不穩(wěn)定斑塊內(nèi)形成易損血管機(jī)制的研究進(jìn)展1）

龐曉麗，胡先同，姜希娟

動脈粥樣斑塊破裂、糜爛，進(jìn)而繼發(fā)血栓形成是造成急性冠脈綜合征的主因，前者主要由斑塊易損所致［1］。因此，盡早穩(wěn)定易損斑塊有重要意義。一般認(rèn)為擁有豐富的脂核、薄的纖維帽和大量炎細(xì)胞浸潤是斑塊易損的特征，然而，近期研究顯示斑塊內(nèi)出現(xiàn)不成熟新生血管（易損血管）同樣與易損斑塊的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［2－5］。因此，促進(jìn)斑塊內(nèi)新生血管成熟是穩(wěn)定斑塊的新方向?，F(xiàn)將新生血管不成熟的機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 不穩(wěn)定斑塊內(nèi)易損新生血管的特點

2007年Dunmore等［6］發(fā)現(xiàn)易損斑塊內(nèi)存在大量易損的新生血管，這類血管和穩(wěn)定斑塊內(nèi)的新生血管相比結(jié)構(gòu)不成熟，主要表現(xiàn)為內(nèi)皮之間連接不緊密、缺少基膜和周細(xì)胞（pericyte）包繞。正因如此，這類血管一方面通透性增加，有利于炎細(xì)胞的浸潤；另一方面脆性增加，容易導(dǎo)致斑塊內(nèi)出血、形成斑塊內(nèi)血腫。炎細(xì)胞大量浸潤和斑塊內(nèi)血腫則通過不同的途徑導(dǎo)致斑塊易損，繼發(fā)血栓形成［5，6］。

2 易損斑塊內(nèi)易損新生血管的形成機(jī)制

2.1 內(nèi)皮細(xì)胞募集周細(xì)胞障礙 周細(xì)胞是一種多能細(xì)胞，1923年由Zimmermann首先提出，又稱Rouget細(xì)胞或壁細(xì)胞。周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞一起構(gòu)成了微血管和組織間隙的屏障［7］。生理情況下，一旦內(nèi)皮細(xì)胞增殖則會在相關(guān)細(xì)胞因子的作用下募集周細(xì)胞至管周，周細(xì)胞的募集和基膜的形成標(biāo)志著新生血管成熟的開始［8］。

2.1.1 VEGF的過表達(dá) 大量研究顯示動脈粥樣斑塊內(nèi)有血管內(nèi) 皮生 長 因 子（VEGF）的 過 表 達(dá)［3，9，10］。VEGF 是 強(qiáng) 烈 的 內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原，能通過內(nèi)皮細(xì)胞的分裂促進(jìn)血管生成，但不能有效募集周細(xì)胞［11］。因此，很多學(xué)者認(rèn)為易損斑塊內(nèi)新生血管不成熟可能與VEGF過表達(dá)，造成VEGF與其他相關(guān)血管生成因子不平衡，進(jìn)而引發(fā)周細(xì)胞募集障礙有關(guān)［6］。

2.1.2 堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）／血小板性生長因子（PDGF）－BB／PDGF受體－AB（PDGFR－AB）通路異常 目前認(rèn)為bFGF／PDGF－BB／PDGFR－AB是募集周細(xì)胞、促進(jìn)新生血管成熟的最佳通路［12，13］。bFGF缺乏、VEGF過高時，周細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)，無明顯PDGF 受體（PDGFR）表達(dá)。因此，周細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞分泌PDGF－BB反應(yīng)性很低；內(nèi)皮細(xì)胞只有被bFGF激活后，周細(xì)胞才會高表達(dá)PDGFR。內(nèi)皮細(xì)胞分泌的PDGF－BB通過與PDGFR 陽性的周細(xì)胞結(jié)合最終實現(xiàn)募集周細(xì)胞、穩(wěn)定血管的作用。由此可見內(nèi)皮細(xì)胞充分募集周細(xì)胞，一方面需要內(nèi)皮細(xì)胞分泌足夠的PDGF－BB；另一方面新生血管周圍需要出現(xiàn)大量PDGFR 陽性表達(dá)的周細(xì)胞。研究顯示，不穩(wěn)定斑塊中PDGF－BB表達(dá)減少或者bFGF 與PDGF－BB二者不協(xié)調(diào)，干擾bFGF／PDGF－BB／PDGFR－AB通路發(fā)揮作用，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞募集周細(xì)胞減少。與此同時，高濃度的轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF－β）可放大bFGF／PDGF－BB／PDGFR－AB 通路，促進(jìn)周細(xì)胞募集［14］。研究顯示，調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Tregs）可分泌TGF－β，促進(jìn)斑塊穩(wěn)定［15］。有資料進(jìn)一步顯示易損斑塊內(nèi)Tregs浸潤和TGF－β表達(dá)明顯低于穩(wěn)定斑塊［14－16］，VEGF表達(dá)卻明顯增加，促進(jìn)新生血管生成［15－18］，提示VEGF過表達(dá)影響了TGF－β、bFGF和PDGFBB的協(xié)調(diào)匹配，進(jìn)而影響了周細(xì)胞的募集，然其深入機(jī)制尚未闡明。

2.1.3 Ang－1／Ang－2失衡 血管生成素（Ang）是繼VEGF 之后，被發(fā)現(xiàn)的第二類促血管生成因子家族，Ang－1和Ang－2是該家族的主要成員，而內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的Tie－2是二者的共同受體。研究顯示，Ang－1能與血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的Tie－2受體特異性結(jié)合并使之活化，從而使內(nèi)皮細(xì)胞吸引大量周細(xì)胞，同時，可抑制血管內(nèi)血漿滲漏和下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，促進(jìn)血管成熟和穩(wěn)定。Ang－2通過促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的移行，觸發(fā)血管新生的發(fā)生；Ang－2亦可與Tie－2結(jié)合，然而，Ang－2不能引起Tie－2的活化，卻通過與Ang－1競爭性結(jié)合抑制Ang－1促血管成熟的生理效應(yīng)，使 Ang－2 誘 導(dǎo) 的 新 生 血 管 結(jié) 構(gòu) 不 完 整，需要Ang－1去加固、穩(wěn)定，才能形成正常的血管形態(tài)。因此，Ang－1／Ang－2平衡對血管成熟至關(guān)重要［19］。研究證明動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)Ang－2分泌顯著增加，導(dǎo)致Ang－1／Ang－2平衡被打破，從而引發(fā)周細(xì)胞募集障礙，新生血管不成熟［20］。

2.2 炎癥因子對血管生成相關(guān)因子和血管壁的影響 沈偉［21］對缺血心肌新生血管和斑塊內(nèi)新生血管中各種因子進(jìn)行對比觀察，發(fā)現(xiàn)二者所表達(dá)的血管生長因子種類和水平類似。然而，Le Dall等［22］發(fā)現(xiàn)出血易損斑塊內(nèi)某些血管生長相關(guān)因子可以被白細(xì)胞分泌的蛋白酶降解，導(dǎo)致各血管生長因子之間的平衡發(fā)生改變，從而形成了不利于血管成熟的環(huán)境，導(dǎo)致周細(xì)胞募集受抑。金屬基質(zhì)蛋白酶（MMPs）是一類降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）且結(jié)構(gòu)相似的一類蛋白酶的總稱?；罨腗MPs可降解除多糖以外的全部細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展，降低粥樣斑塊穩(wěn)定性［23］。目前，大量研究證明斑塊內(nèi)炎癥細(xì)胞分泌MMPs［24］。激活的MMPs在破壞斑塊纖維帽和ECM 的同時，對新生血管壁也產(chǎn)生破壞作用［25，26］。Saunders等［26］研究顯示激活的MMP－1和MMP－10可以降解基底膜基質(zhì)和I膠原，從而引發(fā)新生血管退化和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，使其先天不成熟，利于炎細(xì)胞浸潤。Ilze等［27］實驗證實抑制MMPs激活劑胃促胰酶（chymase）的活性，能夠明顯減少斑塊內(nèi)出血的發(fā)生率，從側(cè)面印證了其對血管壁的破壞性。

不成熟的新生血管與易損斑塊的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。因此，從多角度入手促進(jìn)斑塊內(nèi)血管新生成熟可能成為穩(wěn)定斑塊，防治急性冠脈綜合征的靶點，具有潛在的治療意義。

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