顱內(nèi)真菌感染兒童腦脊液中氟康唑的藥代動力學(xué)研究

劉振波 金軼 朱君麗

顱內(nèi)真菌感染兒童腦脊液中氟康唑的藥代動力學(xué)研究

劉振波 金軼 朱君麗

目的 觀察中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)感染兒童在通過靜脈和腦室兩種給藥途徑使用氟康唑后,藥物在腦脊液(CSF)中的分布和濃度。方法 研究對象為2例腦積水兒童。氟康唑通過靜脈途徑給藥,劑量為12.5 mg/(kg·24 h), 通過腦室直接注射給藥的劑量為4、5、7.5 mg/24 h和7.5、10 mg/12 h。氟康唑給藥后2~24 h取CSF樣本, 通過固相萃取高效液相色譜法(SPE-HPLC)測定氟康唑在CSF中的濃度變化。結(jié)果 SPE-HPLC法可以精確測定CSF中的氟康唑的量。氟康唑靜脈給藥后, 抗真菌的藥物濃度在腦脊液中是檢測不到的。經(jīng)腦室給藥后氟康唑的藥代動力學(xué)參數(shù)為：CSF氟康唑濃度穩(wěn)態(tài)峰值(19.54±5.63) mg/L；CSF氟康唑谷濃度(0.0~0.3)mg/L；消除速率常數(shù)(0.4654±0.2097)/h, 半衰期(1.84±0.93)h。結(jié)論 靜脈注射氟康唑后藥物在CSF樣本中檢測不到。腦室多劑量的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)表明分流感染治療中對腦積水兒童氟康唑的監(jiān)控是必要的。

腦脊液；氟康唑；腦積水；藥代動力學(xué)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)感染是腦積水兒童分流器植入術(shù)后的主要并發(fā)癥之一。感染后可引起患者腦水腫, 嚴(yán)重時可導(dǎo)致患者神經(jīng)功能障礙甚至有生命危險, 術(shù)后感染的發(fā)生率為10%~30%［1,2］。目前臨床上對真菌感染的治療和預(yù)防多使用氟康唑, 它具有廣譜抗菌作用, 沒有嚴(yán)重的副作用, 并可以通過口服和注射給藥兩種途徑對真菌感染進(jìn)行治療, 在體內(nèi)有很長的半衰期(在血清中24~30 h), 1次/d給藥即可［3-5］。因此也用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的真菌感染。但由于全身給藥后, 藥物穿過血腦屏障和腦脊液屏障而作用于CNS的量是很有限的, 因此神經(jīng)外科醫(yī)生通常以腦室直接給藥的方法進(jìn)行治療。目前國內(nèi)還缺乏對這種藥物在不同給藥方式后CSF中藥物濃度和分布相關(guān)數(shù)據(jù)報道, 因此作者對不同給藥途徑使用的氟康唑在兒童腦脊液(CSF)中的藥物動力學(xué)進(jìn)行了觀察,旨在有效利用抗真菌藥, 成功清除CNS感染中病原體［2］。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2例男性患者, 其中1例8歲(患者A),因脊膜脊髓突出而發(fā)生腦積水；另1例患者6歲(患者B),為腦外傷治療后腦積水。2例患者在早期腦室分流術(shù)后都發(fā)生了腦水腫和CNS感染(腦室炎)。該研究獲得了患者家屬的知情同意簽字和邢臺市人民醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2治療方法 2例患者(白細(xì)胞>10000個/mm3, 體溫>38℃)早期診斷為霉菌性腦室炎。①患者A：按22 mg/(kg·24 h)靜脈注射氟康唑直到抗真菌治療的第19天, 然后改為腦室注射4 mg/24 h。②患者B：首先按2.9 mg/(kg·24 h)靜脈注射22 d, 從第12天到第28天改為5 mg/24 h或7.5 mg/24 h腦室注射,第29天開始7.5 mg/24 h或10 mg/12 h。藥代動力學(xué)研究觀察指示包括穩(wěn)態(tài)峰值(CSSmax)和谷值(CSSmin)CSF氟康唑濃度、消除速率常數(shù)(Kel)和半衰期。

1.3藥物濃度分析 ①使用的化學(xué)藥品：氟康唑標(biāo)準(zhǔn)品(2mg/ml) 50 ml, 磷酸二氫鈉一水合物(NaH2PO4·H2O), 乙腈、甲醇(HPLC級)、磷酸鹽緩沖液(pH=7.0)和C18SPE columns LiChrolut TMRP-18 (200 mg, 3 ml)。②儀器和色譜條件：反相高效液相色譜系統(tǒng), 測定洗脫液的吸光度在254 nm, 進(jìn)樣器為Rheodyne(型號7125)手動進(jìn)樣。色譜圖用D-7000HPLC數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)處理。流動相23 mM NaH2PO4/MeOH/ACN (82.7: 7.1: 10.2) 通過真空脫氣和超聲處理。CSF樣本的固相萃取(SPE)：氟康唑用固相萃取法從CSF樣本中分離。氟康唑標(biāo)準(zhǔn)溶液：分析物濃度為15.6~1000.0 μg/ml。CSF氟康唑?qū)φ諛?biāo)準(zhǔn)樣品濃度分別為1.56、3.12、6.25、12.5、25.0、50.0和100.0 μg/ml(5系列)。

2 結(jié)果

2.1患者A的靜脈和腦室注射劑量、取樣時間和CSF氟康唑濃度。對于患者A的 CSF氟康唑濃度測定穩(wěn)定狀態(tài)為4.0~10.9 mg/L (CSSmin), 測定時間為靜脈多劑量給藥22 mg/ (kg·24 h)(治療的16~19 d)6 h后和腦室多劑量給藥4 mg/24 h (治療的14~17 d)24 h后。在腦室氟康唑注射4 mg后的24.5 h和23.6 h分別取 CSF樣本, 在第19和20天的氟康唑治療后的濃度測定分別為8.3 mg/L和10.4 mg/L(CSSmin)?；颊逤SF抽吸體積范圍為18~23 ml/d。

2.2患者B在抗真菌治療的開始階段氟康唑靜脈注射劑量為2.9 mg/(kg·24 h), 在治療的7~9 d抽取CSF樣本, 靜脈注射6~24 h后CSF中未檢測到藥物。在治療的第10天開始腦室注射, 劑量為5 mg/24 h。在靜脈注射后的21、22 d和腦室注射后的12、13 d CSF樣本檢測未發(fā)現(xiàn)氟康唑。腦室給藥第14~28天氟康唑的劑量增加到7.5 mg/24 h。在腦室給藥的第26~28天, 給藥后8~24 h獲取CSF樣本未檢測到氟康唑。在腦室給藥第29天抗真菌藥劑量為10 mg/12 h, 第30天的劑量為10.0 mg/12 h或7.5 mg/12 h。CSF取樣時間分別為：氟康唑注射后2、4、6、8、10、12 h, 2 h后CSF中平均藥物水平為(19.54±5.63)mg/L(CSSmax), 在腦室給藥12 h后穩(wěn)定狀態(tài)獲取CSF樣本濃度測定為0.0~0.3 mg/L?；颊連的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)Kel范圍為0.1933~0.7850/h, 平均范圍為(0.4654±0.2097)/h。CSF中的半衰期范圍為0.88~3.58 h, 平均范圍為(1.84±0.93)h。2例患者都進(jìn)行了CSF殺菌和新腦室分流器的植入, 研究中沒有觀察到氟康唑的神經(jīng)毒性。

3 討論

臨床上, 腦室炎癥治療過程中保持一個有效的CSF殺菌濃度非常困難, 即使是局部用藥(腦室注射)也無法保證藥物進(jìn)入感染部位［1］。Tucker等［6］分析了氟康唑在8例孢子菌腦膜炎患者CSF和血清中的藥代動力學(xué), 腦室劑量為50 mg/d, 2~6 h和4~12 h后在血清和CSF中的峰濃度分別為2.5~3.5 μg/ml和2.0~2.3 μg/ml。腦室劑量為100 mg/d, 2~4 h和4~12 h后在血清和CSF中的峰濃度分別為4.5~8.0 μg/ml和3.4~6.2 μg/ml。氟康唑在CSF的滲透是客觀的且毒性極小。CSF的濃度給藥4 h后達(dá)到高峰, 藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染的治療展示出優(yōu)良的藥代動力學(xué)特性。Saxen等［4］研究了氟康唑在出生2周內(nèi)的12名低出生體重嬰兒血清中的藥代動力學(xué), 用藥劑量為3 mg/kg, 濃度分別為24 h后2.4 μg/ml、48 h后1.94 μg/ml和72 h后1.4 μg/ml, 都低于白色念珠菌病原體最小抑菌濃度(>2 μg/ml)。隨后作者使用劑量為6 mg/kg體重, 濃度值增加到24 h后4.34 μg/ml和73 h后3.64 μg/ml更加有效。藥物的處置受腦積水阻礙程度和分流的作用影響, 可以預(yù)期藥代動力學(xué)參數(shù)在化學(xué)治療期間的變化［6］。如果藥物濃度在病原體最小抑菌濃度之上, 化學(xué)治療的效能與治療時間長度有關(guān)。作者已經(jīng)證明靜脈注射氟康唑不能在CSF檢測樣品中檢測到藥物, 不同劑量腦室給藥后獲得藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)表明在腦積水兒童的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和分流感染治療期間對氟康唑監(jiān)測的必要性。這些結(jié)果與已經(jīng)發(fā)表的其他的抗感染化合物的結(jié)果相似［2］, 藥代動力學(xué)研究可以幫助確認(rèn)在特定人群中的最佳劑量。

影響腦積水兒童腦脊液(CSF)藥物濃度的重要因素包括：腦室系統(tǒng)的大小、為減低顱內(nèi)壓(ICP)CSF的去除頻率和CSF的抽吸體積［1-3］, 因此化學(xué)療法的藥代動力學(xué)研究對于在CNS感染中成功清除病原體、抗菌藥與抗真菌藥的有效利用是非常重要的。

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2014-05-26］

054031 邢臺市人民醫(yī)院神經(jīng)外二科