淺談中西藥復方制劑存在的問題及建議

文婷婷，宋民憲

·臨床中藥·

淺談中西藥復方制劑存在的問題及建議

文婷婷，宋民憲

目的：明確中西藥復方制劑的定義，對存在的問題進行討論并提出建議。方法：通過查詢藥智網等，對現存中西藥復方制劑的標準及說明書進行梳理。結果：現存的中西藥復方制劑存在定義不準確、分類混亂、說明書不規(guī)范、質量標準來源不統一、同名異方等問題，對這些問題進行討論并提出建議。結論：應該盡快啟動對現存中西藥復方制劑的再評價，盡快制定并頒布國家標準。

中西藥復方制劑；定義；問題；建議

1 中西藥復方制劑產生的背景及現狀

中西藥復方制劑是我國藥品分類中一類特殊形式，其研究歷史可以追溯至19世紀中葉[1]。那時中國內地醫(yī)學界出現了中西醫(yī)結合的潮流，中藥、西藥聯合使用成為一種常見的臨床現象。希望以西藥增強中藥藥效，以中藥降低西藥的不良反應，中西藥復方制劑便由此誕生。由于當時的臨床實驗和安全性研究缺乏標準，因此沒有進行相應的安全性和有效性的研究。存在處方配伍不合理（配伍禁忌、所含化學成分劑量不明確或超過單獨使用劑量）、質量標準低下（無鑒定、含量測定檢測項）、含有臨床已經多年不用或禁止使用的化學藥等問題。因此，直至1985年《藥品管理法》、《新藥審批辦法》實施后，受法律法規(guī)的完善、技術要求的提高等因素影響，中西藥復方制劑的新藥研究逐漸降溫。國家也嚴格藥品審批制度，淘汰了一批質量、效果不好的中西藥復方制劑，但仍有一部分品種保留了下來，現存的品種大部分都是上個世紀五十年代至八十年代由地方(省級)批準的。新藥改由全國統一審批，這些品種由地標轉為國標，通過地方標準整頓、專家審評，過渡而來。但是，中西藥復方制劑近年來頻現安全隱患，國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數據庫顯示：國家藥監(jiān)局2003年成立以來共發(fā)布55期不良反應信息通報，其中有2期針對維C銀翹片和珍菊降壓片；感冒通片在2002年因引發(fā)血尿被通報過[2]；消渴丸的不良反應也在2009年被《中國藥物警戒》發(fā)文報道過[3]。

2 中西藥復方制劑定義

通過以“中西藥復方制劑”為關鍵詞，在CNKI數據庫檢索1992-2013年間共39文獻，通過閱讀文獻，發(fā)現文獻中沒有對中西藥復方制劑提出一個明確、統一的定義。根據《藥品注冊管理辦法》附件1中提出中藥、天然藥物復方制劑包括：中藥復方制劑；天然藥物復方制劑；中藥、天然藥物和化學藥品組成的復方制劑。由此我們可以認為中西藥復方制劑是由中藥、天然藥以及化學藥品進行合理配伍，以臨床療效為依據，經科學評價、審批后的復方制劑，包括中藥和化學藥品組成的復方制劑，天然藥物和化學藥物組成的復方制劑，以及中藥、天然藥物和化學藥品三者組成的復方制劑。中西藥復方制劑既無作為中藥藥用記載和經驗，又無單獨作為化學藥使用的情況。

具體可以分為以下七種情形：

（1）中藥和傳統的化學藥組成的復方制劑，例如：維C銀翹片中的對乙酰氨基酚。

（2）天然藥物和化學藥組成的復方制劑。

（3）中藥和作為化學藥管理的中藥成分組成的復方制劑，例如：鹽酸小檗堿等。

（4）中藥和既作輔料又做藥品成分的化學藥組成的復方制劑，例如：苯甲酸。

（5）中藥和既不作為中藥使用又不作為化學藥單獨使用的物質，例如：豬四肢骨、梅花鹿的骨骼、弗朗鼠李皮。

（6）中藥和化學藥，這里的化學藥指既作中藥使用又作化學藥使用，但藥品標準為化學藥標準收載，例如：明礬。

（7）化學藥和既不作為傳統中藥使用又不作為化學藥使用的藥物，例如：弗朗鼠李皮、鼠李鉍鎂片。

3 現存中西藥復方制劑的問題及建議

3.1 中西藥復方制劑分類混亂

藥品分類是藥品監(jiān)督管理中不可缺少的基礎條件，藥品分類標準不統一必然帶來管理上的混亂。根據清查，目前共有600多個中西復方制劑，其中400多個品種按中藥審批，200多個品種按化學藥審批。存在藥品標準類別劃分不合理、中藥和化藥標準重復收載的情況。主要原因有二：其一是地標升國標等歷史原因造成；其二是分類原則不明確以及統一換發(fā)藥品批準文號工作中未嚴格按照原藥品組方理論進行分類等。上述問題的存在，導致對藥品的管理存在交叉，相同的藥品，有的按照中藥管理，有的按照化學藥管理，標準管理不規(guī)范，批準文號管理交叉；部分品種的生產不符合《中藥品種保護條例》中對同品種生產的有關規(guī)定，引起信訪糾紛。

我國藥品注冊政策大致可分為四個階段[4]，中西藥復方制劑的注冊審批在不同時期分屬于不同的管理類別，第一階段是建國后至20世紀70年代，由于這一時期尚無完善藥事管理法規(guī)體系，藥品審批處于混亂狀態(tài)，中西藥復方制劑在這一時期并未被單獨分類管理；第二階段是20世紀80年代至90年代，1985年7月1日，衛(wèi)生部頒布《新藥審批辦法》，該法將中西藥復方制劑納入西藥三類新藥進行管理；第三階段是國家藥品監(jiān)督管理局成立至新的《藥品管理法》頒布，修訂后的《新藥審批辦法》于1999年5月1日開始實施，中西藥復方制劑按主要療效成分分別劃入“中藥三類新藥”和“化學藥品三類新藥”；第四階段是《藥品注冊管理辦法（試行）》頒布至今，2002年12月1日，《藥品注冊管理辦法(試行)》頒布實施，將中西藥復方制劑劃入 “中藥、天然藥物注冊分類”中的“六類新藥(未在國內上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復方制劑)”，包括“傳統中藥復方制劑”、“現代中藥復方制劑”和“天然藥物復方制劑”三項。通過對現存中西藥復方制劑的清理，我們發(fā)現中西藥復方制劑的管理歸屬非?；靵y，缺乏統一標準，目前約有668個中西藥復方制劑在中藥或化學藥品的國家藥品標準中收載，其藥品批準文號也相應存在中藥和化學藥的文號格式。例如：消痔靈注射液的生產類別為中藥，復方感冒靈片也是按照中藥來管理；復方達克羅寧薄荷溶液，是按照化學藥來審批，復方氨酚穿心蓮片也是按照化學藥來管理。

由此可見，中西藥復方制劑到底是按中藥管理還是西藥管理缺乏統一的分類標準。我們建議對于中西藥復方制劑，如果按中醫(yī)藥理論組方，以中藥作用為主或處方藥味藥量以中藥為主，而化學藥占比例較小，處方量未達到其單味藥的治療量，起協同增加療效的作用，此類合方制劑應按中藥復方制劑標準管理。例如麝香活血化瘀膏，處方為麝香0.3 g、三七300 g、丹參147 g、硼酸3.1 g、樟腦2.3 g、血竭10 g、尿素5 g、顛茄流浸膏35.4 g、鹽酸苯海拉明1.8 g、鹽酸普魯卡因3.6 g；對于按現代醫(yī)藥理論組方，處方中化學藥成分所占比例較大，或該化學藥占處方總藥味藥量的比例不大但處方量已達到其單味藥的治療量，發(fā)揮主要藥效作用，中藥成分所占比例較小，發(fā)揮輔助治療作用或作為輔料使用的合方制劑應屬化學藥復方制劑標準管理。例如復方呋喃西林散，處方為呋喃西林5 g、冰片1.5 g、水楊酸50 g、苯甲酸50 g、明礬50 g、滑石適量。對于改變分類的藥品，應根據相應的原則修訂其藥品名稱、處方順序及功能主治或適應癥。

3.2 藥品說明書不規(guī)范

由于中西醫(yī)的結合，產生了中西醫(yī)結合的理論，中西醫(yī)結合的醫(yī)生，中西藥結合的療法，同時也產生了中西藥結合的中西藥復方制劑以及其中西醫(yī)藥理論結合的藥品說明書。例如：維C銀翹片的功能與主治是疏風解表，清熱解毒。用于外感風熱所致的流行性感冒，癥見發(fā)熱、頭痛、咳嗽、口感、咽喉疼痛。速克感冒片能清熱解毒，疏風止痛，用于外感風熱、風溫時毒所致流行性感冒、上呼吸道感染。這兩種常用的中西藥復方制劑的說明書中既有中藥的功能主治，又有化學藥的適應癥。這種中西結合的方法，也是非常不規(guī)范的。

對于這個問題，我們可以辯證來看。如果按中醫(yī)藥理論組方，以中藥作用為主或處方藥味藥量以中藥為主，而化學藥占比例較小，處方量未達到其單味藥的治療量，起協同增加療效的作用，那么我們就可以用中醫(yī)來表述功能主治；如果按現代醫(yī)藥理論組方，處方中化學藥成分所占比例較大，或該化學藥占處方總藥味藥量的比例不大但處方量已達到其單味藥的治療量，發(fā)揮主要藥效作用，中藥成分所占比例較小，發(fā)揮輔助治療作用或作為輔料使用的合方制劑，那么我們就用西醫(yī)的方法來表述適應癥。

藥品說明書是指藥品生產企業(yè)提供的包含藥理學、毒理學、藥效學、醫(yī)學等關于藥品安全性、有效性的重要科學數據和結論, 用以指導臨床正確使用藥品的技術性資料[5]?！端幤氛f明書和標簽管理規(guī)定》明確要求藥品說明書中藥列出藥品名稱、成分、性狀、功能主治/適應癥、規(guī)格、用法用量、不良反應、禁忌、注意事項、孕婦及哺乳期婦女用藥、兒童用藥、老年用藥、藥物相互作用、臨床試驗、藥理毒理、藥代動力學、貯藏、包裝、有效性、執(zhí)行標準、批準文號、生產企業(yè)等具體內容。藥品說明書應當包含藥品安全性、有效性的重要科學數據、結論和信息，用以指導安全、合理使用藥品。充分包含藥品不良反應信息，詳細注明藥品不良反應。藥品生產企業(yè)未根據藥品上市后的安全性、有效性情況及時修改說明書或者未將藥品不良反應在說明書中充分說明的，由此引起的不良后果由該生產企業(yè)承擔。但是通過對296個中西藥復方制劑的統計，大部分藥品的不良反應尚不明確，禁忌癥也尚不明確。僅21.39%的藥品說明書項下禁忌癥、不良反應、注意事項和藥物相互作用完整。

我們建議加強對中西藥復方制劑不良反應、禁忌癥的基礎研究，加強醫(yī)務人員對藥品風險警示意識；完善法律法規(guī)中藥品說明書更新修訂的條款。我國的藥品說明書管理相關法則和指導原則，雖然有關于藥品說明書更新、修訂的條款，如《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》第十二條規(guī)定藥品生產企業(yè)應當主動跟蹤藥品上市后的安全性、有效性情況，需要對藥品說明書進行修改的，應當及時提出申請。根據藥品不良反應監(jiān)測、藥品再評價結果等信息，國家食品藥品監(jiān)督管理局也可以要求藥品生產企業(yè)修改藥品說明書。但是在執(zhí)行過程中沒有實質性的懲罰措施，導致藥品生產企業(yè)對此并不重視。同時，國家藥品監(jiān)督部門應當組織專業(yè)技術隊伍，利用檢測網絡對藥品相互作用、不良反應、禁忌癥等進行再評價，以充實完善藥品的信息。在此基礎上，對藥品說明書進行普查和專家評審，可以讓藥企在藥品上市前3～6個月對藥品說明書在網上進行公示；國家藥品管理部門對藥品風險進行評估管理。由于藥品臨床試驗并不全面，而只要企業(yè)對藥品的研發(fā)能力也是相對有限的，因此，國家藥品管理部門有義務在國內外檢測和研究資料的評估結果、國內臨床專家意見的基礎上循證地對上市后的藥品風險和效益進行評估[6]。

3.3 部分藥品名稱、處方組成相同的品種質量標準來源卻不同

例如復方感冒靈片，雖然都是來自于國家標準，但是，有來源于衛(wèi)生部藥品標準中藥成方制劑第十二冊，標準編號為WS3-B-2383-97；有來源于地升國內科肺系一205，標準編號為WS-11191(ZD-1191)-2002；再比如感冒清片，有的標準來源于衛(wèi)生部藥品標準中藥成方制劑第十九冊，標準編號為WS3-B-3716-98，有的標準來源于地升國內科肺系一245，標準編號WS-10705(ZD-0705)-2002。

根據《國家藥品安全十二五規(guī)劃》中對提高仿制藥質量的任務部署，我們認為對中西藥復方制劑標準不統一的情況，也有必要展開質量一致性評價，通過對中西藥復方制劑一致性評價，淘汰內在質量達不到要求的品種。本著科學合理、分類開展的原則，將中西藥復方制劑質量一致性評價工作，與藥品標準提高、評價性抽驗工作相結合，并根據藥物自身性質和藥物劑型特點分類別、分劑型分步實施[7]，促進我國中西藥復方制劑的整體水平提升。藥品生產必須嚴格執(zhí)行國家標準，達不到國家標準的，一律不得生產、銷售和使用，未通過質量一致性評價的不予再注冊，注銷其藥品批準證明文件。加強國家藥品標準研究，重點加強安全性指標研究。對于遴選擬評價品種、確定參比制劑并建立評價指標、企業(yè)自我評價及藥品監(jiān)管部門對企業(yè)自評資料進行審查。

3.4 名稱相同但處方、功效不同

例如：咳喘膏，標準來源于部頒z7-120，標準編號為WS3-B-1383-93。成份為芥子、甘遂、延胡索、細辛、洋金花、干姜、樟腦、鹽酸異丙嗪。功能與主治為止咳平喘，利咽祛痰。用于單純型慢性氣管炎，喘息型慢性氣管炎，哮喘（除心臟引起的）等癥。咳喘丸，標準來源于部頒z2-162，標準編號為WS3-B-0332-90。成分為麻黃（蜜炙）、苦杏仁、甘草、荊芥、桑白皮（蜜炙）、紫蘇子（炒）。功能與主治為止咳平喘。用于傷風感冒，鼻塞，流涕，咳嗽，氣喘，痰多。再比如：麝香祛風濕膏的成分為麝香、血竭、乳香、沒藥、水楊酸甲酯、桉油、薄荷油、桂皮油、丁香羅勒油、樟腦、冰片、顛茄浸膏、麝香草腦、鹽酸苯海拉明。功能與主治為祛風濕，活血，鎮(zhèn)痛，消腫。用于風濕痛，筋骨痛，關節(jié)痛，腰腿酸痛，坐骨神經痛以及跌打腫痛。麝香祛風濕油的成分為麝香、血竭、乳香、水楊酸甲酯、薄荷素油、桂皮油、丁香羅勒油、沒藥、麝香酮、月桂氮酮、液狀石蠟。功能主治為祛風、活血、消腫、止痛。用于風濕痛，關節(jié)痛，腰腿痛，跌打損傷。從上述兩個例子我們發(fā)現，單看藥名以為只是劑型不同的藥物，但在成分和功能主治上都是差別很大的。這種情況顯然容易讓患者產生誤解，影響用藥安全，進而危害人民的生命安全。

通過對現存中西藥復方制劑的清查，我們發(fā)現以上情況非常普遍。因此，啟動對現存中西藥復方制劑的再評價，盡快制定并頒布國家標準顯得尤為緊迫。

上述是對于我國中西藥復方制劑現存問題的簡略研究，對于某些問題的研究和看法仍有不足，尚需完善。希望本文的研究結果和意見建議能夠給這類制劑的監(jiān)管研究提供新的思路和可行性參考。

[1] 張錫純.醫(yī)學衷中參西錄[M].第2版.河北人民出版社,1974.

[2] 鄭廣群,梁文喜.感冒通致小兒血尿2例報告[J].牡丹江醫(yī)學院學報,1999.20(02):84

[3] 曲毅,張力.消渴丸致嚴重低血糖反應36例文獻分析[J].中國藥物警戒,2009,6(2):99.

[4] 羅慧莉.我國藥品注冊管理制度研究[D].浙江大學,2007.

[5] 杜廣清.藥品說明書存在的問題及建議[J].中國藥房,2007,18 (25):1996.

[6] 宋民憲,梁萍,胡明,等.藥品侵權責任研究[C].四川省醫(yī)事衛(wèi)生法治研究中心課題,2011.

[7] 國家食品藥品監(jiān)督管理局關于開展仿制藥質量一致性評價工作的通知[EB].2013.02.16.

（責任編輯：蔣淼）

Discussion and suggestion on the existing problems of the compound preparations of traditional Chinese medicine and Western medicine

WEN Ting-ting, SONG Min-xian//(Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 610000, Sichuan)

Objective:To clarify the defnition of the compound preparations of traditional Chinese medicine and Western medicine, discuss the existing problems and give some advices.Method:Through inquiring the drug intelligence network and so on, the drugs’ standard and specifcation were summarized and analyzed.Result:Some existing problems were found including inaccurate definition, classification of chaos, specification lack of standardization, quality standard source disunity, different preparation with the same name, and so on.Conclusion:The compound preparations of traditional Chinese medicine and Western medicine should be revaluated and the government standard should be formulated and issued as soon as possible.

Compound preparations of traditional Chinese medicine and Western medicine; defnition; problems; suggests

R 288

A

1674-926X(2014)05-015-04

成都中醫(yī)藥大學，四川 成都 610000

文婷婷，女，碩士研究生，主要從事藥學與法律研究 Tel:15928705518 Email:364316969@qq.com

宋民憲，男，教授，主要從事藥事法規(guī)研究Tel:13308010826 Email:songminxian@yahoo.com.cn

2014-02-20