沙利度胺致月經(jīng)不調(diào)

王炎焱，張江林（解放軍總醫(yī)院風濕科，北京 100853）

1 臨床資料

患者，女性，28歲，已婚已育，主訴左膝關(guān)節(jié)腫痛3年，腰背痛2年。于2009年8月無明顯誘因出現(xiàn)左膝關(guān)節(jié)腫痛，伴活動受限，無明顯晨僵、發(fā)熱、畏寒等癥狀，在當?shù)蒯t(yī)院對癥治療（具體不詳）后左膝關(guān)節(jié)癥狀好轉(zhuǎn)。于2010年5月再次出現(xiàn)左膝關(guān)節(jié)腫痛，伴有雙側(cè)足跟痛，化驗HLA-B27陽性，當?shù)卦\斷為未分化脊柱關(guān)節(jié)病，給予柳氮磺吡啶、洛索洛芬鈉等對癥治療，癥狀逐漸改善，服用8個月后停藥。2011年3月無誘因出現(xiàn)腰背部疼痛，晨僵1 h，伴有夜間翻身困難，并有左髖關(guān)節(jié)疼痛，活動輕度受限，否認色素膜炎、銀屑病及強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）家族史。2011年4月到我院就診，相關(guān)檢查：血常規(guī)WBC 5.68×109·L-1，Hb 123 g·L-1，PLT 415×109·L-1，ESR 87 mm·h-1，CRP 8.26 mg·dL-1，肝腎功能正常。骶髂關(guān)節(jié)CT示雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)間隙變窄伴蟲蝕樣改變。診斷：強直性脊柱炎，給予洛索洛芬鈉片（60 mg，tid），柳氮磺吡啶片（1.0 g，bid）。2011年6月復診，左髖關(guān)節(jié)疼痛明顯好轉(zhuǎn)，但腰背痛改善不理想。檢查：WBC 6.2×109·L-1，Hb 126 g·L-1，PLT 318×109·L-1，ESR 25 mm·h-1，CRP 2.42 mg·dL-1。因患者仍有腰背痛、晨僵和夜間痛，考慮柳氮磺吡啶對中軸病變改善效果不顯著，準備給予生物制劑治療，檢查血清四項呈陰性，胸片正常，但PPD（+++），暫時不適合使用生物制劑。患者已婚已育，且無再生育要求，結(jié)予沙利度胺（常州制藥廠有限公司，批號10100831）50 mg，qn，服藥2周后劑量上調(diào)至100 mg，qn。服藥3個月后，腰背痛癥狀明顯好轉(zhuǎn)，晨僵10 min，無外周關(guān)節(jié)疼痛，無夜間痛。化驗：血常規(guī)，肝腎功能正常，ESR 12 mm·h-1，CRP ＜ 0.325 mg·dL-1。2012年1月復診主訴腰背痛癥狀明顯減輕，無晨僵及夜間痛，化驗：血常規(guī)，肝腎功能正常，ESR 10 mm·h-1，CRP ＜ 0.325 mg·dL-1。但患者主訴月經(jīng)量明顯減少，之后出現(xiàn)停經(jīng)。婦科經(jīng)陰道超聲顯示：雙側(cè)卵巢清晰，未見異常。性腺五項檢查血清卵泡刺激素（FSH）58.7 IU·L-1，雌二醇（E2）125 pmol·L-1。由于在給予沙利度胺治療后，患者出現(xiàn)月經(jīng)量減少至停經(jīng)，不除外藥物因素的影響，建議患者停用沙利度胺，同時給予口服己烯雌酚及醋酸甲羥孕酮，治療2個月后患者上述癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。

2 討論

沙利度胺是一種合成的谷氨酸衍生物，于1953年在前西德首先合成，20世紀50年代后期以鎮(zhèn)靜、催眠及鎮(zhèn)吐作用被用于改善睡眠、妊娠早期的惡心、嘔吐反應等癥，20世紀60年代初，由于導致上萬例的海豹胎事件而退出市場。

近年來研究表明，沙利度胺具有重要的抗炎、免疫調(diào)節(jié)及抗血管生成的作用，此藥又重新受到了重視，在風濕病領域有較廣泛的應用，在治療類風濕關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、白塞病、硬皮病、AS及成人斯蒂爾病等取得了較好的臨床療效[1-2]，但其安全性也需要臨床加強關(guān)注。研究較多的沙利度胺作用機制主要集中體現(xiàn)在抑制血管新生和免疫調(diào)節(jié)及抗炎等方面[3]。沙利度胺在免疫反應中既有免疫抑制作用又有免疫刺激作用，主要表現(xiàn)為免疫抑制作用，通過對單核細胞因子的抑制和對T淋巴細胞活化的共刺激效應的正負協(xié)調(diào)來發(fā)揮作用。沙利度胺抗炎作用最基本的機制是通過作用于單核細胞來抑制TNF-α的釋放，并促進TNF-α mRNA降解抑制TNF-α的合成[4]。

1998年Oliver等應用膠原誘發(fā)的鼠關(guān)節(jié)炎模型，證明沙利度胺減輕關(guān)節(jié)炎癥狀的作用與降低TNF-α和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）濃度有關(guān)。黃烽等[5]觀察沙利度胺治療難治性30例AS患者，結(jié)果顯示其不但可以明顯改善患者的臨床癥狀，還可以顯著降低AS患者的ESR、CRP等炎癥指標，降低血清TNF-α水平，對AS有較好的治療作用。也有研究表明，重癥AS患者使用生物制劑治療病情好轉(zhuǎn)后，給予沙利度胺的序貫治療可取得較好的療效[6]。本文患者也是在應用沙利度胺治療后，腰背痛癥狀得到明顯的改善。

致畸作用是沙利度胺眾所周知的副作用之一，其發(fā)生可能跟抑制血管生成有關(guān)。其他常見的不良反應為嗜睡、便秘、口干、末梢神經(jīng)炎及下肢靜脈血栓、手足麻木等，但是文獻中關(guān)于沙利度胺對女性生殖系統(tǒng)的影響報道很少，我們觀察的病例在服用沙利度胺4個月后，出現(xiàn)月經(jīng)量減少癥狀，之后出現(xiàn)停經(jīng)，血清FSH升高，E2正常。經(jīng)婦產(chǎn)科診斷為月經(jīng)不調(diào)，具體原因尚不清楚，有可能與沙利度胺對細胞因子的抑制有關(guān)。

TGF（轉(zhuǎn)化生長因子）-α可促進細胞生長，對正常細胞也有轉(zhuǎn)化作用。體外實驗證實，TGF-α對卵巢局部組織具有調(diào)節(jié)作用[7]。在人卵泡的生長、退化和閉鎖的全過程中，卵巢的卵泡和基質(zhì)間隔均存在TGF-α的細胞定位及表達。

卵母細胞在始基卵泡階段，TGF-α的表達呈強陽性，隨著卵泡的發(fā)育到成熟，TGF-α表達逐漸減弱，顆粒細胞及卵泡膜細胞表達呈陽性，提示TGF-α在早期卵泡合成中可能參與啟動始基卵泡發(fā)育及卵母細胞最初的生長。

沙利度胺有抑制免疫的作用，不但對TNF-α、IL-6、IL-8等有抑制作用，同時對TGF-α、TGF-β也有抑制作用。因此，本例患者服用沙利度胺治療AS后可能抑制了TGF-α、TGF-β的表達[8]，影響了卵泡的發(fā)育，而導致月經(jīng)不調(diào)。但這些假設尚需要我們進一步的觀察及研究。

沙利度胺價格低廉，對于難治性的風濕性疾病有較好的療效，特別是經(jīng)濟狀況不佳的患者，不失為一種很好的備選藥物，但其不良反應較多，臨床應用時應密切監(jiān)測。