靶向治療聯(lián)合化療治療晚期胃癌

寸英麗，裴 波

胃癌在全球最常見的惡性腫瘤中排名第四位，是與癌癥相關(guān)死亡的第二常見病因[1]。在我國，根據(jù)《中國腫瘤登記年報(2012)》，胃癌是第三大惡性腫瘤，其死亡率居世界首位[2]。目前，手術(shù)仍是胃癌唯一的根治性治療手段，然而，大多數(shù)國家的大部分患者在初次診斷時已處于疾病的進展期，失去手術(shù)機會且預(yù)后較差。盡管胃癌的一線化療相對于最佳支持治療延長了總生存期，改善了生活質(zhì)量，但由于化療的短暫性和局限性，這種改善極其有限，報道稱其中位生存期僅有7～11個月[3]。近年來，隨著腫瘤分子生物學(xué)的研究進展，分子靶向治療應(yīng)運而生，其與化療的聯(lián)合給胃癌的治療帶來了突破性的進展。本文就分子靶向治療聯(lián)合化療治療晚期胃癌的最新進展介紹評論如下。

1 ToGA研究

ToGA研究[4]是第一個在分子檢測的基礎(chǔ)上進行的分子靶向治療聯(lián)合化療的Ⅲ期臨床試驗，也是第一個報道分子靶向治療聯(lián)合化療使晚期胃癌患者總生存期超過1年的多中心隨機臨床試驗。該研究納入3 807例晚期胃癌患者(包括胃食管結(jié)合部癌)，其中810例(21.2%)呈HER-2陽性表達。選擇594例HER-2陽性的晚期胃癌患者按1∶1隨機分為靶向治療聯(lián)合化療組(氟尿嘧啶或卡培他濱、順鉑聯(lián)合曲妥珠單抗)及化療組(氟尿嘧啶或卡培他濱、順鉑)。其結(jié)果顯示：與單獨化療組相比，靶向治療聯(lián)合化療組使總生存期延長2.7個月(11.1個月vs.13.8個月，P=0.004 8)，總反應(yīng)率(ORR)從34.5%提高到了47.3%(P=0.001 7)，而兩組在不良反應(yīng)方面無統(tǒng)計學(xué)差異。進一步的亞組分析表明，HER-2強陽性患者可獲得更大的生存益處：總生存期延長至16個月，死亡風(fēng)險降低了35%。ToGA試驗開啟了靶向治療聯(lián)合化療治療晚期胃癌的新時代。

2 AVAGAST研究

AVAGAST研究為一項主要評價貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱聯(lián)合順鉑一線治療進展期胃癌療效的多中心Ⅲ期臨床試驗[5]。該研究結(jié)果顯示，貝伐單抗聯(lián)合化療后：無進展生存期顯著延長(6.7個月vs.5.3個月，HR=0.80，P=0.003 7)，總體反應(yīng)率提高(46% vs.37%；P=0.031 5)，總生存期延長(12.1個月vs.10.1個月，HR=0.87，P=0.100 2)。此外，一個與該試驗相關(guān)的生物標記物的研究也已公布了結(jié)果，顯示血漿高水平的VEGF-A和neuropilin-1低表達的患者具有更好的改善生存趨勢[6]，因此，血漿VEGF-A的水平和neuropilin-1的表達有可能成為貝伐單抗療效的潛在預(yù)測因子。但尚需要進一步試驗來證實這個預(yù)測因子在預(yù)測貝伐單抗療效方面的作用。

3 EXPAND研究

備受期待的EXPAND研究[7]未能證實西妥昔單抗聯(lián)合化療在一線治療中使晚期胃癌患者總生存期受益。這項隨機、對照、開放的多中心Ⅲ期臨床研究以無進展生存期(PFS)為研究終點，共意向治療904例。455例被納入西妥昔單抗聯(lián)合化療組，449例被納入單純化療組，結(jié)果顯示，西妥昔單抗聯(lián)合化療組與單純化療組相比，無進展生存期(PFS)呈非顯著性下降，分別為4.4個月和5.6個月，(HR=1.09，95%CI:0.92～1.29，P=0.315 8)；總生存期也未見受益，分別為9.4個月和10.7個月(HR=1.0，P=0.96)，客觀有效率分別為30%和29%。盡管EXPAND研究結(jié)果令人遺憾，但該研究的生物標記物分析仍在進行，期望通過篩選出可靠且與臨床相關(guān)的特異標志物來取得突破。

4 REAL-3研究

REAL-3研究[8]是一項旨在評價帕尼單抗聯(lián)合表柔比星、奧沙利鉑和卡培他濱(EOX方案)治療晚期食管胃腺癌療效的全球多中心隨機臨床Ⅲ期試驗，該研究以總生存期(OS)為研究終點，結(jié)果令人失望，帕尼珠單抗聯(lián)合EOC方案的EOC-P組相對于單用EOC方案的EOC組并未帶來生存優(yōu)勢(EOC-P組vs.EOC組，PFS：6.0個月 vs.7.4個月，P=0.068；OS：8.8個月 vs.11.3個月，P=0.013)。在該研究中，為了減小EOC-P組的試驗毒性，奧沙利鉑的劑量減少到100 mg/m2，而在EOX的維持組中則為推薦劑量130 mg/m2，卡培他濱劑量減少到了1 000 mg/m2，而在EOX的維持組中則為推薦劑量1 250 mg/m2，從這個角度分析，EOC-P組更差的生存傾向可能與化療藥物劑量不足、抗體停藥后腫瘤加速進展、體能下降失去再治療的機會有關(guān)。從這項研究中我們可以得到啟示：通過減少藥物劑量來減輕副反應(yīng)須在藥物的有效劑量的基礎(chǔ)上，否則可能帶來治療的失敗，靶向治療藥聯(lián)合化療藥物的劑量選擇仍是今后研究的重要課題之一。

5 TYTAN研究

TYTAN研究[9]是一項在亞洲開展的隨機開放的Ⅲ期臨床試驗，比較了拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇和單用紫杉醇二線治療HER-2陽性胃癌的療效，主要研究終點為總生存期(OS)。結(jié)果顯示：拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇組較紫杉醇單藥組未能統(tǒng)計學(xué)顯著延長OS，但觀察到2.1個月的臨床差異；并且在HER-2(IHC 3+)的亞組中，拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇顯示出了可顯著延長總生存期與無進展生存期的優(yōu)勢。這個研究結(jié)果表明，對于抗HER-2陽性藥物的開發(fā)，HER-2陽性的自身定義也非常重要，該研究的陰性結(jié)果可能與入組了預(yù)期以外的HER-2(IHC 0/1+)的患者(占35%)有關(guān)。

6 LOGiC研究

LOGiC研究[10]是2013 年ASCO(美國臨床腫瘤學(xué)會)年會上的一個焦點，是一項拉帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑與卡培他濱治療HER-2陽性晚期或轉(zhuǎn)移性胃、食管或胃食管結(jié)合部腺癌的全球多中心Ⅲ期臨床研究。盡管未能達到主要研究終點OS，拉帕替尼聯(lián)合化療組和單一化療組的中位OS分別為12.2個月和10.5個月(HR=0.91，95%CI:0.73～1.12，P=0.349 2)，但在化療基礎(chǔ)上增加拉帕替尼后改善了次要終點：即無進展生存期和緩解持續(xù)時間。亞組分析顯示，小于60歲的亞洲人群主要研究終點OS及次要終點無進展生存期和緩解持續(xù)時間均有改善。因此，值得研究者進一步明確拉帕替尼聯(lián)合化療可能帶來生存獲益的特殊亞組人群及特定的生物標記物。

7 RAINBOW研究

RAINBOW研究[11]是一項全球性、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，共入組665例轉(zhuǎn)移性胃食管結(jié)合部癌或胃腺癌患者，研究對象曾在接受標準一線鉑類和氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療時或之后4個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進展，經(jīng)隨機分組并分別接受Ramucirumab+紫杉醇或安慰劑+紫杉醇治療，直到疾病進展或無法耐受毒性。2013年9月公布了該試驗數(shù)據(jù)，靶向治療聯(lián)合化療組改善了總生存期OS，同時也達到了改善無進展生存期PFS的次要終點(靶向治療聯(lián)合化療組vs.單一化療組：OS：9.6個月vs.7.4個月，HR=0.807；PFS：4.4個月vs.2.9個月，HR=0.635)。鑒于此振奮人心的試驗結(jié)果，Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇用于治療晚期胃癌獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)優(yōu)先評審資格。

8 其他研究

此外，還有更多的關(guān)于靶向藥物聯(lián)合化療藥用于胃癌的臨床研究被報道。如在2013年ASCO年會上，Tabernero等[12]報道了一項用于評價Pertuzumab+曲妥珠單抗+化療治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部癌的療效及安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，這是第一個多種靶向藥物聯(lián)合化療藥用于晚期胃癌治療的全球性研究，結(jié)果值得期待。同時，Cunningham等報道了正在進行中的Rilotumumab聯(lián)合ECX(表柔比星+順鉑+卡培他濱)方案一線治療進展期MET陽性胃及胃食管結(jié)合部腺癌的全球性、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究RILOMET-1[13]和Onartuzumab聯(lián)合mFOLFOX6(奧沙利鉑+四氫葉酸+氟尿嘧啶)方案治療轉(zhuǎn)移性HER-2陰性MET陽性的胃及胃食管結(jié)合部腺癌的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究MetGastric[14]。另一項國際多中心Ⅲ期臨床研究REGARD[15]則證實了Ramucirumab單藥可以延長難治性、轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者的總生存期，這是首次報道單一藥物的生物治療能夠改善胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者的總生存期，Ramucirumab聯(lián)合化療藥后是否會取得更為滿意的抗癌效果令人期待，需進一步探索。

9 結(jié)語

胃癌是一種異質(zhì)性很強的腫瘤，發(fā)生發(fā)展過程中信號通路錯綜復(fù)雜，單一性治療手段難以取得令人滿意的治療效果，分子靶向治療聯(lián)合化療為其治療開辟了新的途徑。傳統(tǒng)的化療缺乏特異性，而大部分靶向藥物一般僅能針對一個靶點或一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮抗癌效應(yīng)以致單藥有效率低，化療與靶向治療的有機結(jié)合能互補長短，同時，誘導(dǎo)化療起效后給予靶向治療維持治療，可以鞏固和提高化療的療效。靶向治療藥物與有效的化療藥物聯(lián)合，能起到“l(fā)+1>2”的協(xié)同效果。

目前，有很多分子靶向治療聯(lián)合化療治療晚期胃癌的全球Ⅲ期研究結(jié)果尚未明確，但從已完成的研究來看，分子靶向治療聯(lián)合化療可以改善胃癌治療的療效，延長無進展生存期和總生存期，是胃癌治療的新途徑。分子靶向藥物聯(lián)合化療可能成為未來晚期胃癌治療的趨勢，但仍有很多問題亟待解決：(1)在分子靶向治療藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合化療方案的選擇，例如針對不同的靶向藥物如何選擇不同的最佳聯(lián)合化療方案；(2)靶向藥物怎樣與化療聯(lián)合及安排更為合理，比如是序貫用藥或是維持治療以及用藥的順序均有待探究；(3)如何尋找特異的療效預(yù)測指標及解決療效的準確預(yù)測問題；(4)如何減輕多藥聯(lián)合所致的毒副作用等。但我們相信，隨著胃癌靶向藥物及化療藥的研發(fā)及其之間聯(lián)合應(yīng)用的不斷調(diào)整與優(yōu)化，必然為胃癌的臨床治療帶來更大的突破。

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