阿托伐他汀致轉(zhuǎn)氨酶異常升高的主動監(jiān)測研究

裴 斐，陳 超，郭代紅(解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 100853）

阿托伐他汀是一種新型的HMG-CoA還原酶抑制劑，具有同時降低膽固醇、低密度脂蛋白及三酰甘油的作用，具備降脂作用強、維持時間長等優(yōu)點，已被廣泛用于心腦血管病的預(yù)防和治療，連續(xù)10年位列全球藥品銷量第一。隨著臨床的廣泛應(yīng)用，其藥品不良反應(yīng)尤其是導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶異常的報道也日趨增多[1]，本文利用我院自主研發(fā)的住院患者藥品不良事件主動監(jiān)測與評估警示系統(tǒng)[2-3]，開展對住院患者口服阿托伐他汀片導(dǎo)致肝臟轉(zhuǎn)氨酶異常升高的主動監(jiān)測研究，為藥品安全風險防范中的重點監(jiān)測工作方向提供思路和參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

依托于醫(yī)院信息系統(tǒng)的住院患者藥品不良事件主動監(jiān)測與評估警示系統(tǒng)，回顧性隨機調(diào)取2013年4月1日至2013年6月1日期間解放軍總醫(yī)院的住院患者。通過住院患者藥品不良事件主動監(jiān)測與評估警示系統(tǒng)的主動監(jiān)測結(jié)果，由專職臨床藥師和藥品不良反應(yīng)專職人員結(jié)合臨床藥學工作站，綜合評價患者的個體化情況，對住院患者服用阿托伐他汀后發(fā)生的轉(zhuǎn)氨酶異常升高情況進行關(guān)聯(lián)性評價。

1.2 阿托伐他汀致轉(zhuǎn)氨酶異常升高主動監(jiān)測的事件配置器參數(shù)設(shè)置

根據(jù)阿托伐他汀鈣片（立普妥）的說明書，該藥引起的肝損害主要表現(xiàn)為肝膽異常，包括肝轉(zhuǎn)氨酶升高、藥物性肝炎和肝損害。其中，肝轉(zhuǎn)氨酶升高常為一過性、可逆性，對于轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高超過正常值3倍以上，應(yīng)立即停藥，必要時給予保肝藥物治療。及早發(fā)現(xiàn)、及時停藥是防止阿托伐他汀相關(guān)性肝損害的關(guān)鍵。因此，配置器的參數(shù)選擇為入院時轉(zhuǎn)氨酶正常，用藥后升高至正常值上限2倍以上的患者，與此同時，臨床藥師可在轉(zhuǎn)氨酶升高至停藥標準前，通過主動監(jiān)測系統(tǒng)的病例預(yù)警進行有效干預(yù)，臨床藥師結(jié)合該患者的轉(zhuǎn)氨酶進展情況，積極評估該患者繼續(xù)用藥以及保肝治療的必要性。詳見圖1。

圖1 阿托伐他汀導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶異常升高主動監(jiān)測的事件配置器Fig 1 The event configurator of abnormally elevated transaminase caused by atorvastatin

1.3 病例入選標準

所有患者服用阿托伐他汀鈣片（立普妥）；年齡≥18歲；臨床資料及用藥醫(yī)囑完整、準確、可靠。

1.4 病例排除標準

排除基礎(chǔ)疾病為不同程度的肝功能不全患者，即入院診斷中包括肝功能不全、肝功能衰竭的住院患者；在整個住院期間血生化檢測只有1次的患者。

2 結(jié)果

2.1 病例篩查結(jié)果

應(yīng)用住院患者藥品不良事件主動監(jiān)測與評估警示系統(tǒng)，回顧性調(diào)取2013年4月1日至2013年6月1日期間口服阿托伐他汀的所有病例，共1181名住院患者（1215例次）。按照病例排除標準共排除病例982例次，實際篩查病例233例次。其中，男性患者160例次，女性患者73例次。233例次患者的平均年齡為（65.46±13.72）歲，詳見表1。

表1 233例次患者的年齡分布Tab 1 Age distribution of 233 patients

2.2 病例再評價結(jié)果

按照事件配置器參數(shù)標準，該系統(tǒng)對233例次入院病例的陽性預(yù)警病例為26例，依托住院患者藥品不良事件主動監(jiān)測與評估警示系統(tǒng)自動提取HIS系統(tǒng)中26例陽性預(yù)警病例患者用藥醫(yī)囑、合并用藥、檢驗指標變化情況，由專職臨床藥師和專職藥品不良反應(yīng)監(jiān)測人員的關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果為：很可能2例，可能15例，可能無關(guān)9例，人工再評價后的實際陽性病例為17例次（其中男性12例次，女性5例次），住院患者口服阿托伐他汀后導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶異常升高的主動監(jiān)測的預(yù)警陽性率為65.38%（17/26），實際陽性發(fā)生率為1.40%（17/1215），詳見圖2。

阿托伐他汀在臨床的常用劑量為20 mg，結(jié)合患者的個體情況，對233例次的病例進行劑量分析，發(fā)現(xiàn)20 mg劑量組有202例次，17例陽性病例中也以20 mg劑量組為主。但是人工關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果為很可能的病例均為40 mg劑量組。詳見表2。繼續(xù)對26例陽性預(yù)警病例進行分析，結(jié)果表明

表2 233例次預(yù)警病例的關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果.例Tab 2 Results of relevance evaluation of 233 warning cases. case

在服用阿托伐他汀期間，合并其他藥物品種數(shù)量較多（包括臨時用藥），詳見表3。

3 討論

3.1 轉(zhuǎn)氨酶異常升高與患者性別以及合并用藥的關(guān)聯(lián)性

轉(zhuǎn)氨酶異常升高是他汀類藥物主要的不良反應(yīng)之一[4-5]。本研究結(jié)果顯示該不良反應(yīng)的發(fā)生率在男女性別中有一定的差異，實際篩查病例233例次，其中，男性患者160例次，占68.67%，17例次的陽性病例中男性12例次[5]，占70.59%。

表3 26例陽性預(yù)警病例的合并用藥情況.例Tab 3 Drug combination of 26 positive warning cases. case

大規(guī)模實驗表明，服用他汀類藥物引起肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高呈劑量相關(guān)性[6]。本研究中233例次預(yù)警病例40 mg劑量組有21例次，陽性病例4例次，占19.05%，20 mg劑量組有202例次，陽性病例11例次，占5.45%，所得結(jié)果與大規(guī)模的臨床研究基本相符。

本研究也發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀所致轉(zhuǎn)氨酶異常升高的17例次病例中，患者的年齡均在30歲以上。其中，51 ～ 60歲組所占比例最大，為6例次，占35.29%；大于60歲組為7例次，占41.18%；年齡大于50歲組，合計共占76.47%。所得結(jié)果與文獻[6]研究結(jié)論類似。分析原因應(yīng)為老年人的代謝分解與解毒能力較年輕人明顯降低，易受到藥物的損害；同時，機體自身調(diào)節(jié)和免疫功能也降低，影響藥物代謝；肝藥酶合成減少，血漿半衰期延長，易導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)的發(fā)生；另外，老年患者合并用藥多也是導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的重要因素。

3.2 系統(tǒng)的監(jiān)測結(jié)果與藥品說明書結(jié)果的差異分析

通過本系統(tǒng)的主動預(yù)警與人工篩查相結(jié)合，住院患者口服阿托伐他汀后導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶異常升高的主動監(jiān)測的實際陽性發(fā)生率為1.40%，高于阿托伐他?。⑵胀祝┱f明書中轉(zhuǎn)氨酶升高的比例（0.4%），可能與本研究中剔除病例較多有關(guān)。本研究抽取的1181名住院患者（1215例次）中剔除病例982例次，實際篩查病例233例次，實際篩查病例數(shù)量遠少于剔除樣本數(shù)量，造成分析實際篩查病例的結(jié)果未能真實的反應(yīng)全部抽取病例的實際情況。當然也不排除阿托伐他汀導(dǎo)致的轉(zhuǎn)氨酶異常升高的實際發(fā)生率高于藥品說明書中發(fā)生率的情況。

總之，阿托伐他汀作為目前臨床最常用的基本藥物之一，臨床藥師應(yīng)關(guān)注其常見不良反應(yīng)和嚴重的不良反應(yīng)（如橫紋肌溶解癥）的發(fā)生，對于可能導(dǎo)致停藥的轉(zhuǎn)氨酶異常升高也應(yīng)密切關(guān)注。住院患者藥品不良事件主動監(jiān)測與評估警示系統(tǒng)可有效的對阿托伐他汀導(dǎo)致的轉(zhuǎn)氨酶異常升高進行預(yù)警，不失為臨床藥師開展臨床實踐工作的得力助手。