半乳糖凝集素-3對心力衰竭的臨床價值

王

（天津市第三中心醫(yī)院分院 心內(nèi)科，天津 300170）

半乳糖凝集素-3對心力衰竭的臨床價值

（天津市第三中心醫(yī)院分院 心內(nèi)科，天津 300170）

半乳糖凝集素-3（galectin-3，Gal-3）是一種糖結(jié)合蛋白，作為生物標志對心力衰竭（heart failure，HF）診治價值的臨床研究逐年增多。本文總結(jié)了近年有關(guān)臨床試驗，就Gal-3對HF的臨床價值做一綜述。這些研究顯示Gal-3對于HF有一定的臨床價值，有望成為繼腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）和 N-末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）后 HF的又一個重要的生物標志。Gal-3在HF預后方面是一個很強的預測因子，對于HF的診斷也可以作為NT-proBNP的重要補充。在患者與治療的選擇上，沒有足夠的證據(jù)顯示其可以作為某種特定治療的選擇標志。而在縱向研究及治療效果方面，Gal-3沒有顯示什么重要價值。作為生物標志，Gal-3當前尚不能作為臨床決策的常規(guī)而寫入指南。在以后的臨床研究中尚需擴大人群樣本，深入研究Gal-3與HF的病理生理過程的關(guān)聯(lián)機制，以明確Gal-3如何指導HF的臨床決策，藥物和治療方法的研發(fā)。

生物標志；半乳糖凝集素-3；心力衰竭

在細胞液中，Gal-3通過與一系列蛋白相互作用，抑制細胞凋亡，控制細胞生存和調(diào)節(jié)胞吐作用。Gal-3還可以抑制或誘發(fā)細胞生長和分化。Gal-3激活中性粒細胞，肥大細胞和T細胞，調(diào)節(jié)細胞粘合，誘發(fā)凋亡并發(fā)出生血管的信號［6-7］。Gal-3在防御病原體方面也扮演一個重要角色。Gal-3增強了促炎癥信號，趨化巨噬細胞和單核細胞，介導中性粒細胞的粘附，從白細胞和肥大細胞誘發(fā)釋放促炎癥因子，參與巨噬細胞吞噬清掃凋亡的中性粒細胞［8-9］。此外，Gal-3直接與病原體表面包含半乳糖苷的復合糖發(fā)生反應。目前發(fā)現(xiàn)，Gal-3可以識別結(jié)合肺炎鏈球菌等多種病原體［10］。在慢性炎癥時，Gal-3可介導器官瘢痕形成、組織纖維化以修復受損組織［11］。

在心肌層，心肌細胞內(nèi)幾乎不能發(fā)現(xiàn)Gal-3，然而在心臟成纖維細胞內(nèi)其水平很高。研究發(fā)現(xiàn)在趨于HF的動物中，心肌層的Gal-3升高。心包內(nèi)注入Gal-3，可以導致心肌的膠原沉積和重塑［12］。在被自然產(chǎn)生的抗纖維化蛋白處理過的老鼠模型中，Gal-3對肝纖維化和肌成纖維細胞的分化有預作用［13-14］。還有研究顯示Gal-3對醛固酮誘發(fā)的血管纖維化起中介作用［15］。從不同的心血管疾病動物模型研究表明：Gal-3既可以誘發(fā)纖維化，也是心肌重塑的生物學標志［16］。

2.Gal-3與HF

2.1 診斷 Kimmenade等［17-18］研究了急性呼吸困難 N-末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）調(diào)查研究（N-terminal Pro-BNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department，PRIDE）的 599例 HF患者，評估了Gal-3對HF的診斷價值。Gal-3與紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級沒有關(guān)系，在這個人群里，Gal-3對HF的確診從特異性和敏感性都低于 NT-proBNP受試者工作曲線分析（ROC）NT-proBNP和Gal-3分別為：0.94，P＜0.000 1和0.72，P＜0.000 1。Gal-3 80% 特異性和52%敏感性最佳分界點是6.88 ng／mL。NT-proBNP和Gal-3曲線下面積（AUC）的不同是有顯著性差異的（P＜0.000 1）。另外，Gal-3的平均濃度在缺血和非缺血HF，以及收縮性和非收縮性HF患者沒有顯著性差異。而Djoussé等對醫(yī)師健康研究（Physicians＇Health Study，PHS）分析結(jié)果顯示：Gal-3和HF風險在男性，呈非線性正相關(guān)［19］。盡管在HF的診斷價值上Gal-3不如NT-pro BNP，但這種生物標志可以做為NT-proBNP的補充信息。

2.2 治療的選擇 作為瑞舒伐他汀治療HF多中心對照（Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure，CORONA）試驗的一個亞組，血漿Gal-3濃度在慢性HF患者治療中的作用被評估［20］。這個研究的目的是評估是否低血漿Gal-3水平的缺血性收縮性HF患者會從他汀治療中獲益。檢測1492名患者的血Gal-3濃度，其中411名患者在隨后的平均約33個月期間出現(xiàn)了非致命性卒中，心肌梗死或心血管死亡。雖然瑞舒伐他汀并沒有在主要終點上顯示顯著性作用，但接受他汀治療的血漿Gal-3≤正常值的患者，事件發(fā)生率比同組安慰劑治療的低30.4%（P＝0.019）［21］。接受他汀治療的Gal-3濃度≤正常值和NT-proBNP水平＜102.7 pmol／L患者，特別顯示了低心血管事件（風險比率0.33；可信區(qū)間0.16～0.67；P＝0.002）。相反，Gal-3水平高于正常值的患者，沒有從瑞舒伐他汀治療中獲益。在從大規(guī)模纈沙坦 HF試驗（Valsartan Heart Failure Trial，Val-HeFT）抽取約30%的患者進行一個亞組研究，評估Gal-3高于或低于平均水平的接受纈沙坦治療的患者的治療反應［22-24］。同瑞舒伐他汀在CORONA試驗的結(jié)果一樣，低于平均Gal-3水平的HF患者，纈沙坦治療能明顯減少住院次數(shù)。相反，高于平均Gal-3水平的患者，不會從纈沙坦治療中獲益。

Stein開展了進一步試驗，以調(diào)查是否Gal-3可以為某一種特定治療選擇病人。在一個多中心自動除顫器植入并心臟再同步化治療（Multicenter Automatic Defibrillator Implantation with Cardiac Resynchronization Therapy，MADIT-CRT）亞組研究中，研究者觀察是否可以依據(jù)血漿Gal-3濃度，優(yōu)先選擇處于HF早期階段的患者進行心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）［25］。研究顯示，無論他們的 Gal-3水平高低，所有患者都會從CRT中獲益，而高Gal-3水平的患者從CRT中獲益更多。Stein的發(fā)現(xiàn)與近期進行 HF的 CRT研究（Cardiac Resynchronization in Heart Failure，CARE-HF）是一致的［26］：患者明顯地從CRT中獲益。Gal-3濃度升高雖然與長期不良心血管事件相關(guān)，但對CRT沒有預測價值。

2.3 監(jiān)測治療效果 Milting等在需要機械循環(huán)維持的終末期HF患者中開展Gal-3對治療效果預測能力的研究［27］。55名患有惡化性HF患者，在安置左心室輔助裝置（left-ventricular assist device，LVAD）或全部人工心臟（total artificial heart，TAH）前后分別測量Gal-3水平，以健康獻血者做對照（平均4.07 ng／mL）。Gal-3在HF患者中顯著增加（平均11 ng／m L）。盡管有充足的試驗證據(jù)指出Gal-3與纖維化的進展有關(guān)，但卸載心臟機械裝置（n＝40）和移除衰竭的心室（n＝15）并沒有降低血漿Gal-3水平。然而，同時安置LVAD支持的患者中，未能存活的比能過渡到心臟移植的血漿Gal-3顯著升高。在更大規(guī)模的包含151例安裝心室輔助裝置患者的研究中也被證實［28］。LVAD支持下病死的ROC曲線分析，提供了與以前報道的參照數(shù)據(jù)，Gal-3的曲線下面積AUC0.64（P＝0.009）。這些數(shù)據(jù)引發(fā)了一個疑問，血漿Gal-3能否作為需要進行LVAD，TAH和心臟移植的重癥HF患者死亡率預測的有用的生物標志。Erkilet等［29］在晚期需要LVAD支持的HF患者，調(diào)查了血漿Gal-3水平，同時也研究心肌Gal-3的mRNA和蛋白的表達。血漿Gal-3濃度在175例惡化的HF患者和98例健康者鮮血對比中顯著升高。與以前的發(fā)現(xiàn)一致，在心臟輔助裝置植入頭30 d內(nèi)，心臟的摘除并未影響血漿Gal-3水平。雖然Gal-3的mRNA和蛋白在衰竭的心肌細胞內(nèi)可以被檢測到，但這與血漿濃度無關(guān)。最終，Gal-3沒有能夠?qū)VAD植入后的結(jié)果預測提供充分的辨識證據(jù)。

在CARE-HF研究中，Gal-3對 CRT的反應是在260例NYHA分級3-4級HF患者中升高［26］。盡管患者從CRT獲益，但治療在18個月的記錄中對Gal-3水平?jīng)]有明顯影響。相應的，作為壓力／容積超負荷的生物標志NT-proBNP對CRT卻有良好的反應。

就這些研究結(jié)果而言，沒有證據(jù)表明血漿Gal-3濃度對治療效果的監(jiān)測是一個有用的工具。

2.4 臨床預后的預測

2.4.1 短期預后：一些臨床研究評估了Gal-3對臨床預后的預測價值，例如在急救醫(yī)學部門開展的急性呼吸困難患者的PRIDE研究［17］。在這個研究中，Gal-3濃度在HF患者血漿中明顯增加。在隨后的60 d的追蹤觀察中，這些209例急性HF患者中有29%反復發(fā)作HF，8%死亡。反復發(fā)作HF和死亡的患者，平均Gal-3水平明顯升高。60 d死亡率和HF再發(fā)生率的ROC曲線下面積 Gal-3是0.74（P＜0.0001），而 NT-proBNP是0.67（P＜0.009）?；诖耍髡邔㈩A測60 d死亡率的Gal-3界限值定為9.42 ng／mL（敏感性75%，特異性56%）。校正的多變量分析顯示Gal-3優(yōu)于NT-proBNP。患者同時有Gal-3和NT-proBNP（＞5 562 pg／mL）的升高，死亡率和HF再發(fā)生率最高。因此，在這項研究中NT-proBNP雖然對HF有較高的診斷價值，Gal-3卻對短期死亡率有更強的預測作用。

2.4.2 中期預后：第一個關(guān)于Gal-3對慢性HF患者預測價值的證據(jù)來自心力衰竭預后評估的咨詢和建議的協(xié)作研究（the coordinating study evaluating outcomes of Advising and Counseling in Heart failure，COACH），592名患輕、中、重度HF的患者接受平均18個月的追蹤調(diào)查［30］。2011年，研究人員又公布了由這個試驗得出的延展的數(shù)據(jù)［31］?；颊弑环譃?組：射血分數(shù)下降的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFREF），和射血分數(shù)保留的心力衰竭（heart failurewith preserved ejection fraction，HFPEF），HFPEF組LVEF＞40%。這個研究主要觀察的結(jié)果是全因死亡率和HF住院率。這是目前為止少有的對Gal-3進行長時間分析的研究之一，不僅觀察起始Gal-3，而且有大約50%的患者長達6個月。四分位血清Gal-3濃度，從第一到第四分位達到主要結(jié)果的危險比率經(jīng)常升高。在研究的頭6個月里Gal-3水平的變化，并沒有比最初的數(shù)值增加什么預測信息。然而有趣的是，雖然在HFPEF和HFREF患者間絕對Gal-3水平不能被區(qū)分，而Gal-3的預測價值對HFPEF患者比HFREF患者明顯高。研究發(fā)現(xiàn)，HFPEF和HFREF患者同樣的Gal-3水平升高與HFPEF患者達到主要結(jié)果有明顯關(guān)系。這些結(jié)果顯示，即使是用已被確認的危險因素校正過，起始的血清Gal-3濃度，仍是全因死亡率和HF住院2個終點的獨立預測指標。

在CARE-HF研究中由心電圖和超聲心動圖所顯示的左室收縮功能障礙和心臟同步化不良造成的HF患者（NYHA3-4級）血清Gal-3濃度的預測力也被評估［26］。血清Gal-3在起始，3個月后和18個月后被檢測記錄。在這個研究中，起始的Gal-3與死亡和HF住院有關(guān)。Gal-3水平＞30 ng／mL的患者對于這些終點的比值比（OR）是2.05。

在普伐他汀或阿托伐他汀評估和感染試驗-心肌梗死中的溶栓 22試驗（the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction 22，PROVEIT TIMI 22）的一個亞組，也評估了急性冠脈綜合癥（acute coronary syndrome，ACS）患者，Gal-3對 HF進展的預測能力［32］。在這個試驗中，追蹤100名ACS患者平均2年時間，觀察HF的發(fā)展。血清Gal-3水平在發(fā)生HF的個體是升高的。未調(diào)節(jié)的OR的評估，顯示Gal-3和HF的發(fā)生進展有一個分等級的關(guān)系。在第2個Gal-3四分位的患者（13.0～15.5 ng／mL）OR是2，第4個四分位（＞19.2 ng／mL）的OR是3.9。

心力衰竭運動訓練對照研究（A Controlled Trial Investigating Outcomes of Exercise TraiNing，HF-ACTION）的一個 HF亞組分析，追蹤了EF＜35%的慢性HF患者平均2.5年，調(diào)查了基線Gal-3濃度和全因住院率和全因死亡率的關(guān)聯(lián)性［33］。研究發(fā)現(xiàn)Gal-3與高NYHA分級，高肌酐，低最大耗氧量，低收縮壓有關(guān)。在這個研究中，NT-proBNP與Gal-3水平只是中度相關(guān)聯(lián)。當患者按照是否高于或低于每種生物標志正常水平分組，36%的患者（292／815）在這2種標志物中表現(xiàn)不一致。不管怎樣，低NT-proBNP／高 Gal-3，高 NT-proBNP／低 Gal-3，和高 NT-proBNP／高Gal-3在住院生存率方面的危險性是逐步增長的。

2.4.3 長期預后：對于232例慢性HF（NYHA 3-4級）患者Deventer-Alkmaar HF（the Deventer-Alkmaar heart failure，DEALHF），研究分析了 Gal-3的預測價值［34］。在隨后的6.5年里，42%的患者死亡。大約50%患者顯示Gal-3水平高于正常高限值17.7 ng／mL。血漿Gal-3濃度與年齡和NT-proBNP水平明顯相關(guān)，而與EF和HF類型沒有關(guān)聯(lián)。在隨訪期間死亡的患者比存活者基線Gal-3水平顯著升高。用ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)在研究人群中Gal-3死亡率的AUC是0.612（P＝0.004），相應的NT-proBNPAUC是0.611。敏感性和特異性乘積最高時Gal-3濃度是17.72 ng／mL。在校正共同變量：年齡、性別、估測的腎小球濾過濾和NT-proBNP，血漿Gal-3濃度，依舊是死亡率很強的預測因子。

隨訪追蹤至（8.7±1）年的研究數(shù)據(jù)相繼被公布，證實和擴展了開始的發(fā)現(xiàn)［35］。Kaplan-Meier分析顯示Gal-3與隨訪期間的死亡率有相關(guān)性。死亡率的增加貫穿了Gal-3的四個分位?？v向評估Gal-3水平，發(fā)現(xiàn)Gal-3濃度的改變，與生存率無關(guān)，不能預測左心室舒張末期容積的變化。需要注意的是，Gal-3的血漿濃度與腎功能不全明顯相關(guān)，這種相關(guān)性是因為HF經(jīng)常與腎功能損害相關(guān)。這個發(fā)現(xiàn)與 Erkilet［29］的發(fā)現(xiàn)，以及與COACH［31］研究的結(jié)果一致，都強調(diào)Gal-3不僅僅是一個心臟特異性的標志物。因此，由血清Gal-3水平得出的結(jié)論，必須經(jīng)?？紤]到聯(lián)合疾病的背景，因為這種標志的一些預測能力也許會通過腎功能作為中介。

Shah等發(fā)布了關(guān)于115例失代償急性HF患者—PRIDE研究一個亞組的資料［36］：通過多變量分析對照，包括超聲心動指標，Gal-3是四年死亡率的最強預測指標。Gal-3水平＞14.97 ng／mL危險比率是5.5。

一個大人群的腎和血管終末期疾病預防（the Prevention of REnal and Vascular END stage disease，PREVEND）試驗，開始調(diào)查Gal-3和心血管疾病危險因子的關(guān)系，此外還研究Gal-3對心血管疾病和全因死亡率的預測能力［37］。這個研究從普通人群中選取了7968名白種人，追蹤了大約10年，是目前為止研究Gal-3最大的，觀察時間最長的試驗。進入試驗時檢測血漿Gal-3濃度。研究發(fā)現(xiàn)Gal-3與年齡有關(guān)；平均Gal-3水平婦女比較高；Gal-3與多種心血管危險因素如體重指數(shù)、血壓、血脂和腎功能有關(guān)——這種相關(guān)在女性更顯著；基線Gal-3是普遍人群的全因死亡率的獨立預測因子。

總之，大量對于Gal-3研究顯示其對于HF具有一定的臨床價值，有望成為繼BNP和NT-proBNP后HF的又一個重要的生物標志。Gal-3在HF預后方面確實是一個很強的預測因子，對于HF的診斷也可以作為NT-proBNP的重要補充。在患者與治療的選擇上，雖然有研究顯示Gal-3在他汀、沙坦和CRT方面有一定的評估作用，但沒有足夠的證據(jù)顯示其可以作為某種特定治療的選擇標志。而在縱向研究及治療效果方面，Gal-3的表現(xiàn)令人失望，沒有什么重要價值。作為生物標志，Gal-3當前尚不能作為臨床決策的常規(guī)而寫入指南。目前研究的缺憾都是人群樣本不夠大，仍需進一步探求，以明確Gal-3如何指導HF的臨床決策，藥物和治療方法的研發(fā)。

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（編校：譚玲）

Clinical value of Galectin-3 for heart failure

WANG Kun

（Department of Cardiology，The Branch of Third Central Hospital of Tianjin，Tianjin 300170，China）

Galectin-3（Gal-3）belongs to the family ofβ-galactoside-binding proteins.A growing number of clinical studies examining the utility of Gal-3 as a biomarker for heart failure（HF）had been published recently.We analyzed and summarized the recent studies to assessed the utility of Gal-3 for heart failure.These studies showed that Gal-3 had some clinical value for HF.It seemed that itwould be a promising biomarker for HF after brain natriuretic peptide（BNP）and N-terminal pro-brain natriuretic peptide（NT-proBNP）.Gal-3 was a strong predictor of clinical outcome in patients with HF and an importantsupplement to NT-proBNP for the diagnosisof HF.Therewasno clear evidence thatpatients selected based on Gal-3 levels aremore likely to benefit from a certain therapy.In the longitudinal study，especially on therapy，Gal-3 showed no value.As a biomarker in HFwas not too strong to support it become the clinical guidelines for patientmanagement presently.Future studies have to clearly demonstrate how Gal-3 levels can guide decision-making in daily clinical practice or during the drug-development process and thereby improve HF patient care.and HF，to clinical decision making clear how Gal-3 guide HF，drug development and therapeutic methods.

biomarker；heart failure；Galectin-3

R541.6

A

1005－1678（2014）05－0174－05

心力衰竭（heart failure，HF）是一種重要的致病和致死原因。一種有效的生物標志有助于處理許多臨床問題：如疾病的診斷，決策有效的治療措施，對治療效果的監(jiān)測，以及在病人預后的預測。新近研究證明半乳糖凝集素-3（galectin-3，Gal-3）在炎癥的過程中是升高的，它可以提供HF潛在的病理生理信息，Gal-3作為生物標志物對HF診治價值的臨床研究逐年增多。本文就Gal-3對HF的臨床價值做一綜述。

1.Gal-3的分子生物學特點、功能和基礎(chǔ)研究

Gal-3是糖結(jié)合蛋白，屬于β-半乳糖苷結(jié)合蛋白家族，易與乳糖和N-乙?；樘前方Y(jié)合［1］。它的基因位于第14對染色體，是編碼250個氨基酸的蛋白質(zhì)，分子量為29-36千道爾頓［2］。因為具有糖識別和類膠原蛋白識別區(qū)域，它可以與生腱蛋白、纖維連接蛋白和基板糖蛋白等許多細胞外基質(zhì)結(jié)合。許多細胞可以產(chǎn)生Gal-3，包括嗜中性粒細胞、巨噬細胞、肥大細胞、成纖維細胞和破骨細胞。Gal-3分布于肺、胃、結(jié)腸、子宮和卵巢［3］。它主要存在于細胞質(zhì)，也可以存在細胞核內(nèi)［4］，細胞核內(nèi)的Gal-3有改變基因表達的能力，可以通過直接與轉(zhuǎn)錄因子相互作用或穩(wěn)定轉(zhuǎn)錄因子的方法實現(xiàn)，也可以通過調(diào)節(jié)胞核前信使RNA的粘接實現(xiàn)［5］。

國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項（2012ZX09303-008－002）

王崑，男，副主任醫(yī)師，研究方向：心血管內(nèi)科、高血壓、心力衰竭，E-mail：wangkun19722000＠sina.com。