伊立替康相關(guān)腹瀉及粒細胞缺乏致死亡

曹 凱，司繼剛，孫 敏（淄博市中心醫(yī)院臨床藥學(xué)科，山東 淄博 255036）

1 臨床資料

患者，男性，62歲，應(yīng)用伊立替康化療后反復(fù)腹瀉11 d，化療第13天腹瀉加重伴發(fā)熱，于2012年5月3日急診入院?；颊哂?年前確診為結(jié)腸癌，行手術(shù)及輔助化療（FOLFOX4方案）。1個多月前發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，于2012年4月21日在外院行化療，具體方案為伊立替康（億邁林，齊魯制藥有限公司，批號不詳）80 mg，ivgtt，d1，d8；卡培他濱1 g，bid，po，d1-4?；熐安楦?、腎、心臟及骨髓造血功能均正常?；煹?天，患者出現(xiàn)腹瀉，查血常規(guī)結(jié)果無異常。由于患者訴4年前行術(shù)后輔助化療時應(yīng)用氟尿嘧啶未出現(xiàn)腹瀉，故考慮本次腹瀉主要為伊立替康的不良反應(yīng)。醫(yī)囑停用卡培他濱，給予口服洛哌丁胺片治療后好轉(zhuǎn)?；煹?天，患者再次出現(xiàn)腹瀉，查血常規(guī)結(jié)果基本正常，再次給予洛哌丁胺片治療后，腹瀉停止。第8天給予伊立替康，完成化療后出院。2012年5月3日（化療第13天），患者再次出現(xiàn)腹瀉，每日排稀水樣便10余次，伴發(fā)熱，體溫達39.3 ℃。急診入院，血常規(guī)示：WBC 0.34×109·L-1，NEUT 0.02×109·L-1，RBC 3.84×1012·L-1，Hb 114.0 g·L-1，PLT 33×109·L-1；BUN 13.71 mmol·L-1，Scr 291 μmol·L-1。診斷： 結(jié)腸癌術(shù)后并肝轉(zhuǎn)移化療后骨髓抑制；腎功能不全。給予頭孢匹羅抗感染，重組人粒細胞集落刺激因子升白細胞，免疫調(diào)節(jié)，止瀉、護腎、補液等對癥治療，患者于5月4日15:20出現(xiàn)意識喪失，瞳孔固定，未散大，呼吸淺弱，HR 40次·min-1，BP 55/35 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa），考慮出現(xiàn)感染性休克，立即給予多巴胺靜滴，阿托品（1 mg，iv）及腎上腺素（1 mg，iv），面罩吸氧。數(shù)分鐘后患者心率升至165次·min-1，15 min后意識轉(zhuǎn)清，測BP 170/70 mm Hg，減慢多巴胺輸注速度，持續(xù)心電、血氧飽和度監(jiān)測，血氣分析示酸中毒，給予碳酸氫鈉輸注，血壓穩(wěn)至110/60 mm Hg，體溫升至38.8℃，予物理降溫。于5月5日03:40出現(xiàn)呼之不應(yīng)，呼吸淺慢，持續(xù)心電監(jiān)護示心率降至90次·min-1，血氧飽和度降至40%，血壓降至81/49 mm Hg?？紤]存在呼吸循環(huán)衰竭，立即給予尼可剎米0.375 g，洛貝林（3 mg，連續(xù)給予2次），腎上腺素（1 mg，iv）以興奮呼吸中樞，維持有效循環(huán)，用藥后血壓回升至130/70 mm Hg，血氧飽和度升至60%左右，仍呼之不應(yīng)。于04:00再次出現(xiàn)心率及血氧飽和度、血壓下降，搶救無效，患者最終因循環(huán)、呼吸衰竭死亡。5月9日血培養(yǎng)結(jié)果示：屎腸球菌（D群），對利奈唑胺、萬古霉素、四環(huán)素、替加環(huán)素敏感。

2 討論

伊立替康是一種從Camptotheca acuminata得到的喜樹堿的半合成衍生物，在大多數(shù)組織中被羧酸酯酶代謝為活性代謝產(chǎn)物。伊立替康及其活性代謝產(chǎn)物能特異性抑制DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ，在復(fù)制期間干擾DNA的螺旋和解旋，阻止核酸合成，具有S周期特異性[1]。伊立替康可單獨使用或與氟尿嘧啶聯(lián)用治療結(jié)直腸癌，還被用于治療其他實體瘤，包括肺部腫瘤等[2]。延遲性腹瀉和中性粒細胞減少是伊立替康的治療劑量限制性毒性。延遲性腹瀉可能會在一次用藥24 h后開始，多發(fā)生在用藥后5 d，平均持續(xù)4 d，嚴重者可致死。接受每3周給藥一次治療方案的患者，嚴重中性粒細胞減少發(fā)生率為14% ～ 17%；中性粒細胞減少伴發(fā)熱的發(fā)生率為3%，這種情況可能是致死性的，特別是伴有嚴重腹瀉時[3]。曾有使用伊立替康化療致腹瀉、粒細胞缺乏合并感染致死的病例報道[4]。本例患者在化療第3、6天兩次出現(xiàn)腹瀉，停用卡培他濱同時給予洛哌丁胺治療，好轉(zhuǎn)后在化療第8天使用伊立替康后出院。院外未及時復(fù)查血常規(guī)，直至出現(xiàn)嚴重的腹瀉及粒細胞缺乏合并感染后才再次入院治療。雖經(jīng)補液、抗感染及其他積極的對癥支持處理，最終還是因重度粒細胞缺乏、多臟器功能衰竭死亡，為伊立替康所致的嚴重不良反應(yīng)。

伊立替康靜脈應(yīng)用后在組織中被羧酸酯酶水解生成活性的7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN-38）。腹瀉可能是SN-38對腸道的直接損傷所致[2]。腸道內(nèi)聚集的SN-38對腸道黏膜產(chǎn)生直接損害，導(dǎo)致水分、電解質(zhì)吸收障礙及黏液分泌過多，引起遲發(fā)型腹瀉[5]。有研究[6-8]報道，尿苷二磷酸葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）﹡28基因啟動子區(qū)TATA盒基因多態(tài)性（TA）6/（TA）7雜合狀態(tài)可增加晚期結(jié)直腸癌患者接受伊立替康化療后發(fā)生Ⅲ度以上腹瀉的風(fēng)險。

防治措施：1）告知患者，在使用伊立替康24 h后及在下周期化療前任何時間均有發(fā)生延遲性腹瀉的危險。單藥治療靜脈滴注本品后，發(fā)生首次稀便的中位時間是治療后第5天。一旦發(fā)生，患者應(yīng)馬上通知醫(yī)生并立即開始適當(dāng)?shù)闹委?。如治療不?dāng)，尤其是對于合并中性粒細胞減少癥的患者，腹瀉可能危及生命。一旦出現(xiàn)第1次稀便，患者需要飲用大量含電解質(zhì)的飲料，并立即給予適當(dāng)?shù)目垢篂a治療。出院患者應(yīng)攜帶此類藥物，當(dāng)腹瀉發(fā)生時能給予及時的治療。目前，推薦的抗腹瀉治療藥物有高劑量的洛哌丁胺片，首次服用4 mg，然后每2小時服用2 mg。這種治療需持續(xù)到最后1次稀便結(jié)束后12 h，中途不得更改劑量。此藥有導(dǎo)致麻痹性腸梗阻的危險，故所有患者以此劑量用藥一方面不得少于12 h，但也不得連續(xù)用藥超過48 h。如果腹瀉持續(xù)超過24 h，患者應(yīng)口服氟喹諾酮類藥物7 d。如果腹瀉持續(xù)超過48 h，患者應(yīng)住院治療胃腸外補液。試用其他治療，包括醋托啡烷、活性炭、布地奈德、谷氨酰胺、奧曲肽。研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺聯(lián)合伊立替康的方案，可顯著降低胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生，例如腹瀉、惡心[9]。洛哌丁胺不能預(yù)防腹瀉的發(fā)生，故不能作為預(yù)防用藥。2）治療期間，每周應(yīng)查血常規(guī)。同時，患者應(yīng)了解中性粒細胞減少癥及發(fā)熱的意義。發(fā)熱性中性粒細胞減少癥（T ＞ 38 ℃，中性粒細胞計數(shù) ≤ 2×109·L-1）應(yīng)立即住院，給予靜脈滴注廣譜抗菌藥物。對出現(xiàn)嚴重腹瀉的患者，其出現(xiàn)感染及血液學(xué)毒性的危險性會增加，應(yīng)頻繁檢查血常規(guī)。對于已發(fā)生中性粒細胞減少性發(fā)熱的患者，重組人粒細胞集落刺激因子有縮短其中性粒細胞減低持續(xù)時間的能力[10]。3）對萬古霉素是否應(yīng)當(dāng)被納入初始抗菌治療粒細胞減少患者的經(jīng)驗性治療方案中，應(yīng)當(dāng)考慮患者和醫(yī)療機構(gòu)兩個方面的因素。在經(jīng)常分離出革蘭陽性菌感染的醫(yī)療機構(gòu)中，萬古霉素應(yīng)當(dāng)被納入到初始經(jīng)驗性治療方案中[10]。4）在伊立替康治療前，UGT1A1基因的檢測將有助于預(yù)測藥物治療的效果和可能出現(xiàn)的嚴重不良反應(yīng)[8]。5）臨床在使用該藥時一定要加強監(jiān)護，及早發(fā)現(xiàn)，更要重視對患者及其家屬的用藥教育，因為只有患者能最先感知癥狀。把握好用藥時機，以降低藥品對患者的損傷，確?；颊哂盟幇踩行?。