1例多臟器功能障礙患者的藥學(xué)監(jiān)護

徐麗婷，賈 雄，杜 慧，孫愛軍，鞏慧敏，賈正平（蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院藥劑科，甘肅 蘭州 730050）

多臟器功能障礙是指在嚴重感染、嚴重創(chuàng)傷、失血性休克以及大手術(shù)等嚴重侵襲下，在過度應(yīng)激反應(yīng)和過度炎癥反應(yīng)基礎(chǔ)上肺、腎、肝、消化道、心腦及血液系統(tǒng)等生命臟器中兩個或兩個以上同時或相繼出現(xiàn)功能障礙或衰竭的一種臨床綜合征。多臟器功能障礙病情錯綜復(fù)雜，病因繁多，有感染和非感染因素，病死率高[1]。本文主要探討臨床藥師參與1例多臟器功能障礙患者治療過程中的藥學(xué)監(jiān)護，為臨床用藥提供參考。

1 病例概況

患者，女性，22歲，身高167 cm，體質(zhì)量52 kg。入院3 d前，進食后出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、胸悶癥狀，嘔吐物為胃內(nèi)容物，無咖啡樣物，非噴射狀，腹痛以上腹部為主，陣發(fā)性絞痛，伴發(fā)熱，最高體溫39 ℃。患者自服“奧美拉唑、甲氧氯普胺、多潘立酮、霍香正氣水”，靜滴頭孢曲松1 g、左氧氟沙星0.2 g各一次，惡心、嘔吐、腹痛癥狀逐漸緩解。但患者隨之出現(xiàn)心悸、乏力、氣短、咳嗽，遂就診于我院心血管內(nèi)科，門診心電圖提示竇性心率（HR 134 次·min-1），左束傳導(dǎo)阻滯，以“心律失常、室性心動過速”收住。否認肝炎、結(jié)核病史，否認藥物、食物過敏史。無疫區(qū)疫水接觸史，無飲酒、吸煙史。

入院查體：T 38.0 ℃，R 22次·min-1，BP 100/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。急性面容；雙肺呼吸音粗；HR 148 次·min-1，律齊；上腹壓痛，無反跳痛、肌緊張，肝區(qū)叩痛，Murphy's征（-）；雙下肢無浮腫。血常規(guī)示：WBC 8.58×109·L-1，N 74.5%；生化示：ALT 3290 IU·L-1，AST 2854 IU·L-1，LDH 3577 IU·L-1，CK 926 IU·L-1，CK-MB 67 IU·L-1。胸片提示右下肺肺部大量滲出。初步診斷：肝功能不全、重癥心肌炎、肺部感染。

2 藥物治療經(jīng)過

患者入院初期氣短，不能平臥，給予無創(chuàng)呼吸機呼氣末正壓通氣輔助呼吸，雙肺呼吸音粗，可聞及濕性啰音，結(jié)合各項指標診斷為：1）嚴重膿毒癥；2）重癥肝炎；3）重癥肺炎；4）重癥心肌炎，心律失常（室性心動過速），心力衰竭Ⅲ度。先后給予頭孢曲松鈉、亞胺培南西司他丁鈉、利奈唑胺及哌拉西林他唑巴坦鈉抗感染治療；注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉、烏司他丁抗炎；復(fù)方甘草酸苷、門冬氨酸鉀鎂、還原型谷胱甘肽保肝；去乙酰毛花苷、美托洛爾抗心律失常；奧美拉唑鈉抑酸保護胃黏膜；以及其他一些輔助治療藥物。經(jīng)過治療后，患者情況逐漸平穩(wěn)并好轉(zhuǎn)，于入院第17天出院。出院帶藥：甲潑尼龍片（16 mg，qd）；奧美拉唑腸溶片（20 mg，qd）；復(fù)方甘草酸苷膠囊（150 mg，tid）；枸櫞酸鉀顆粒（1.45 g，tid）；金水寶膠囊（3粒，tid）。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護點

3.1 抗菌藥物的應(yīng)用

3.1.1 藥物選擇 患者入院初給予頭孢曲松鈉（2 g，q 12 h，ivgtt）控制感染。考慮患者體健，在院外已使用抗菌藥物，且療效不佳，病情進展快，呼吸窘迫，且胸片提示右下肺肺部大量滲出，病情危重，患者長期在醫(yī)院工作，不能排除耐藥菌引起的嚴重感染，初步診斷為膿毒癥。在病因不清、病原菌尚不明確的情況下，入院時給予頭孢曲松不能覆蓋可能的致病菌。有研究[2]顯示，重癥膿毒癥及膿毒性休克患者在診斷后1 h內(nèi)給予抗感染治療能提高存活率。診斷后抗感染治療時間每延遲1 h，患者存活率平均下降7.6%；即每延遲10 min，患者存活率下降1%。有證據(jù)[3]表明，全身性感染造成的病理損害，除致病性微生物外，主要是由于宿主的應(yīng)激反應(yīng)，隨之發(fā)生全身性血管內(nèi)皮細胞活化，啟動炎癥介質(zhì)和細胞因子釋放，觸發(fā)全身性炎癥反應(yīng)，結(jié)果可使心、肺受損，進一步加重臟器功能障礙。因此，初始強效的抗感染治療非常關(guān)鍵，但療程不宜過長，注意預(yù)防二重感染。臨床藥師建議將抗感染藥物調(diào)整為亞胺培南西司他丁鈉（0.5 g，q 8 h，ivgtt），利奈唑胺（600 mg，q 12 h，ivgtt）強化抗感染治療。

亞胺培南西司他丁鈉對大多數(shù)G+菌、G－菌、厭氧菌均具有抗菌活性，但不宜用于治療對甲氧西林耐藥的葡萄球菌感染，考慮到糖肽類抗菌素的肝腎毒性，因此加用利奈唑胺覆蓋陽性菌，待病原菌明確，再根據(jù)微生物培養(yǎng)結(jié)果及臨床治療反應(yīng)調(diào)整起始治療方案，及時降階梯治療。

3.1.2 用法用量 患者入院初檢驗結(jié)果顯示肝功能：ALT 2475 IU·L-1，AST 2104 IU·L-1，LDH 2163 IU·L-1；腎功能：BUN 11.97 mmol·L-1，Cr 89 μmol·L-1，UA 555.7 μmol·L-1。上述結(jié)果表明患者存在重度肝功能損害和輕度腎功能損害。鑒于亞胺培南西司他丁鈉有一定的肝、腎毒性，少數(shù)患者用藥后可出現(xiàn)AST、ALT、TBIL和ALP暫時性升高[4]，結(jié)合患者內(nèi)生肌酐清除率和肝功能，將劑量調(diào)整為0.5 g，q 8 h，ivgtt。

亞胺培南西司他丁鈉為碳青霉烯類抗菌藥物，為獲得最佳殺菌效應(yīng)，對于膿毒癥患者，要求T > MIC時間達100%[5]。該藥可通過連續(xù)輸注延長T > MIC時間，室溫下可穩(wěn)定3～5 h，因此臨床藥師建議將輸注時間維持在1 h以上，3 h之內(nèi)。利奈唑胺為 唑烷酮類抗生素，對肝腎功能的影響較小，在肌酐清除率為10～80 mL·min-1成年患者的研究中表明，腎損害時不需要調(diào)整劑量。對輕至中度肝功能不全的患者，不推薦調(diào)整劑量。尚未有研究評價在嚴重肝功能不全患者中的藥代動力學(xué)。因此，綜合考慮選擇利奈唑胺為常規(guī)劑量600 mg，q 12 h，ivgtt。

3.1.3 用藥療程 對懷疑為膿毒癥但隨后無感染證據(jù)的患者，可借助白介素-6、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原等感染相關(guān)指標，進行經(jīng)驗性抗感染治療[6]。該例患者當時未檢測降鈣素原，因此每日根據(jù)病情對抗生素進行調(diào)整。待病情緩解后，及時給予哌拉西林他唑巴坦降階梯治療。

3.1.4 抗真菌藥物的選擇 患者入院第6天兩次痰培養(yǎng)回報顯示：白色假絲酵母菌。結(jié)合病情分析，患者為青年女性，體健，使用廣譜抗菌藥物的時間較短，且無免疫力低下，無中心靜脈置管，無糖尿病等基礎(chǔ)疾病史，因此不存在真菌感染的高危因素，且患者發(fā)熱、咳嗽、氣短等臨床癥狀明顯改善，肺部聽診及各項化驗指標明顯好轉(zhuǎn)，故認為白色假絲酵母菌為定植菌，不予全身用藥。為防止抗菌藥物長時間應(yīng)用后真菌大量繁殖引起肺部感染，建議加強漱口，局部應(yīng)用抗真菌藥物制霉菌素（200 WU + 0.9%氯化鈉注射液250 mL）漱口，每日4次。

3.2 糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)的監(jiān)測

糖皮質(zhì)激素的沖擊療法是短期內(nèi)、大劑量應(yīng)用以迅速控制病情惡化。注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉作為常用的糖皮質(zhì)激素，具有分布容積大、組織穿透性好、生物半衰期長、抗炎作用強等特點，臨床上適用于危重癥患者的搶救，如暴發(fā)型感染、過敏性休克、嚴重哮喘持續(xù)狀態(tài)、過敏性喉頭水腫、狼瘡性腦病、重癥大皰性皮膚病、重癥藥疹、急進性腎炎等。在激素沖擊治療過程中，可導(dǎo)致機體原有的代謝機能紊亂，出現(xiàn)一過性的高血壓、高血糖、心動過速、電解質(zhì)紊亂，甚至誘發(fā)嚴重的感染而導(dǎo)致死亡。大劑量給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療可引起一些并發(fā)癥，如感染、消化道出血、高血壓、高血糖、心律失常等[7]。該例患者在使用大劑量激素（500 mg·d-1）時出現(xiàn)心律紊亂，臨床藥師建議應(yīng)嚴格控制輸液速度，滴速控制在40滴·min-1以內(nèi)，靜滴時間應(yīng)在2 h以上，患者未再發(fā)生嚴重的心律紊亂。

3.3 質(zhì)子泵抑制劑方案的優(yōu)化

患者在治療過程中發(fā)生心律失常，除與激素有關(guān)外，臨床藥師認為不能排除與質(zhì)子泵抑制劑的關(guān)系。質(zhì)子泵抑制劑不良反應(yīng)有過敏性休克、消化系統(tǒng)癥狀、肝毒性、腎臟損害、血液系統(tǒng)及電解質(zhì)紊亂，還可引起心悸、心律失常等[8]。藥師建議將奧美拉唑更換為泮托拉唑，因后者肝毒性及心臟毒性較輕。泮托拉唑為合成的二烷氧基吡啶化合物，在弱酸性環(huán)境更穩(wěn)定，且對細胞色素P450酶系的親和力較低，對肝、腎功能不全以及高齡患者無需調(diào)整劑量，尤其在合并使用其他藥物時，泮托拉唑較為安全[9]。

3.4 保肝藥物的選擇

常用的保肝藥物種類繁多，大致分為抗炎、抗氧化、解毒、促進肝細胞再生、促進能量代謝、利膽、中藥復(fù)方制劑等。目前，臨床上保肝藥物尚缺乏合理的用藥規(guī)范和足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。保肝藥物的使用也要個體化、有針對性，密切留意患者的病情發(fā)展與轉(zhuǎn)歸[10]。保肝藥物需經(jīng)肝臟分解、轉(zhuǎn)化、解毒，過多使用也會增加肝臟負擔，甚至誘發(fā)藥物性肝損害。藥師結(jié)合患者肝功能情況和病情，選擇了還原型谷胱甘肽和復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合使用，前者具有解毒、抗氧化的作用，后者具有抗炎、降酶的作用，二者聯(lián)用取得了很好的肝臟保護效果。

4 用藥教育

藥師建議患者依從醫(yī)囑服藥，不可隨意增加藥物劑量或減藥停藥，按時規(guī)律服藥，詳細交待患者出院帶藥藥品的正確服用方法及注意事項，如甲潑尼龍片清晨服用，每周減一片；奧美拉唑腸溶片與甲潑尼龍片同時停服；枸櫞酸鉀顆粒飯后服用等。提示患者注意監(jiān)測腎功能、電解質(zhì)等，不適時及時隨診。今后在服用解熱鎮(zhèn)痛藥時應(yīng)慎重，避免肝功能的損害。

5 小結(jié)

多臟器功能障礙綜合征是由于多種因素引起機體劇烈的全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），激活中性粒細胞、單核巨噬細胞等產(chǎn)生多種炎癥遞質(zhì)，如TNF-α、IL-1、IL-6等，促炎細胞因子失控釋放，引起持續(xù)性炎癥反應(yīng)，造成組織臟器損傷[11]。本文通過系統(tǒng)性回顧分析1例多臟器功能衰竭患者入院后的藥物治療過程，建議對抗感染的治療應(yīng)結(jié)合患者自身病情選擇藥物，注意預(yù)防二重感染；糖皮質(zhì)激素應(yīng)在有效控制下使用，劑量宜大，療程宜短；對于肝功能損害明顯的患者，應(yīng)盡量減化藥物，避免過多使用輔助藥物，以減輕肝臟負擔。

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