巨噬細胞移動抑制因子與冠心病合并糖尿病的關系

孫 敏，劉瑩瑩，王曉彤 綜述，王越暉*審校

(1.吉林大學第二醫(yī)院 心血管內科,吉林 長春130041；2.吉林大學第一醫(yī)院 老年病科；3.吉林大學白求恩醫(yī)學院 2010級實驗班)

冠心病是主要的心血管疾病之一，常合并多種并發(fā)癥。糖尿病既是其高危因素，也是其常見的并發(fā)癥。糖尿病可累及微血管，包括視網(wǎng)膜病變、腎病變和神經(jīng)病變；可累及大血管，包括冠狀動脈疾病。冠心病是目前糖尿病患者最常見的死亡原因，合并糖尿病的冠心病其冠脈血管病理改變的特點是病變累及血管較多、冠脈狹窄嚴重，其機制多為血糖代謝異常引起動脈粥樣硬化。巨噬細胞移動抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF) 是一種多效細胞因子，是機體免疫和炎癥反應重要的介質，MIF作為確定的促動脈粥樣硬化因素參與了冠心病的發(fā)病及病程的進展，在糖尿病的病理生理過程也發(fā)揮了重要作用。本文就相關研究簡要綜述如下。

1 MIF概述

1.1 產(chǎn)生及結構

MIF是一種獨立的炎性因子，可以由很多細胞產(chǎn)生，主要來源是垂體前葉和外周血單核細胞/巨噬細胞[1]。它是一種分子量為12.5 kD、含115個氨基酸殘基的蛋白質，不屬于任何已發(fā)現(xiàn)的細胞因子家族。人MIF是單拷貝基因，組成包括2個內含子和3個外顯子，其結構為α/β結構。完整的MIF是一個同源三聚體結構，其保守序列可以和核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)、活化蛋白 1 (activator protein-1，AP-1)、環(huán)磷酸腺苷結合元件反應蛋白等結合，并受其調控[2]。

1.2 MIF作用的受體

細胞因子發(fā)揮生物學活性通常需與相應受體結合，激活信號轉導通路。研究發(fā)現(xiàn)[3]，Ⅱ型跨膜蛋白CD74，是MIF 高親和力的結合蛋白，也是MIF誘導細胞外信號調節(jié)激酶1/2(extracellular-signal regulated kinase 1/2，ERK1/2)發(fā)生激酶級聯(lián)反應的必需蛋白。MIF結合于CD74的細胞外結構域，誘發(fā)磷酸化級聯(lián)反應，引起細胞增殖，并促進PGE2的合成及釋放，產(chǎn)生各種生理效應。也有研究證明，MIF與CD74結合激活非受體酪氨酸激酶CD44，形成的MIF-CD74-CD44復合物可激活酪氨酸激酶，及進一步信號轉導通路[4]。

1.3 MIF的生物學作用

MIF的分子作用機制較為復雜，目前研究主要包括以下幾方面：

1)活化 ERK1/ ERK2 信號轉導途徑：研究發(fā)現(xiàn)[5]，MIF

不僅可導致CD74依賴的持續(xù)磷酸化而激活 ERK1/ 2/ MAPK信號轉導途徑，還可以快速而短暫的方式激活ERK1/ 2/ MAPK，從而參與細胞增殖和生存的調控。2)抑制 Jab1的活性：Kleemann等[6]發(fā)現(xiàn)，在胞漿內MIF 可特異性結合活化域結合蛋白(JUN-activation domain-binding protein,Jab1)，抑制Jab1；刺激增強AP-1的活性，但不影響NF-κB的誘導通過胞吞作用進入胞漿。MIF抑制Jab1激活的c-Jun氨基末端激酶(JNK)活性及內源性磷酸化c-Jun水平的升高，同時MIF還可通過拮抗穩(wěn)定p27Kip1蛋白進而增加p27Kip1表達完成Jab1依賴的細胞周期調控。因此，MIF可全面負向調控 Jab1信號通路，MIF-Jab1的相互作用可能是MIF活化的重要分子靶點。3)促進炎癥分子及黏附分子的表達：研究已經(jīng)證實NF-κB參與炎癥反應、細胞免疫增殖及凋亡的調節(jié)過程，糖皮質激素不僅可阻斷NF-κB轉錄活性；還可促進NF-κB抑制因子 I-κB的合成，增加胞漿中NF-κB / I-κB復合物濃度，進而阻斷NF-κB向核內的轉移來實現(xiàn)其抗炎作用。 而MIF 就是通過抑制糖皮質激素誘導I-κB 的合成，使轉移入核內的NF-κB增多，促進炎細胞因子和黏附分子基因表達[7]。4)其它：MIF 是內毒素(脂多糖)和革蘭氏陰性菌的調節(jié)劑，而TLR4(toll-like receptor 4,TLR4)是脂多糖受體復合物，是脂多糖的信號轉換分子，MIF 可通過上調 TLR4的表達，促使淋巴細胞識別和清除革蘭陰性菌，從而發(fā)揮重要的天然免疫作用[8]；MIF還可通過抑制 p53 基因引起的凋亡促進腫瘤的發(fā)生和生長[8]；上調基質金屬蛋白酶(matrix metallo proteinses,MMPs) 的表達與功能從而促進風濕的發(fā)生等[9]。

2 MIF與冠心病

研究發(fā)現(xiàn)，動物模型中動脈粥樣硬化斑塊內的內皮細胞、單核細胞、血管平滑肌細胞、巨噬細胞等大量表達MIF，它可使內膜細胞增厚，脂質沉積，發(fā)揮促炎作用[10]。而應用單克隆抗體中和MIF能減少動脈粥樣硬化區(qū)域內炎癥介質的表達，從而抑制動脈內膜增厚和脂質沉積[11]。因此，MIF作為一種促炎因子參與了動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的全過程。

在動脈粥樣斑塊形成過程中，單核細胞可聚集于損傷部位、經(jīng)過黏附、遷移等活動，分化成為巨噬細胞，巨噬細胞吞噬脂質則成為泡沫細胞；遷入內膜的血管平滑肌細胞，吞噬脂質則成為肌源性泡沫細胞。這兩種泡沫細胞可在氧化修飾低密度脂蛋白(oxidized low density liporotein，ox-LDL)的影響下壞死崩解，形成粥糜樣壞死物，形成粥樣斑塊。MIF在此過程中發(fā)揮了重要作用，可能通過以下機制實現(xiàn)的：

1)MIF 抑制巨噬細胞的游走，在巨噬細胞聚集的部位有大量MIF的表達，說明MIF促進了巨噬細胞定位于炎性部位，并在巨噬細胞的黏附、向內皮遷移及轉化為泡沫細胞過程中發(fā)揮了重要作用。同時，MIF 還可誘導巨噬細胞產(chǎn)生系列炎性介質，激活T淋巴細胞，進而加劇炎癥和免疫反應[12，13]。2)MIF可激活血管平滑肌細胞及內皮細胞，分泌多種致炎因子和細胞介質，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素、一氧化氮和MMP家族成員等，它們促進了動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[14]。3)MIF可誘導血管內皮細胞、平滑肌細胞表達單核細胞趨化蛋白 1和細胞間黏附分子1，其表達可使平滑肌細胞過度黏附單核細胞，滲透到內皮細胞下，在內皮間隙中加快攝取脂蛋白而泡沫化，加速單核細胞的滾動和黏附，促進平滑肌細胞的增殖，進而加快動脈粥樣硬化病變[15]。4)ox-LDL 作為氧化信號激活巨噬細胞中部分轉錄因子，刺激一系列細胞因子表達，誘導單核細胞分化為巨噬細胞，MIF與ox-LDL發(fā)揮了協(xié)同作用，此過程并不受體內膽固醇濃度負反饋的調控，因此，大量巨噬細胞轉化形成泡沫細胞[11，16]。

因此，MIF 和 ox-LDL 在動脈粥樣硬化形成過程中可能具有協(xié)同、促進作用。綜上所述，MIF的表達可能作為預測冠心病患者風險的新指標。

3 MIF與糖尿病

MIF可由胰島β細胞產(chǎn)生，促進胰島素的釋放，從而影響體內血糖的平衡，其可能的機制如下[17]：1)MIF可促進胰島β細胞釋放胰島素；2)心肌細胞、肌肉細胞及脂肪細胞也可釋放MIF；3)在心臟與肌肉組織中MIF可調節(jié)葡萄糖的攝取和分解；4)MIF可減弱胰島素的信號傳導。

MIF是先天免疫系統(tǒng)中發(fā)揮誘導免疫炎癥反應的重要促炎因子，研究發(fā)現(xiàn)[18]敲除MIF基因的小鼠比野生型小鼠更易患糖尿病、胰腺內的胰島炎癥及發(fā)生細胞凋亡，MIF基因缺陷可導致淋巴細胞黏附降低、增殖減少，并降低了疾病相關炎癥介質的產(chǎn)生，MIF缺失還影響了胰島產(chǎn)生的IL-8、IL-1β、TNF-α等因子。因此，MIF可能通過調控單核細胞/巨噬細胞和T細胞的功能活性，并調節(jié)這些細胞的分泌促炎及抗炎分子的能力參與了1型糖尿病的發(fā)病。Herder等[19]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病與糖耐量異?；颊哐錗IF顯著升高，MIF與C-反應蛋白和IL-6相比，MIF是2型糖尿病獨立的危險因素，因此，MIF濃度的升高可能促進了2糖尿病的發(fā)生，同時MIF與糖尿病相關的疾病，如動脈粥樣硬化及癌癥的發(fā)生密切相關。研究還發(fā)現(xiàn)[20]，單核苷酸多態(tài)性的C等位基因rs1007888與MIF升高具有相關性，也進一步提示了MIF可能在2型糖尿病的病因學中具有致病作用。

4 MIF在冠心病合并糖尿病中的可能作用

糖尿病與冠心病具有共同的病變基礎，胰島素抵抗、高胰島素血癥都可導致代謝紊亂，而代謝紊亂可進一步加速病變的進展，加重原有的病變程度，因此，糖尿病患者的心血管死亡風險顯著升高。在炎癥導致糖尿病合并冠心病的研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者與非糖尿病患者相比，免疫炎癥介質MIF與心血管風險密切相關[21]。新近研究還發(fā)現(xiàn)[22]，急性心肌梗死可導致MIF快速釋放入血，進而促進外周血單核細胞釋放促炎介質及續(xù)后的心肌炎癥浸潤，因此，通過抗MIF干預可能是心肌梗死下一個潛在的治療靶點。

目前合并糖尿病的冠心病研究較少，因此，其病理生理機制尚需進一步研究。而MIF通過何種途徑，如何發(fā)揮作用，經(jīng)抗MIF干預后效果如何，都有待于進一步探討。

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