清熱解毒法防治心腦血管疾病的研究進(jìn)展

李進(jìn)營(yíng)，黃啟輝

1 心腦血管疾病流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)

國(guó)家衛(wèi)生部近期公布了《2012年中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)提要》，提要顯示，2011年部分市縣前十位疾病死亡原因前三位分別是：腫瘤、心臟病、腦血管病，相應(yīng)死亡率分別是27.79%、21.30%、20.22%（市）；23.62%、19.37%、21.72%（縣）。也就是說(shuō)，心腦血管疾病合計(jì)達(dá)到41.52%（市）、41.09%（縣），居于所有疾病之首。最新資料顯示，全世界每年死于心腦血管疾病的人數(shù)高達(dá)1 500萬(wàn)人，居于各種死因首位；而目前我國(guó)心腦血管疾病患者已近3億人，每年死于心腦血管疾病近300百萬(wàn)人，大約每10 s就有一個(gè)人因中風(fēng)或者心肌梗死而倒下。

2 心腦血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化（AS）、炎癥三者的關(guān)系

急性心腦血管事件的發(fā)生只是AS全身性損害導(dǎo)致臟器功能失調(diào)的一種臨床表現(xiàn)，防治AS是防治心腦血管疾病基本的，也是最根本的措施［1］。有學(xué)者先后提出脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)、動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖學(xué)說(shuō)、血栓源性學(xué)說(shuō)、損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)等，但以上任何一種假說(shuō)均不能完全解釋AS的發(fā)病機(jī)制［2］。1856年德國(guó)病理學(xué)家Virchow提出AS是動(dòng)脈內(nèi)膜炎癥的觀點(diǎn)。直到1999年Ross在他的損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)基礎(chǔ)上明確提出“AS是一種炎癥性疾病”，指出AS是一種具有慢性炎癥反應(yīng)特征的病理過(guò)程，其發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，從脂質(zhì)條紋到纖維斑塊和粥樣斑塊，乃至不穩(wěn)定斑塊的生成、破裂和血栓形成，始終都有各種炎癥細(xì)胞和大量炎癥介質(zhì)的參與［3］。隨著研究不斷深入，逐漸發(fā)現(xiàn)AS的病理變化存在著變質(zhì)、滲出和增生等炎癥的基本特征［4］，炎癥反應(yīng)在AS發(fā)病中才逐漸獲得重視。

血管內(nèi)皮細(xì)胞受損或功能減退是AS的啟動(dòng)環(huán)節(jié)。在正常生理狀態(tài)下，血管內(nèi)皮細(xì)胞是重要的調(diào)節(jié)屏障。當(dāng)長(zhǎng)期、反復(fù)受到血液中不利因素包括氧化性低密度脂蛋白（ox-LDL）、血糖、同型半胱氨酸以及高血壓的血流沖擊，甚至是病原微生物的刺激時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞失去了正常的穩(wěn)定性，表面暴露黏附分子，此時(shí)血液循環(huán)中白細(xì)胞所含有的相應(yīng)黏附分子配體，與損傷內(nèi)皮細(xì)胞相粘連，繼而激活炎癥反應(yīng)。與經(jīng)典炎癥反應(yīng)不同，AS炎癥灶內(nèi)主要是T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，很少見(jiàn)到多核白細(xì)胞［2］。這正解釋了為何西醫(yī)單純的抗感染治療對(duì)AS是無(wú)效的。血小板本身含有豐富的黏附分子，可直接與內(nèi)皮細(xì)胞、膠原及單核細(xì)胞或者巨噬細(xì)胞粘連，粘連后的血小板活性增加，分泌炎癥介質(zhì)和趨化因子，這些因子反過(guò)來(lái)進(jìn)一步吸引血液循環(huán)中的白細(xì)胞聚集到炎癥病灶；這些炎癥介質(zhì)和趨化因子對(duì)平滑肌細(xì)胞也有趨化、增殖作用，可吸引平滑肌細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)膜，變成泡沫細(xì)胞。因此血小板在AS斑塊的形成過(guò)程中也起了重要的作用［5］。根據(jù)斑塊是否容易破裂，可將粥樣斑塊分為穩(wěn)定性斑塊和不穩(wěn)定性斑塊。不穩(wěn)定斑塊破裂，導(dǎo)致急性血栓形成，這是心腦血管事件急性發(fā)作的罪魁禍?zhǔn)?。穩(wěn)定性斑塊區(qū)別于不穩(wěn)定型斑塊［6］。局部炎癥細(xì)胞產(chǎn)生并釋放炎癥因子，進(jìn)一步導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂，失去抗黏附及抗聚集的特性，誘導(dǎo)局部平滑肌細(xì)胞凋亡，加重局部炎癥反應(yīng)，細(xì)胞外基質(zhì)減少，導(dǎo)致脂質(zhì)池?cái)U(kuò)大，纖維帽變薄，使斑塊易于破裂、出血，導(dǎo)致血栓形成［7］。在炎癥進(jìn)一步的作用下，不穩(wěn)定斑塊破裂、出血、脫落、血栓形成、堵塞冠狀動(dòng)脈或腦動(dòng)脈，導(dǎo)致急性心腦血管事件的發(fā)生。

3 心腦血管疾病、AS與中醫(yī)的痰瘀熱毒

《金匱要略·心典》曰：“毒，邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂”。王永炎指出：“邪氣亢盛，敗壞形體即轉(zhuǎn)化為毒［8］”，“毒系臟腑功能和氣血運(yùn)行失常使體內(nèi)的病理產(chǎn)物不能及時(shí)排出，蘊(yùn)積體內(nèi)過(guò)多而生成［9］”。毒邪的致病特點(diǎn)主要有：驟發(fā)性、廣泛性、酷烈性、從化性、火熱性、善變性、趨內(nèi)性、趨本性、兼夾性和頑固性［10］。AS屬于中醫(yī)“痰濁”“瘀血”范疇，痰凝、血瘀是其主要病理改變。痰瘀日久不去而成毒，毒邪與體內(nèi)氣血津液相互搏結(jié)，導(dǎo)致AS的發(fā)生、發(fā)展。采用清熱、解毒、化痰、活血法可促使AS患者斑塊軟化、痰瘀消散［11］。AS發(fā)病以形成粥樣斑塊為特征。外來(lái)之毒作用于人體而產(chǎn)生的內(nèi)毒，或體內(nèi)原有內(nèi)毒作用于機(jī)體，造成臟腑功能失調(diào)、津液不能正常輸布、代謝而滯留體內(nèi)，受熱毒煎熬凝聚為痰飲；毒邪煎熬、熏蒸血液，血凝成瘀；毒邪傷絡(luò)，血溢成瘀；毒邪傷津耗陰，陰傷血滯為瘀；毒雍氣機(jī)，血脈凝滯。痰、瘀、毒夾雜互結(jié)，著于脈管，進(jìn)而結(jié)塊，即成AS斑塊［12］。而痰飲、瘀血作為津液代謝的病理產(chǎn)物，本身因邪氣蘊(yùn)結(jié)不解，化為毒害，形成痰毒、瘀毒，郁而化熱，痰毒、瘀毒、熱毒三者相互促生，交結(jié)為患，日久不化，釀成濁脂，浸于脈管，致使粥樣斑塊不斷增大，并易于破裂。AS的致病特點(diǎn)，與毒邪的致病特征具有相似性。AS引起的血管病變遍布全身，即廣泛性；AS發(fā)病多有年齡、體質(zhì)、性別的差異，即從化性；AS多有脂質(zhì)代謝紊亂及血栓形成，與毒邪夾瘀、夾痰相似，即兼夾性；AS急性斑塊破裂、血栓形成及栓子脫落，一旦堵塞心、腦等臟器血管，則驟發(fā)心肌梗死、腦梗死，即驟發(fā)性；而腦梗死、心肌梗死病情兇險(xiǎn)，危害嚴(yán)重，屬于急癥、危癥、疑難雜癥，即酷烈性；心肌梗死的吸收熱及腦梗死的中樞熱，即火熱性；AS所導(dǎo)致的疾病癥狀多變，即善變性；AS病變多在內(nèi)臟器官組織，直接影響臟器功能，即趨內(nèi)性；AS病變多由炎癥引發(fā)，而其病理過(guò)程中又有明顯的炎癥特點(diǎn)，并再引發(fā)新的炎癥反應(yīng)，即趨本性；AS致病病情多變、復(fù)雜，遷延難愈，即頑固性［13］。冠心病屬于中醫(yī)胸痹、心痛、真心痛等范疇；而腦血管疾病多屬于中醫(yī)中風(fēng)”范疇?！靶耐础奔啊爸酗L(fēng)”的病因也多為 “痰”“瘀”。而“心痛”病和“中風(fēng)”病發(fā)展到后期，多有咯血、偏癱、失語(yǔ)、昏迷甚至猝死等痰、瘀、毒的表現(xiàn)［14］。痰、瘀、毒導(dǎo)致心腦血管事件形成的過(guò)程可概括為：臟腑功能失調(diào)期、氣血津液紊亂期、成毒損絡(luò)犯腦犯心期。

4 清熱解毒法對(duì)于毒邪的治療

熱毒是“心痛病”“中風(fēng)病”發(fā)病的主導(dǎo)因素，痰瘀化熱，毒因熱生，清熱解毒當(dāng)為首選治法，佐以行氣活血祛痰［15］。情志因素在中風(fēng)病的發(fā)病中占有非常重要的地位，“忿怒生肝火”，“焦思生心火”，內(nèi)生之火熱，多源于心肝二臟，所以制方選用清熱解毒藥物，為歸屬心肝二經(jīng)者最當(dāng)，如夏枯草、野菊花等，以達(dá)“先其所因”、“伏其所主”之效。治病貴使邪有出路，二便是人體驅(qū)毒外出的重要渠道。熱毒蘊(yùn)積體內(nèi)，傷陰灼津，壅遏三焦氣機(jī)，清濁升降失序，導(dǎo)致胃氣不降，腑氣不通，膀胱氣化不利，水道不暢，使毒邪不得外排，其勢(shì)彌重。故治以通腑，既可瀉熱降火排毒，減輕毒勢(shì)；又能降濁升清，復(fù)氣機(jī)升降之序，且急下存陰，保護(hù)正氣，如大黃、全栝蔞等。治以利水，可導(dǎo)熱下行，使熱毒從小便而出，又利于津血之敷布、運(yùn)行，如澤瀉、滑石等。心痛病及中風(fēng)病位于上，氣血逆亂于上，通腑利水，驅(qū)毒外出，可共達(dá)“泄其下，緩其上”之效果。毒具火熱之性，寓痰瘀之形。內(nèi)生之毒常常依附于痰濁、瘀血作祟為害，故治痰治瘀必然有助于清解、消散毒邪。痰本于津，瘀本于血，氣行則津布，氣行則血行。治痰治瘀，當(dāng)先調(diào)氣，氣順一身之津血亦隨氣而順，次以活血，“血行風(fēng)自滅”。如此，調(diào)氣活血，共奏氣順痰化毒自消，血活瘀祛毒自散之效，藥如香附、陳皮、水蛭、川芎等。基于上述中醫(yī)治法治則，人們把中藥清熱解毒法用于治療AS、冠心病、腦血管病等，并取得較好療效。如醒腦靜有改善腦水腫、降低顱內(nèi)壓、促進(jìn)腦組織康復(fù)的作用，能夠使病毒性腦炎患者血清中神經(jīng)元特異性烯醇化酶的濃度降低［16］，即對(duì)腦組織有保護(hù)作用［17］；清開(kāi)靈在治療腦血栓［18］、靜脈血栓［19］以及冠心病［20］方面療效顯著，而其作用與顯著的抗炎作用有關(guān)［21］；四妙勇安湯在心腦血管疾病的治療，如冠心?。?2，23］、病毒性心肌炎［24］、心律失常［25］、中 風(fēng) 后遺癥［26］、腦梗死［27］、頸動(dòng) 脈 硬 化［28，29］等 有 較 多 的 臨 床 報(bào) 道，臨 床效果顯著，其作用與抗炎、促進(jìn)血管新生、抗AS等有關(guān)；黃連解毒湯對(duì)腦中風(fēng)的治療亦有良好的療效［30-32］。

5 清熱解毒中藥的現(xiàn)代藥理研究

清熱解毒藥抗炎的機(jī)制不僅在于抗菌、抗病毒，而且系對(duì)復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行精密協(xié)調(diào)，使某些致炎因子不致于過(guò)度分泌，由此抑制炎癥介質(zhì)的合成和釋放，改善炎癥對(duì)組織的損害［33］。清熱解毒中藥的抗炎、抑菌、抑制病毒及調(diào)節(jié)免疫等作用，可作用于AS炎性反應(yīng)的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，達(dá)到穩(wěn)定斑塊、減少斑塊破裂的目的［34］。如：衣承東用黃連、黃柏、黃芩和金銀花復(fù)方水煎劑治療燒傷大鼠創(chuàng)面感染，測(cè)定血漿中IL-6的含量和混和淋巴細(xì)胞培養(yǎng)上清液中的TNF誘生量。結(jié)果顯示燒傷創(chuàng)面感染的大鼠自燒傷后24 h起血漿IL-6均高于正常，燙傷后48 h燒感組血漿IL-6顯著高于中藥組（P＜0.01）。TNF誘生量從傷后24 h起，中藥組顯著高于燒感組（P＜0.01），說(shuō)明抑制內(nèi)源性致熱因子IL-6和TNF的產(chǎn)生是中藥清熱解毒的重要機(jī)制［35］。高素君等［36］用清熱解毒中藥對(duì)老齡小鼠免疫功能的影響，對(duì)老齡小鼠免疫功能具有多方面的調(diào)節(jié)作用。吳智春等［37］認(rèn)為，金匱瀉心湯（大黃、黃芩、黃連）能夠顯著降低AS大鼠血清TG、TC、LDL和 MDA水平，升高HDL水平，增強(qiáng)SOD活性，抑制ox-LDL的生成，影響一氧化氮（NO）的水平?？捎行У匾种苿?dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷和平滑肌細(xì)胞增殖，具有良好的抗AS作用。王宏偉等［38］通過(guò)建立家兔AS模型觀察穿心蓮成分API0134對(duì)血清一氧化氮、內(nèi)皮素（ET）的影響。于用藥第4周及第8周后NO明顯升高，ET含量明顯下降，與對(duì)照組相比差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。戴敏等［39］報(bào)道丹皮酚可以升高高脂血癥大鼠血清NO水平，降低血漿ET含量，并可以使PGI2水平明顯上升，減輕AS進(jìn)程。方素萍等［40］以體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）為模型，應(yīng)用蛋白染料染色法，觀察黃連解毒湯含藥血清及其與LPS／TNF-α共同處理 HUVEC 4 h、12 h、24 h后，對(duì)中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附的影響。黃連解毒湯含藥血清不僅能抑制非致炎狀態(tài)下中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，而且能抑制致炎因子所誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附作用，這可能是黃連解毒湯抗炎作用的機(jī)制之一。方青等［41］發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯能夠降低老年性癡呆模型大鼠TNF-α、INF-γ、IL-2水平，達(dá)到改善老年性癡呆模型大鼠學(xué)習(xí)記憶功能的作用。席剛明等［42］探討了小檗堿對(duì)腦梗死患者血漿ICAM-1和E-Selectin的影響，經(jīng)小檗堿治療后，腦梗死患者血漿中ESelectin和ICAM-1的含量均明顯下降（P＜0.01）。朱平等［43］探討清熱解毒方藥（組成：銀花12 g，連翹15 g，黃連6 g，黃芩8 g）對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的影響。以內(nèi)毒素造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷模型，再用含藥血清與內(nèi)毒素共同作用，MTT法檢測(cè)活細(xì)胞的數(shù)目，間接反映方藥對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖作用。清熱解毒方能拮抗內(nèi)毒素對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)作用。王少英［44］將清熱解毒法與其他治法有機(jī)結(jié)合組方，應(yīng)用于冠心病的治療，治療組療效明顯高于未加用清熱解毒藥物的對(duì)照組，清熱解毒藥物可提高冠心病治療的臨床療效。臨床上以含清熱解毒藥的黃連溫膽湯治療心腦血管疾病，也取得了較好的療效［45，46］。

6 小結(jié)及展望

隨著近幾年對(duì)AS慢性炎癥反應(yīng)過(guò)程細(xì)節(jié)研究的逐漸深入，人們認(rèn)識(shí)到阻斷或者是改善炎癥過(guò)程對(duì)于延緩甚至逆轉(zhuǎn)AS的重要性。清熱解毒中藥通過(guò)減少甚至抑制某些炎癥因子或者炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，達(dá)到減輕甚至中斷炎癥反應(yīng)過(guò)程，為AS的防治開(kāi)辟一個(gè)新的方向［29］。近年研究發(fā)現(xiàn)，在原有治療方案的基礎(chǔ)上加用清熱解毒中藥，可提高臨床療效。對(duì)于AS的治療，清熱解毒中藥通過(guò)緩解甚至中斷炎癥過(guò)程，達(dá)到穩(wěn)定粥樣斑塊，甚至逆轉(zhuǎn)AS的目的，從源頭上截?cái)嘈哪X血管疾病的發(fā)生。

本文探討現(xiàn)代醫(yī)學(xué)AS與心腦血管疾病的關(guān)系、炎癥與AS的關(guān)系，分析清熱解毒中藥對(duì)AS的最新研究進(jìn)展及心腦血管疾病防治最新研究成果等，為清熱解毒中藥防治心腦血管疾病提供了中醫(yī)和西醫(yī)方面的理論依據(jù)和實(shí)踐依據(jù)。通過(guò)對(duì)炎癥AS心腦血管疾病相關(guān)性的闡述、疾病相互發(fā)展的遞進(jìn)關(guān)系及治療上的相互影響，也體現(xiàn)了中醫(yī)“治未病”的理念。中西醫(yī)結(jié)合的研究思路，挖掘清熱解毒類中藥的單方和復(fù)方，并對(duì)其機(jī)制作深入的探究，可為臨床防治心腦血管疾病提供方法和途徑。

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