Miller Fisher綜合征和Bickerstaff腦干腦炎：抗GQ1b抗體綜合征？

王志麗 楊利 譚利明

20世紀(jì)50年代，Bickerstaff和Miller Fisher分別描述了一系列表現(xiàn)為急性眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)的病例，并分別將其命名為Bickerstaff腦干腦炎(Bickerstaff brainstem encephalitis，BBE)及Miller Fisher綜合征(Miller Fisher syndrome，MFS)。兩者均為臨床少見的炎性脫髓鞘性疾病。BBE患者常表現(xiàn)有意識(shí)障礙和(或)錐體束征陽性，提示存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。而MFS患者伴有腱反射消失，則與外周神經(jīng)病變有關(guān)，并認(rèn)為是吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)的變異型。有關(guān)BBE與MFS、GBS的疾病分類問題一直存在著爭議：BBE究竟為一獨(dú)立的疾病還是MFS或GBS的變異型？針對(duì)抗GQ1b抗體的深入研究和“抗GQ1b抗體綜合征”概念的提出極大地促進(jìn)了對(duì)MFS、BBE及相關(guān)疾病的認(rèn)識(shí)。現(xiàn)將有關(guān)MFS、BBE及抗GQ1b抗體綜合征的最新研究進(jìn)行綜述。

1 歷史與現(xiàn)狀

1951年，Bickerstaff和Cloake報(bào)道了3例表現(xiàn)為嗜睡、眼肌麻痹和共濟(jì)失調(diào)的病例，并推測其病灶位于中腦[1]。1956年，Miller Fisher描述了3例表現(xiàn)為急性眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)及腱反射消失的病例，此后的文獻(xiàn)將此三聯(lián)征命名為“Miller Fisher綜合征”[2]。1957年Bickerstaff在原來已報(bào)道3例病例的基礎(chǔ)上增加了5例，并將這種表現(xiàn)為急性對(duì)稱性眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)伴有意識(shí)障礙和(或)錐體束征的疾病命名為“腦干腦炎”[3]。直到1978年在撰寫 “腦干腦炎(Bickerstaff 腦炎)”一文中再次闡述了這一疾病后，將該綜合征命名為“Bickerstaff腦干腦炎”。BBE與MFS的癥狀存在著交叉重疊，原始文獻(xiàn)就曾報(bào)道1例(1/3)MFS表現(xiàn)有嗜睡[2]，4例(4/8)BBE存在腱反射減弱或消失[3]。一直以來對(duì)兩者是否為兩種不同的疾病存在爭議。1982年Al-Din等(包括Bickerstaff在內(nèi))報(bào)道了18例BBE病例，并提出了“疾病譜”的概念，認(rèn)為主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理過程的BBE代表疾病譜的一端，而另一端則為周圍神經(jīng)病變(MFS)，兩者之間為中央和周圍神經(jīng)系統(tǒng)同時(shí)受累的疾病[4]。Ropper曾評(píng)論該文章并表示其中6例為典型的MFS，12例為腦干受累而無周圍神經(jīng)病變的疾病。直到20世紀(jì)90年代，相關(guān)研究陸續(xù)發(fā)現(xiàn)MFS和BBE患者血清中普遍存在特異性相同的抗GQ1b IgG抗體，并已認(rèn)為此抗體是MFS的診斷標(biāo)志物，提示MFS和BBE兩者存在共同的自身免疫性發(fā)病機(jī)制。 2008年Ito等對(duì)581例BBE和MFS患者進(jìn)行回顧性對(duì)比研究，結(jié)果顯示兩者存在共同的抗體，相似的前驅(qū)感染病史及癥狀、頭部MRI及神經(jīng)電生理檢查結(jié)果，證明BBE與MFS為一可累及中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的連續(xù)性疾病[5],并提出“Fisher-Bickerstaff綜合征”來概括典型的MFS、BBE及無法明確診斷為MFS或BBE的疾病。近期提出的“抗GQ1b抗體綜合征”的概念，期望將有著共同血清抗體的不同臨床表現(xiàn)的MFS、BBE及其他相關(guān)疾病概括入此診斷名詞中，不僅利于臨床診斷，也有益于理解病因相同、臨床表現(xiàn)不同的連續(xù)的疾病譜[5-7]。

2 流行病學(xué)

MFS和BBE均為臨床少見疾病。西方國家MFS年發(fā)病率約0.09/10萬，占GBS的1%～5%，亞洲東部國家和地區(qū)MFS發(fā)生率較世界其他國家和地區(qū)高，日本約為GBS患者的25%，臺(tái)灣地區(qū)約為18%～19%。BBE的發(fā)病率則更低，2012年Koga等[8]對(duì)日本2006-2009年的腦干腦炎進(jìn)行調(diào)查研究，結(jié)果顯示BBE的發(fā)病率約為0.078/10萬。

3 病因及發(fā)病機(jī)制

研究結(jié)果顯示，絕大多數(shù)的MFS和BBE患者存在前驅(qū)感染病史，其中上呼吸道感染較腹瀉多見。血清學(xué)證據(jù)提示主要的致病微生物為空腸彎曲菌(Campylobacter jejuni，CJ)和流感嗜血桿菌(H. influenza，Hi)[9-11]。這提示兩者存在共同的病因及發(fā)病機(jī)制。

分子模擬假說認(rèn)為CJ等革蘭陰性菌外膜的脂低聚糖(lipo-oligosaccharide，LOS)與周圍神經(jīng)膜組分(神經(jīng)節(jié)苷脂)之間發(fā)生交叉免疫反應(yīng)導(dǎo)致GBS的發(fā)生。免疫組化研究發(fā)現(xiàn)，從BBE和MFS患者體內(nèi)分離出來的CJ和Hi的外膜組分LOS與GQ1b抗原表位之間存在分子模擬，進(jìn)而證實(shí)了MFS和BBE的發(fā)病機(jī)制也與分子模擬及交叉免疫有關(guān)[10, 12-13]。與GBS患者感染CJ的血清型(HS：19)和基因型(Cst-ⅡThr51)不同，MFS和BBE患者感染血清型(HS：2)及基因型(Cst-ⅡAsn51)的CJ[14]。易感宿主感染攜帶有Cst-Ⅱ(Thr 51)的CJ菌株，可合成GM1樣和GD1a樣LOS，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗GM1和抗GD1a IgG抗體，并與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸突高表達(dá)的GM1和GD1c結(jié)合，導(dǎo)致GBS(AMAN)肢體無力癥狀；而感染攜帶Cst-Ⅱ(Asn51)的CJ菌株，則合成GT1a樣或GD1c樣 LOS，模擬表達(dá)GQ1b，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗GQ1b IgG抗體，并與動(dòng)眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、展神經(jīng)及四肢肌梭上高表達(dá)的GQ1b結(jié)合，導(dǎo)致MFS、BBE中眼外肌麻痹和共濟(jì)失調(diào)癥狀，同時(shí)也可與腦干部位表達(dá)的GQ1b結(jié)合，導(dǎo)致BBE中意識(shí)障礙癥狀。一些MFS重疊GBS(MFS/GBS)或BBE重疊GBS(BBE/GBS)的患者可能同時(shí)產(chǎn)生抗GM1、GD1a、GQ1b IgG抗體[5-6,13]。近期有報(bào)道稱在BBE和MFS患者血清中發(fā)現(xiàn)了電壓門控鉀通道抗體(VGKC-Ab)及其他抗神經(jīng)元抗體ADDIN NE.Ref.{42ADD751-E516-4346-9AEE-D2A9C17C5371}[15]。盡管這些抗體的致病機(jī)制及意義仍不清楚，卻為將來的研究提供了新的視角。

4 病理

初期的一些MFS尸檢結(jié)果顯示周圍神經(jīng)存在嚴(yán)重脫髓鞘伴有血管周圍單核細(xì)胞浸潤，類似于急性感染性多發(fā)性神經(jīng)炎(AIDP)特征，腦干部位正常。但另有研究曾報(bào)道6例MFS尸檢結(jié)果，其中3例存在腦干部位炎性病變，6例存在腦神經(jīng)脫髓鞘。Bickerstaff報(bào)道的1例BBE尸檢結(jié)果顯示腦干星形膠質(zhì)細(xì)胞增生相關(guān)的水腫改變，而無明顯的神經(jīng)元死亡，小腦可見彌漫性、輕度浦肯野細(xì)胞丟失。該作者認(rèn)為此表現(xiàn)是由于感染繼發(fā)性或者針對(duì)感染的高敏反應(yīng)產(chǎn)生的腦水腫所致，疾病的進(jìn)程類似感染性周圍神經(jīng)炎[3]。此后報(bào)道的BBE患者尸檢結(jié)果均有明確的腦干炎性改變[4, 11]。Yuki等曾報(bào)道1例BBE重疊GBS患者尸檢結(jié)果顯示其較大的脊神經(jīng)根部有髓神經(jīng)纖維的髓鞘脫失，腦神經(jīng)也存在類似改變，但中腦、腦橋及延髓均正常。病理資料提示MFS可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，BBE亦可合并周圍神經(jīng)受累，且兩者的炎性反應(yīng)過程與均GBS相似，三者緊密相關(guān)，形成一可累及中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的連續(xù)性疾病譜。

5 臨床特征

5.1臨床表現(xiàn)既往研究表明MFS和BBE的臨床表現(xiàn)非常相似，其中有針對(duì)MFS(118例)與BBE(62例)的大樣本研究顯示：復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)或兩者同時(shí)出現(xiàn)為兩者主要的臨床首發(fā)癥狀。所有患者表現(xiàn)有眼外肌麻痹和共濟(jì)失調(diào)，且上瞼下垂、眼內(nèi)肌麻痹、延髓麻痹、面癱、輕度肢體無力、淺表感覺減退等癥狀的發(fā)生率也相似[9, 11]。兩者間存在的主要不同之處為：BBE患者的意識(shí)障礙、腱反射正?；蚩哼M(jìn)、Babinski征陽性等較MFS多見。MFS患者則腱反射減弱或消失較BBE常見[5]。

5.2實(shí)驗(yàn)室檢查

5.2.1抗體檢測：MFS和BBE患者血清抗GQ1b抗體陽性率均較高(77%～83%，66%～68%)，同時(shí)BBE患者還被檢測出抗GM1、GD1a或抗GalNAC-GD1a IgG抗體[5, 9, 11]。Okada等的研究結(jié)果顯示， 194例血清抗GQ1b IgG抗體陽性的患者中MFS 110例，MFS/GBS 31例，急性眼外肌麻痹15例，BBE 12例，BBE/GBS 11例，GBS 8例，且患者均存在抗GM1或GD1a IgG抗體；而抗GM1、GD1a或抗GalNAC-GD1a IgG抗體則與GBS(AMAN)密切相關(guān)；MFS、BBE及GBS存在共同的自身免疫性抗體，證實(shí)三者之間存在連續(xù)性，為此Okada等[16]首次提出了“抗GQ1b IgG抗體綜合征”的概念。

5.2.2腦脊液檢查：MFS、BBE與GBS腦脊液表現(xiàn)相似，研究發(fā)現(xiàn)約一半的MFS和BBE患者發(fā)病4周內(nèi)有腦脊液蛋白升高，并出現(xiàn)蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象，其中第2～3周的出現(xiàn)率均明顯升高。不同的是BBE患者腦脊液細(xì)胞數(shù)升高的出現(xiàn)率明顯較MFS增多，可能的原因?yàn)锽BE患者血-腦脊液屏障(blood-cerebrospinal fluid barrier, BCB)破壞較嚴(yán)重，滲透性增加，致使白細(xì)胞易滲入腦脊液中[9, 11, 17]。

5.2.3影像學(xué)及神經(jīng)電生理表現(xiàn)：Ito等[5]對(duì)581例BBE和MFS患者的大樣本對(duì)比研究結(jié)果顯示11%的BBE患者頭部MRI檢查示T2WI高信號(hào)異常病灶，位于腦橋(4例)、丘腦(2例)以及小腦、延髓、中腦、小腦上腳或胼胝體(各1例)；1%的MFS患者頭部MRI也存在T2WI高信號(hào)，位于中腦、小腦、小腦中腳各1例；57%的BBE和25%的MFS存在腦電圖(EEG)異常結(jié)果，主要表現(xiàn)為彌漫性θ或δ慢波活動(dòng)。

神經(jīng)電生理研究結(jié)果顯示，MFS患者存在周圍神經(jīng)病變，且一些尸檢病理結(jié)果示周圍神經(jīng)脫髓鞘改變。但Fisher報(bào)道的患者中1例存在嗜睡[2]，其他研究顯示一些MFS患者表現(xiàn)有核上和核間性眼肌麻痹癥狀，視覺、聽覺及體感誘發(fā)電位存在異常表現(xiàn)[18]，且Ito等的大樣本病例研究顯示頭部MRI檢查腦干及小腦部位可見異常信號(hào)灶及EEG檢查結(jié)果異常不僅存在于BBE患者中，也存在于意識(shí)清醒的MFS患者中，提示MFS不僅有周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累，也可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。一項(xiàng)62例BBE患者的研究顯示，BBE除表現(xiàn)有意識(shí)障礙、錐體束癥陽性、頭部MRI腦干異常信號(hào)、EEG異常等提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變外，還存在肢體遠(yuǎn)端感覺、腱反射減退或消失、運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度異常等周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變表現(xiàn)[11]。這些研究進(jìn)一證實(shí)了BBE與MFS為可同時(shí)累及中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的連續(xù)的疾病譜。中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的共同參與，駁斥了簡單的僅周圍神經(jīng)病變參與MFS和僅中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變參與BBE的觀點(diǎn)。

5.2.4抗體、病變部位與臨床表現(xiàn)的關(guān)系：免疫組化研究顯示人類第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅺ、Ⅹ對(duì)腦神經(jīng)的髓外部分及神經(jīng)-肌肉接頭(NMJ)處存在GQ1b的高表達(dá)[13, 19]?；颊吒腥緮y帶有GQ1b抗原表位的病原微生物后產(chǎn)生抗GQ1b抗體，攻擊表達(dá)GQ1b的腦神經(jīng)及NMJ，從而產(chǎn)生眼外肌麻痹、上瞼下垂和延髓麻痹癥狀。

既往研究認(rèn)為共濟(jì)失調(diào)是由于小腦病變或是客觀感覺障礙所致，由于缺乏小腦部位的病理改變及小腦性病態(tài)語言癥狀，且MFS感覺障礙極少見，故不太支持此機(jī)制[6]。Ropper等曾提出共濟(jì)失調(diào)可能的機(jī)制為純粹外周起源的關(guān)節(jié)位置覺與肌梭本體感覺傳入異常所致。針對(duì)MFS和BBE患者的軀體搖擺分析研究結(jié)果支持肌梭傳入系統(tǒng)功能障礙導(dǎo)致特殊感覺性共濟(jì)失調(diào)證實(shí)了這一假說[5,20]，且這些肌梭內(nèi)Ⅰa類傳入纖維高表達(dá)GQ1b、GD1b[19]。人類背根神經(jīng)節(jié)的一些大的神經(jīng)元表面也表達(dá)GQ1b，且缺乏血神經(jīng)屏障，抗GQ1b抗體可與之發(fā)生免疫反應(yīng)。依據(jù)以上研究，推測導(dǎo)致MFS、BBE共濟(jì)失調(diào)的可能病變部位包括肌梭、Ⅰa類肌肉傳入神經(jīng)纖維和背根神經(jīng)節(jié)的周圍神經(jīng)系統(tǒng)，在嚴(yán)重病例中病變可能達(dá)到腦干等中樞部位。推測這也可能是腱反射消失的責(zé)任病灶所在[6, 9]。

BBE患者常表現(xiàn)有意識(shí)障礙，提示存在腦干等中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。通常BCB可濾過血液循環(huán)中的大分子致病物質(zhì)從而保護(hù)大腦實(shí)質(zhì)，但是在某些部位(延髓后部等)滲透性相對(duì)較大，血液中的大分子物質(zhì)可通過此處進(jìn)入腦干實(shí)質(zhì)。另外，有研究發(fā)現(xiàn)BBE患者血清中某些可溶性體液因子可刺激人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(BMECs)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)，從而破壞BCB，而MFS患者血清中的MMP-9的分泌無變化。故推測BBE患者血液中的抗GQ1b抗體等更易通過BCB到達(dá)腦干，侵犯腦干網(wǎng)狀激活系統(tǒng)，導(dǎo)致意識(shí)障礙，而MFS患者則少見意識(shí)障礙的發(fā)生[7, 11, 17]。

6 診斷方法

BBE及MFS的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，“4周內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行性、相對(duì)對(duì)稱性的眼外肌麻痹和共濟(jì)失調(diào)”被認(rèn)為是診斷兩者的共同臨床特點(diǎn)。同時(shí)伴有腱反射減弱或消失、意識(shí)清醒需考慮MFS的診斷，伴有意識(shí)障礙或錐體束征則需要考慮BBE。然而腱反射減弱或消失并非BBE診斷的排除條件?；贕BS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，若其他癥狀非常典型，病理征陽性(足底伸肌反射)并不能排除MFS的診斷。支持兩者的診斷條件包括神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前4周內(nèi)有前驅(qū)感染癥狀，腦脊液出現(xiàn)蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象，血清抗GQ1b抗體陽性[2-4, 9, 11, 16]。近年有學(xué)者提出：當(dāng)患者表現(xiàn)有MFS、BBE或其他抗GQ1b抗體綜合征亞型(急性眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)型GBS、咽-頸-臂綜合征、MFS/GBS、BBE/GBS)的臨床特征，同時(shí)伴有特異性及靈敏度均高的抗GQ1b抗體時(shí)，需要考慮抗GQ1b抗體綜合征的診斷[6]。

7 治療及預(yù)后

MFS和BBE均為少見疾病，目前尚無有關(guān)前瞻性隨機(jī)對(duì)照的治療性研究。兩者的治療很大程度上是來自GBS的治療經(jīng)驗(yàn)。有關(guān)MFS的兩個(gè)回顧性研究結(jié)果顯示靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)可輕度改善眼外肌麻痹和共濟(jì)失調(diào)癥狀，而血漿置換(PE)并無此作用，且兩者均不能改善MFS的遠(yuǎn)期預(yù)后[21-22]。最近一項(xiàng)65例中國MFS患者的臨床預(yù)后研究表明，MFS為一可自然恢復(fù)、預(yù)后良好的疾病，考慮兩者治療的成本及潛在的不良反應(yīng)，在療效不確定的情況下需謹(jǐn)慎使用[23]。但若MFS患者進(jìn)展為GBS或出現(xiàn)BBE癥狀，由于可能導(dǎo)致呼吸衰竭或嚴(yán)重的軸索變性，則要考慮盡快使用IVIG或PE[9]。BBE患者雖可見意識(shí)障礙和嚴(yán)重神經(jīng)受損表現(xiàn)及少數(shù)死亡病例，但總體預(yù)后較好[11]。部分研究報(bào)道PE、IVIG、IVIG聯(lián)合大劑量甲潑尼龍沖擊治療對(duì)BBE有效，考慮到BBE與GBS發(fā)病機(jī)制相似，可予使用。近年有報(bào)道補(bǔ)體抑制劑如依庫珠單抗(eculizumab)和補(bǔ)體C5抑制重組蛋白(rEV576)在抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體介導(dǎo)的神經(jīng)病變的動(dòng)物模型研究中效果顯著。上述治療方法的確切療效均需大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對(duì)照性臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。

綜上所述，MFS和BBE存在相似的前驅(qū)感染病史、共同的自身免疫性抗體及發(fā)病機(jī)制，相似的臨床特征，且與GBS密切相關(guān)，表明兩者之間存在連續(xù)性，為可累及中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的同一自身免疫性疾病譜的一部分。抗GQ1b抗體綜合征這一定義更加適合概括有不同臨床表現(xiàn)，但病因和發(fā)病機(jī)制相同的MFS、BBE及其他相關(guān)疾病的疾病譜。今后的研究有待于在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步探索MFS和BBE的異同及兩者關(guān)系。

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