普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤

劉秀峰鐘 暉鐘 華潘文東劉 濤文大江

普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤

劉秀峰1鐘 暉2鐘 華3?潘文東1劉 濤1文大江1

本文對(duì)普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的適應(yīng)癥、禁忌癥、用法用量、不良反應(yīng)及作用機(jī)制進(jìn)行了綜述。

普萘洛爾； 嬰幼兒； 血管瘤

嬰幼兒血管瘤(infantile hemangioma，IH)是兒童最常見的良性腫瘤之一，1歲以內(nèi)發(fā)病率為1.2%～12%，約60%發(fā)生于頭頸部。1血管瘤的病程具有發(fā)生發(fā)展和自行消退的過(guò)程，臨床上常分為增殖期(0～1歲)、增殖消退期(1～5歲)及消退完成期(5～10歲)，有85%～90%的患兒在7～10歲時(shí)自然消退，但因其可快速增長(zhǎng)影響容貌及生理功能等，給患者及親屬帶來(lái)極大的精神創(chuàng)傷和心理負(fù)擔(dān)，部分病變可因潰瘍、感染、出血或部位特殊而危及生命，所以需及時(shí)干預(yù)治療。2治療血管瘤有很多方法，如手術(shù)、冷凍、激光和藥物(糖皮質(zhì)激素、干擾素、長(zhǎng)春新堿等)治療等。但上述治療均有不同程度的不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用受到一定限制。

2008年6月在波士頓的國(guó)際血管瘤與脈管性疾病研究學(xué)會(huì)(ISSVA)上首次報(bào)道了普萘洛爾(Propranolol)治療嬰幼兒血管瘤。Léauté－Labrèae等在使用普萘洛爾治療肥厚性心肌病患兒的過(guò)程中偶然發(fā)現(xiàn)其鼻腔血管瘤得到了有效控制，相同的療效在其他9例顏面血管瘤患兒身上也得到了證實(shí)。3

目前，國(guó)內(nèi)外的專家學(xué)者進(jìn)行了一系列臨床研究及科學(xué)分析，相繼報(bào)道了普萘洛爾治療IH的有效性及安全性，并建議將其作為治療IH的一線藥物?，F(xiàn)對(duì)近年來(lái)普萘洛爾治療IH的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 適應(yīng)癥及禁忌癥

目前，越來(lái)越多的文獻(xiàn)均報(bào)道應(yīng)用普萘洛爾治療IH能取得良好的臨床效果。初期，普萘洛爾多用于其他方法治療無(wú)效或者生長(zhǎng)部位特殊、較為嚴(yán)重的血管瘤的治療。4，5隨后，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)普萘洛爾的臨床有效性及安全性進(jìn)行了更多的研究，金英姬等隨訪觀察了42例接受治療的IH(包括淺表型血管瘤、深部型血管瘤和混合型血管瘤)患兒，有效率為80.95%，停藥后均無(wú)反跳現(xiàn)象；6Hogeling等對(duì)40例5～9歲的面部血管瘤和影響容貌的血管瘤患兒進(jìn)行隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，證明應(yīng)用普萘洛爾具有加速血管瘤消退的積極作用。7普萘洛爾可應(yīng)用于不同類型的血管瘤，尤其是處于增殖期的。

普萘洛爾禁忌癥為肺炎、氣管炎、支氣管炎、支氣管哮喘、II度及以上房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過(guò)緩及急性心衰等治療有障礙的疾病。合并以上疾病的嬰幼兒不能使用普萘洛爾治療血管瘤?；加芯薮笱芰龅幕純嚎诜蛰谅鍫栔委熯^(guò)程中容易并發(fā)高輸出量性心臟損害，且普萘洛爾可能掩蓋早期心衰的臨床表現(xiàn)，8所以治療前均應(yīng)完善彩色多普勒超聲、ECG、血常規(guī)、肝腎功能、空腹血糖及血壓等常規(guī)檢查，從而降低用藥風(fēng)險(xiǎn)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

2 用法與用量

普萘洛爾的治療劑量、用藥時(shí)間和停藥指征等目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。馮進(jìn)云等報(bào)道使用普萘洛爾治療IH的口服劑量為0.5～0.75 mg/(kg·d)，日3次，初以0.5 mg/(kg·d)劑量進(jìn)行治療，3～7天后可將劑量加至0.75 mg/(kg·d)，首次用藥48 h內(nèi)及每次增量48 h內(nèi)，注意監(jiān)測(cè)患兒生命體征及血糖水平，并密切監(jiān)測(cè)患兒精神反應(yīng)及有無(wú)皮膚蒼白多汗。9金英姬等6予2mg/(kg·d)分3次口服。為了安全，首次服藥時(shí)可住院觀察3～4天，第1天給予上述用量的1/4，第2天增加至全量的1/2，第3天開始給全量。6目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者均建議患兒在醫(yī)院內(nèi)接受普萘洛爾的首次治療，住院時(shí)間為1～10天。尤其是＜3個(gè)月齡的嬰兒用普萘洛爾治療誘發(fā)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)很高，最好住院監(jiān)測(cè)。10

國(guó)外學(xué)者多采用Sigfried等推薦的“階梯式”給藥方案，初始劑量為每8 h給藥0.16mg/kg，患兒耐受后逐步增至每8 h給藥0.67 mg/kg，最大劑量為2 mg/ (kg·d)。11Holmes等報(bào)道，應(yīng)用劑量為3 mg/(kg·d)治療31例患兒，平均治療時(shí)間為12.5 w，療效明顯且患兒同樣耐受較好。12停藥指征為病變停止生長(zhǎng)、退縮并穩(wěn)定或服藥滿5個(gè)月。也有報(bào)道為維持至患兒1周歲或病變停止生長(zhǎng)并消退。13

由于嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育較快、體重變化較大，所以在普萘洛爾治療的過(guò)程中，應(yīng)定期對(duì)患兒進(jìn)行隨訪及復(fù)診，進(jìn)行療效分析的同時(shí)根據(jù)患兒病情變化調(diào)整用藥方案。普萘洛爾治療結(jié)束時(shí)，應(yīng)分2周逐步停藥。停藥后觀察有無(wú)血管瘤的復(fù)發(fā)，若有則繼續(xù)應(yīng)用普萘洛爾，同樣有效。

3 不良反應(yīng)

普萘洛爾的不良反應(yīng)主要包括低血壓、低血糖、心動(dòng)過(guò)緩、上消化道反流、胃腸道不適及支氣管痙攣等，一般情況下不良反應(yīng)少，且多出現(xiàn)于出生1周以內(nèi)的新生兒中，而在年齡較大的嬰幼兒中出現(xiàn)概率較小。14文獻(xiàn)報(bào)道使用小劑量普萘洛爾治療增生期血管瘤只有少數(shù)患兒出現(xiàn)輕度的、一過(guò)性的不良反應(yīng)。Hogeling等治療的40例血管瘤患兒，無(wú)一例發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、低血糖。7發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的個(gè)案也有報(bào)道，Pavlakovic等使用普萘洛爾2 mg/(kg·d)治療1例患兒，出現(xiàn)高血鉀而威脅患兒生命，采取一系列相應(yīng)措施后才使治療繼續(xù)。15

普萘洛爾用于治療嬰幼兒的心血管疾病幾乎半個(gè)世紀(jì)，沒(méi)有致命的報(bào)道，與普萘洛爾治療IH的研究相結(jié)合，臨床使用普萘洛爾治療IH是安全和適宜的，但仍然需多中心隨機(jī)雙盲研究，以確定其安全性。

4 作用機(jī)制

普萘洛爾治療IH的機(jī)制目前還不清楚。Léauté－Labrèae等認(rèn)為可能的機(jī)制:(1)血管收縮致使瘤體局部顏色變暗，質(zhì)地變軟；(2)通過(guò)下調(diào)Raf/絲裂原激活蛋白激酶通路，抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)促進(jìn)瘤體消退；(3)誘導(dǎo)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。3Saint－Jean等認(rèn)為其機(jī)制可能為:(1)非選擇性的β受體阻滯作用引起IH的血管收縮，從而導(dǎo)致早期瘤體顏色迅速改變，伴隨瘤體質(zhì)地明顯變軟；(2)中期時(shí)通過(guò)調(diào)節(jié)分裂素活化蛋白激酶活性，從而降低IH中bEGF和VEGF基因的表達(dá)；(3)后期通過(guò)阻斷葡萄糖轉(zhuǎn)移酶1受體活性而誘發(fā)細(xì)胞凋亡從而加速血管瘤的消退。16

Itinteang等提出腎素－血管緊張素系統(tǒng)(reninangiotensin system，RAS)可能在IH的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，β受體阻滯劑一方面通過(guò)降低腎素活性影響血管緊張素的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而減弱血管緊張素對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞及內(nèi)皮祖細(xì)胞的作用；另一方面，使得間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的VEGF表達(dá)下調(diào)，通過(guò)影響內(nèi)皮祖細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化而間接影響血管增生；內(nèi)皮祖細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞在血管生成中有重要的生物學(xué)作用，推斷β受體阻斷劑可通過(guò)抑制血管新生及下調(diào)CD34b/CD133b/VEGFR－2b內(nèi)皮前體細(xì)胞活性途徑，抑制ACE活性等潛在作用控制IH的增殖。17

5 小結(jié)

目前，普萘洛爾治療IH的研究幾乎都是小樣本的，對(duì)其治療的適應(yīng)癥、禁忌癥、最佳劑量及使用時(shí)間等均有待統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)有效率、作用機(jī)制等還有待研究。因此，需開展大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)解決這些問(wèn)題，并進(jìn)一步評(píng)估普萘洛爾的有效性及安全性。

1 Phung TL，Hochman M，Mihm MC，et al.Current knowledge of the pathogenesis of infantile hemaingiomas.Arch Facial Plast Surg，2005，7(5):319－321.

2Mulliken JB，Glowacki J.Hemangiomas and vascularmalformations in infantsand children:a classification based on endothelial characteristics.Plast Reconstr Surg，1982，69(3):412－422.

3 Léauté－Labrèae C，Dumas de 1a Roque E，Hubiche T，et a1. Propanolol for severe hemangiomas of infancy.N Engl JMed，2008，358(24):2649－2651.

4 Theletsane T，Redfern A，Raynham O，et al.Life－threatening infantile haemangioma:a dramatic response to propranolol.JEur Acad Dermatol Venereol，2009，23(12):1465－1466.

5 Jephson CG，Manunza F，Syed S，etal.Successful treatment of isolated subglottic haemangioma with proranolol alone.Int JPediatr Otorhinolaryngol，2009，73(12):1821－1823.

6金英姬，金哲虎，崔笑怡，等.普萘洛爾口服治療嬰幼兒血管瘤的臨床觀察.中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志，2011，25(9):688－690.

7 Hogeling M，Adams S，Wargon O.A randomized controlled trial of propranolol for Infantile hemangiomas.Pediatrics，2011，128 (2):259－266.

8Gottschling S，Schneider G，Meyer S，et a1.Two infants with life－threatening diffuse neonatal hemangiomatosis treated with cyclophospham ide.Pediatr Blood Cancer，2006，46(2):239－242.

9馮進(jìn)云，饒國(guó)洲，彭振輝.小劑量普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的臨床觀察.中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2011，20(10):1584－1586.

10 Lawley LP，Siegfried E，Todd JL.Propranolol treatment for hemangioma of infancy:risks and recommendations.Pediatr Der-matol，2009，26(5):610－614.

11 Sigfried EC，Keenan WJ，Al－Jureidini S.More on propranolol for hemangiomas of infancy.N Engl JMed，2008，359(26): 2846.

12 HolmesWJ，Mishra A，Gorst C，et al.Propranololas first－line treatment for rapidly proliferating infantile haemangiomas.J Plast Reconstr Aesthet Surg，2011，64(4):445－451.

13Schiestl C，Neuhaus K，Zoller S，et al.Efficacy and safety of propranolol as first－line treatment for infantile haemangiomas. Eur JPediatr，2011，170(4):493－501.

14 Takahata Y，Takarada T，Iemata M，et a1.Functional expression of beta2 adrenergic receptors responsible for protection against oxidative stress through promotion of glutathione synthesis after Nrf2 upregulation in undifferentiated mesenehymal.J Cell Physiol，2009，218(2):268－275.

15 Pavlakovic H，kietz S，Lauerer P，et al.Hyperkalemia complicating propranolol treatment of an infantile hemangioma.Pediatrics，2010，126(6):1589－1593.

16Saint－Jean M，Léauté－Labréze C，Mazereeuw－Hautier J，et al.Propranolol for treatment of ulcerated in fantile hemangiomas.JAm Acad Dermatol，2011，64(5):827－832.

17 Itinteang T，Brasch HD，Tan ST，et al.Expression of components of the renin－angiotensin system in proliferating infantile haemmangiomamay account for the prapranolol－induced acceleratd involution.J Plast Reconstr Aesthet Surg，2011，64(6): 759－765.

(收稿:2013－07－29)

Propranolol in the treatment of infantile hemangioma

LIU Xiu-feng，ZHONGHui，ZHONGHua，et al.Department ofBurns and Plastic Surgery，No.59 Military Hospital，Kaiyuan，661600

This paper aims to summarize the indication，contraindication，usage，adverse effects andmechanism of propranolol in the treatmentof infantile hemangiomas.

propranolol；infant；hemangioma

1中國(guó)人民解放軍第59中心醫(yī)院燒傷整形外科，云南開遠(yuǎn)，661600

2中國(guó)人民解放軍第59中心醫(yī)院脊柱外科，云南開遠(yuǎn)，661600

3第三軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院皮膚科，重慶，400038

?通信作者