對6個月，P=0．008)。Alexopoulos等[6]對以前接受過綜合化療的49例晚期乳腺癌患者靜脈注射多西他賽100 mg/m2，給藥時(shí)間為1 h，45例可評價(jià)患者中66．7%達(dá)到部分緩解，2．2%完全緩解。循證醫(yī)學(xué)研究表明，多西他賽作為二線用藥，單藥治療可延長乳腺癌患者的生存期，且療效優(yōu)于含有阿霉素的聯(lián)合化療[7]。

李席如等[8]將多西他賽與表柔比星(EPI)或比柔比星(THP)聯(lián)合應(yīng)用新輔助治療乳腺癌，選擇160例Ⅱ～Ⅲ期原發(fā)性乳腺癌患者在術(shù)前接受新輔助治療，多西他賽聯(lián)合表柔比星或比柔比星的3周方案，術(shù)前化療2～6個周期。結(jié)果表明，原發(fā)病灶臨床有效率為88．13%(141/160)，其中臨床完全緩解為 25．63%(41/160)，臨床部分緩解是64．38%(103/160)，疾病穩(wěn)定為8．13%(13/160)，疾病進(jìn)展為1．88%(3/160);術(shù)后病理完全緩解為6．88%(11/160)，原發(fā)病灶完全緩解為1．88%(13/160)。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)表明[9]，429例婦女分別接受多西他賽-阿霉素或常用標(biāo)準(zhǔn)療法阿霉素-環(huán)磷酞胺8個療程治療，相對于阿霉素-環(huán)磷酞胺組，多西他賽-阿霉素組患者的疾病進(jìn)展時(shí)間和治療失敗時(shí)間均顯著延長，兩組分別為 37．3 周和 31．9 周、25．6 周和 23．7 周，總響應(yīng)率也是多西他賽-阿霉素組更高(59%對47%)，但總存活期在2組間未顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，多西他賽合用阿霉素治療局部進(jìn)行性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的作用優(yōu)于常用標(biāo)準(zhǔn)療法阿霉素-環(huán)磷酞胺。龔樂明等[10]探討了曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽治療HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效，采用隨機(jī)對照試驗(yàn)，治療組2l例，對照組22例，對照組僅給予多西他賽化療，治療組給予曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽方案化療，結(jié)果治療組有效率為71．4%(15/21)，對照組為31．8%(7/22)，2組療效具有顯著性差異。

3．2 非小細(xì)胞肺癌

Shepherd等[11]隨機(jī)對照研究了多西他賽100 mg/m2組、多西他賽75 mg/m2組以及支持治療組，結(jié)果中位生存期分別為5．9，7．5，4．9個月，年生存率分別為 19% ，37% ，19% ，多西他賽75 mg/m2組與支持治療組在生存期上有顯著性差異。而TAX-320試驗(yàn)研究了鉑類治療失敗的患者及部分紫杉醇治療失敗的患者，隨機(jī)分為多西他賽100 mg/m2組、多西他賽75 mg/m2組、去甲長春花堿或異環(huán)磷酰胺組，結(jié)果患者的中位生存期分別為5．5，5．7，5．6 個月，年生存率分別為 21% ，32% ，19% ，其中多西他賽75 mg/m2組在1年生存率上最好[12]。在這2個試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)多西他賽可用于非小細(xì)胞肺癌的二線治療。

宋海平等[13]比較了多西他賽和吉西他濱聯(lián)合順鉑一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效，將103例患者隨機(jī)分成2組，多西他賽組于1 d和8 d給予多西他賽37．5 mg/m2，1 d至3 d給予順鉑75 mg/m2;吉西他濱組也在1 d和8 d給予吉西他濱1 000 mg/m2，順鉑用量同多西他賽組。結(jié)果表明，多西他賽組有效率為46%，1年生存率為48%，3年生存率為10%;吉西他濱組有效率為43．4% ，1 年生存率為 47．2% ，3 年生存率為 9．4%(P ＞ 0．05)。由此可知，一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌多西他賽和吉西他濱聯(lián)合順鉑療效高、生存期長。崔成旭等[14]考察了多西他賽聯(lián)合異環(huán)磷酰胺與多西他賽單藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效，隨機(jī)對照研究56例患者，分為多西他賽單藥(T組)和多西他賽聯(lián)合異環(huán)磷酰胺(TI組)。結(jié)果 T組和 TI組分別有 6例(23．0%)及 7例(23．3%)部分緩解，有 9 例(34．6%)及 14 例(46．7%)穩(wěn)定，有 8例(30．8%)及 8 例(26．7%)進(jìn)展;有 3 例(11．5%)及 1 例(3．3%)未評價(jià);T組和TI組1年生存期分別為157．1d和226．0d，中位生存期分別為237．0和226．0 d;2組相比，均無無顯著性(P=0．881 5);T組和TI組中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間分別為157．1 d和69．8 d，兩組間存在顯著性差異(P=0．003 9)。趙軍等[15]研究了多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的有效性，試驗(yàn)對象為62例一線化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，給藥方案為多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑化療，每3周重復(fù)，化療3周期后，總有效率為35．4%，其中有3例完全緩解，19例部分緩解，因此認(rèn)為多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑治療可作為晚期非小細(xì)胞肺癌二線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。由上可知，多西他賽和其他抗癌藥物的聯(lián)合應(yīng)用也是治療非小細(xì)胞肺癌的較好選擇。

3．3 卵巢癌

一項(xiàng)臨床研究表明，將多西他賽75 mg/m2聯(lián)合卡鉑按AUC=5對卵巢癌患者進(jìn)行一線化療，總有效率可達(dá)73%，無疾病進(jìn)展中位生存時(shí)間18個月，總生存時(shí)間超過24．4個月[16]。Dieras等[17]對45例分期為Ⅲ～Ⅳ期的卵巢上皮癌患者進(jìn)行減瘤術(shù)，而后進(jìn)行多西他賽加順鉑化療，多西他賽和順鉑劑量均為75 mg/m2，結(jié)果其有效率為58%，其中34例患者進(jìn)行了二探術(shù)，中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為80%，病理完全緩解率為26．5%。因此，研究者認(rèn)為，多西他賽加順鉑治療卵巢癌有較高的臨床和病理緩解率，毒性反應(yīng)能被患者接受，可作為卵巢癌的一線化療方案。

3．4 胃癌

劉明月等[18]比較了多西紫杉醇(DOC)或伊立替康(CPT-11)聯(lián)合順鉑(DDP)、5-氟尿嘧啶(5-Fu)治療進(jìn)展期胃癌的近遠(yuǎn)期安全及有效性，隨機(jī)將患者隨機(jī)分為DOC及DDP聯(lián)合5-Fu方案(DCF)組和CPT-11、DDP聯(lián)合5-Fu方案(ICF)組。DCF組16例第 1天靜脈滴注 DOC 60 mg/m2，DDP在 3 d靜脈滴注75 mg/m2，5-Fu在第1天至第5天以500 mg/m2靜脈滴注;ICF組15例第1，8天靜脈滴注 CPT-11 65 mg/m2，DDP及5-Fu用量及用法與DCF組相同。結(jié)果表明，DCF組與ICF組有效率分別為 40．00%(6/15)和 38．46%(5/13)，中位生存期分別為 9．5 個月和 10．0個月，1年生存率為 30．68%和 26．43%?？梢?，DOC 聯(lián)合DDP或5-Fu是晚期胃癌的一線有效治療方案。

3．5 胰腺癌

王寶軍等[19]比較了局部晚期胰腺癌單純放射治療以及多西他賽同步放化學(xué)治療(簡稱放化療)的治療效果，隨機(jī)選擇23例局部晚期胰腺癌患者，A組采用單純?nèi)S適形放射治療9例，B組采用三維適形放療聯(lián)合多西他賽35 mg/m2周療的同步放化療14例。結(jié)果表明，總有效率A組和B組分別為33．3%(3/9)和83．3%(10/12)，中位生存期分別為9和13個月，2組患者生存曲線Kaplan-Meier檢驗(yàn)(P=0．02);A組和B組的疼痛緩解率分別為77．8%(7/9)和100%(12/12)。多西他賽周療同步放化療方案，有局部控制率及生存期延長的趨勢。

3．6 前列腺癌

有研究表明，35例激素難治的前列腺癌患者每隔21 d接受75 mg/m2多西他賽治療，1例完全緩解，6例部分緩解，有效率達(dá)20%[20]。沈益君等[21]比較了多西他賽聯(lián)合潑尼松和米托蒽醌聯(lián)合潑尼松一線治療轉(zhuǎn)移性激素抵抗性前列腺癌的遠(yuǎn)期療效，將62例患者隨機(jī)平均分配為A組(米托蒽醌聯(lián)合潑尼松組)和B組(多西他賽聯(lián)合潑尼松組)。結(jié)果A組、B組患者前列腺特異性抗原反應(yīng)率分別為 45．2% ，70．0%(P ＜ 0．05)，前列腺特異性抗原反應(yīng)維持時(shí)間分別為121 d和168 d，腫瘤病灶緩解率分別為15．0%(3/20)和 10．3%(3/29)。A 組死亡 24 例，中位生存時(shí)間為511 d，B組死亡15例，中位生存時(shí)間為833 d，2組患者總生存時(shí)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。多西他賽聯(lián)合潑尼松較米托葸醌聯(lián)合潑尼松，能顯著延長轉(zhuǎn)移性激素抵抗性前列腺癌的總生存時(shí)間以及增加前列腺特異性抗原反應(yīng)率。

3．7 食管癌

林丹霞等[22]以多西他賽與順鉑順鉑聯(lián)合治療初治及復(fù)治晚期食管癌患者，多西他賽在第1天以75 mg/m2靜脈滴注，順鉑在第1～8天以30 mg/m2靜脈滴注。初治組和復(fù)治組分別為28例和32例，初治組有效率和疾病控制率分別為50．0%(14/28)和67．9%(19/28)，中位疾病進(jìn)展時(shí)間為4．9個月;復(fù)治組有效率和疾病控制率分別為 25．0%(8/32)和 62．5%(20/32)，中位疾病進(jìn)展時(shí)間為4．7個月。2組有效率比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而中位疾病進(jìn)展時(shí)間無差異。研究者認(rèn)為，多西他賽與順鉑聯(lián)合是治療初治與復(fù)治晚期食管癌的有效方案。

3．8 宮頸癌

周曉輝[23]將95例中晚期宮頸癌患者根據(jù)化療藥物的不同將其分為2組，A組48例在放射治療基礎(chǔ)上進(jìn)行順鉑靜脈滴注，B組47例在放射治療基礎(chǔ)上進(jìn)行多西他賽靜脈滴注，結(jié)果A組和B組患者治療總有效率分別是47．9%和91．5%，B組總有效率更高。由此可知，多西他賽對中晚期宮頸癌的放射治療效果較佳。

4 毒副反應(yīng)

多西他賽自上市以來臨床應(yīng)用日趨廣泛，關(guān)于其不良反應(yīng)的報(bào)道也逐漸增加，目前發(fā)現(xiàn)的主要不良反應(yīng)有體液潴留，皮膚毒性如全身紅斑、瘙癢和皮疹，嚴(yán)重虛弱和麻痹;血液學(xué)毒性包括白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥和熱性中性粒細(xì)胞減少癥;非血液毒性有脫發(fā)、感覺和運(yùn)動神經(jīng)毒性，口炎、虛弱以及惡心、嘔吐、腹瀉等消化系統(tǒng)反應(yīng)[2，24-25]。

多西他賽作為一種新型抗腫瘤藥物，安全性及耐受性較好，但仍應(yīng)對使用過程中的不良反應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)控，用藥前應(yīng)詢問患者有無藥物過敏史及現(xiàn)用藥情況，采用適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。

5 新劑型

多西他賽不溶于水，限制了給藥劑量，影響了臨床療效;其口服生物利用度差，不足8%。目前，多西他賽上市劑型為多西他賽注射液，該制劑中使用Tween-80為溶劑，有一定的毒副作用，且多西他賽在含水溶液中易發(fā)生降解、不易保存。為解決以上弊端，很多研究者致力于新型給藥系統(tǒng)的研究與開發(fā)。

脂質(zhì)體是目前關(guān)注的熱點(diǎn)劑型。李亞平等[26]申請了多西他賽長循環(huán)制劑的專利，該長循環(huán)制劑由親水性物質(zhì)聚乙二醇修飾的載體材料包載多西他賽制備而成，能在體內(nèi)逃脫肝脾網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬，延長其在血液中的循環(huán)時(shí)間。GAO等[27]將大豆油和三酰甘油作為油相，泊洛沙姆188和大豆磷脂為乳化劑制備可注射的多西他賽微乳，結(jié)果表明獲得的微乳穩(wěn)定性較好，且載藥量的增加不影響粒徑大小以及藥物包封率;動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，制得的多西他賽微乳制劑能顯著提高鼠的血藥濃度。楊平等[28]采用薄膜超聲法制備多西他賽納米脂質(zhì)載體，能夠達(dá)到粒徑小、藥物包封率高且控釋的目的。常用的裝載多西他賽的膠束載體有聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乙烯吡咯酮-外消旋聚乳酸嵌段共聚物等[29-30]。目前，膠束的研究不單局限于共聚物膠束，還有pH敏感嵌段共聚物膠束以及熱敏感聚合物膠束，同時(shí)也有許多研究者致力于多西他賽主動靶向納米給藥系統(tǒng)的研究[31]。新劑型的出現(xiàn)，不僅為提高多西他賽水溶性、降低毒副作用、提高藥物的生物利用率提供了可能，也為癌癥患者提供了更安全用藥的希望。

6 結(jié)語

多西他賽作為一種新型抗腫瘤藥物，因其療效確切、安全性及耐受性好而備受關(guān)注，其在臨床多種癌癥治療方面的表現(xiàn)令人鼓舞，但也要警惕其不良反應(yīng)帶來的潛在危險(xiǎn)并進(jìn)行全面監(jiān)測，以確保用藥安全。因現(xiàn)有多西他賽注射劑存在的弊端，新劑型隨之出現(xiàn)。相信隨著研究的逐漸深入，將為癌癥患者帶來新的福音。

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