阿爾茨海默病的治療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

何 章，胡為民

1 概述及流行病學(xué)

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）于1906年由德國(guó)醫(yī)生Alois Alzheimer描述。歐美地區(qū)有關(guān)癡呆的流行病學(xué)研究較多，2000年Lobo等［1］報(bào)道，歐洲老年人群年齡標(biāo)準(zhǔn)化的癡呆患病率為6.4%，其中AD 為4.4%。張明園等［2］關(guān)于癡呆和AD 發(fā)病率的報(bào)道與世界各國(guó)相似。我國(guó)正在步入老齡化社會(huì)，AD 必將成為一個(gè)重要的醫(yī)學(xué)和社會(huì)問題，1990年我國(guó)癡呆患者為368萬人，其中AD 為193萬人；2000年癡呆患者為562萬人，其中AD 為371萬人；2010年癡呆患者為919萬人，其中AD 為569萬人［3］。

2 阿爾茨海默病的病理生理和危險(xiǎn)因素

2.1 AD 的病理生理 AD 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，關(guān)于其發(fā)病機(jī)制存在諸多假說。Hardy等［4］提出的“淀粉樣級(jí)聯(lián)假說”在AD 的發(fā)病機(jī)制中占據(jù)重要的地位。該假說認(rèn)為β淀粉樣蛋白（Aβ）在大腦內(nèi)的清除速率小于其產(chǎn)生速率而導(dǎo)致其在大腦內(nèi)的沉積是AD 的主要病理過程，包括老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)、突觸缺失和神經(jīng)細(xì)胞死亡。其他的假說主要有膽堿能損傷學(xué)說、Tau蛋白異常修飾學(xué)說、神經(jīng)細(xì)胞凋亡學(xué)說、免疫異常學(xué)說、基因突變學(xué)說、鈣代謝紊亂學(xué)說、鋁中毒學(xué)說、自由基損傷學(xué)說、興奮性氨基酸學(xué)說等。

2.2 危險(xiǎn)因素 AD 的危險(xiǎn)因素眾多，年齡居于首位，老年人的年齡每增加5歲，癡呆及AD 發(fā)生的危險(xiǎn)性便增加一倍，且低受教育程度可明顯增加AD 的患病風(fēng)險(xiǎn)［2］。其次為基因突變，目前明確的突變基因有APP基因、PS1基因、PS2基因及apoE4基因，前三者主要與家族性AD 相關(guān)，而apoE4 基因與散發(fā)性AD 相關(guān)。此外性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、飲食習(xí)慣、生活方式、頭部外傷、職業(yè)暴露（鉛、有機(jī)溶劑等）、重大生活事件等亦可能與AD 發(fā)生相關(guān)，但目前尚無明確證據(jù)證實(shí)其關(guān)聯(lián)程度。

3 AD 的藥物治療

3.1 以神經(jīng)遞質(zhì)機(jī)能障礙為靶點(diǎn)的藥物

3.1.1 乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEIs） AChEIs通過抑制乙酰膽堿的分解，提高腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞而發(fā)揮臨床作用。有四種膽堿酯酶抑制劑已經(jīng)用于臨床數(shù)年，多奈哌齊是選擇性的可逆乙酰膽堿酯酶抑制劑，卡巴拉汀可同時(shí)抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶，加蘭他敏可以激動(dòng)煙堿型乙酰膽堿受體，抑制乙酰膽堿酯酶的活性。他克林作為第一個(gè)批準(zhǔn)用于臨床的AD 治療藥物，因其包括肝毒性在內(nèi)的副反應(yīng)，目前已較少用于臨床。一些臨床試驗(yàn)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析已經(jīng)證實(shí)了這些藥物的臨床療效［5］，但從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，這些藥物并不能改變患者認(rèn)知功能的下降，只是起到了暫時(shí)緩解臨床癥狀的作用。

3.1.2 NMDA 受體拮抗劑 美金剛是另一種被批準(zhǔn)用于臨床的藥物，屬于非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA 受體拮抗劑，美金剛可以提高AD 患者的認(rèn)知功能、神經(jīng)精神及行為癥狀，以及臨床總體印象評(píng)分［6］，美金剛多用于中到重度AD 患者的治療，且可以改善AD 患者晚期的精神癥狀，如激越、情緒改變及妄想等。同乙酰膽堿酯酶抑制劑一樣，該藥物不能改變AD 病程的進(jìn)展。

3.1.3 石杉?jí)A甲（Huperzine A） 石杉?jí)A甲是一種強(qiáng)效的膽堿酯酶可逆性抑制劑，為我國(guó)石杉科植物千層塔（又名蛇足石杉、蛇足石松）中提取的生物堿，多中心安慰劑隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［7］顯示其可以顯著改善AD 患者的認(rèn)知功能，提高患者日?；顒?dòng)能力及總體功能，且其耐受性良好。

3.2 減少淀粉樣蛋白產(chǎn)生的藥物 AD 的主要病理改變之一是老年斑塊的形成，而老年斑的主要成分是淀粉樣蛋白，因此阻斷淀粉樣蛋白的異常代謝途徑成為AD 病因治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。APP有兩條代謝途徑［8］：①經(jīng)過β－及γ－分泌酶剪切，生成低毒性的Aβ（38－40）和高毒性及高聚合力的Aβ42，產(chǎn)物中Aβ（38－40）占95%，此途徑主要由γ－分泌酶的剪切位點(diǎn)決定。②經(jīng)過α－及γ－分泌酶剪切，產(chǎn)生一個(gè)可溶性的sαAPP，該產(chǎn)物可能具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用。

3.2.1 β－分泌酶抑制劑 人類有兩種亞型的β－分泌酶，其中BACE1在淀粉樣蛋白的代謝中起主要作用。敲除BACE1基因的小鼠不能產(chǎn)生淀粉樣蛋白［9］。目前雖無證據(jù)表明BACE1基因突變可以導(dǎo)致AD，但各研究結(jié)果均提示β－分泌酶抑制劑是一種非常有潛力的AD 治療策略。遺憾的是β－分泌酶的底物不僅僅只有APP，故其不良反應(yīng)較多，目前Banner Health公司的Thalidomide正在籌備Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

3.2.2 γ－分泌酶抑制劑 γ－分泌酶是膜內(nèi)切割蛋白家族的成員，底物除了APP外，還有很多其他的重要物質(zhì)，如細(xì)胞支架蛋白及信號(hào)蛋白。γ－分泌酶抑制劑是一類有前途的AD 病因治療藥物，遺憾的是禮來公司藥物semagacestat兩個(gè)大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)均以失敗告終［10］。目前有一些γ－分泌酶抑制劑已進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。

3.2.3 增強(qiáng)α－分泌酶活性的藥物 α－分泌酶是一類膜結(jié)合蛋白，屬于解聚素和金屬蛋白酶（ADAM）家族成員（主要指ADAM9、10、17）。AD 動(dòng)物模 型ADAM10 的表達(dá) 增加SαAPP 的分泌，減少了有神經(jīng)毒性的淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，從而改善了小鼠的認(rèn)知功能［11］，目前已有一些藥物進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。

3.3 免疫治療 “淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說”在目前AD 的病理生理中占據(jù)主要地位，淀粉樣蛋白多在AD 患者臨床癥狀出現(xiàn)之前已經(jīng)存在，且AD 目前尚無好的早期診斷方法，因此，加強(qiáng)淀粉樣蛋白清除的藥物成為目前AD 病因治療研究的主流，其中免疫治療又占有很重要的地位。

3.3.1 主動(dòng)免疫 AN1792在臨床試驗(yàn)中可使超過半數(shù)的患者產(chǎn)生抗Aβ抗體，但遺憾的是AN1792 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中約6%的患者產(chǎn)生了無菌性腦膜炎，使得該藥物的臨床試驗(yàn)提前終止［12］。目前認(rèn)為Aβ的T 細(xì)胞表位主要集中在C 端，為了防止無菌性腦膜炎的發(fā)生，現(xiàn)在主動(dòng)免疫疫苗研究方向主要是設(shè)計(jì)Aβ的非C端疫苗，同時(shí)尋找僅引起體液免疫的佐劑。此后改進(jìn)了的AD 主動(dòng)免疫疫苗很多，并且取得了較好的效果，如Winblad認(rèn)為主動(dòng)免疫疫苗CAD106的安全性良好，且其抗體反應(yīng)程度可以接受［13］。

3.3.2 被動(dòng)免疫 Solomon等［14］在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，抗Aβ的單克隆抗體可以降低Aβ纖維的聚集，且在一定程度上恢復(fù)其可溶性，同時(shí)可以使PC12細(xì)胞免受Aβ纖維的神經(jīng)毒性損害。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，注射Aβ抗體可以誘導(dǎo)腦內(nèi)淀粉樣蛋白的清除，并可逆轉(zhuǎn)由淀粉樣蛋白引起的神經(jīng)病理學(xué)改變［15］。代表性的被動(dòng)免疫疫苗有：①Bapineuzumab，是抗Aβ1－5（3D6類似物）的單克隆抗體疫苗，對(duì)沉積于老年斑中的Aβ有高度親和力，主要的不良反應(yīng)是血管源性腦水腫，其Ⅲ期臨床試驗(yàn)2012年宣告失敗。②Solanezumab，是抗Aβ13－28（m266類似物）的疫苗，作用于外周的Aβ，通過改變腦脊液及血漿中Aβ的濃度梯度來發(fā)揮治療作用，即“外周池假說”［16］，禮來公司2013年7月宣布將進(jìn)行新的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

正常人天然免疫球蛋白中即含有抗Aβ抗體，但AD 患者體內(nèi)抗體滴度很低，靜脈注射人免疫球蛋白可以降低AD 患者腦脊液Aβ水平，且可改善患者的認(rèn)知評(píng)分［17］，靜脈注射免疫球蛋白可以改善AD 患者的癥狀，但因樣本太小，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最新的一個(gè)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示靜脈注射免疫球蛋白耐受性良好，但是患者的認(rèn)知功能無明顯改善，尚需進(jìn)一步的研究［18］。

3.4 抗Aβ聚集的藥物 Aβ寡聚體具有更強(qiáng)的神經(jīng)毒性，在AD 的發(fā)生發(fā)展中起重要作用［19］，因此，防止Aβ聚集有可能是AD 病因治療的潛在靶點(diǎn)。有一些不同機(jī)制抗Aβ聚集的藥物已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)的階段，他們包括：Tramiprosate（擬氨基葡聚糖結(jié)構(gòu)的藥物）、Colostrinin（羊初乳中富含脯氨酸的天然多肽復(fù)合物）、PTB2（金屬螯合劑主要針對(duì)銅、鋅離子）、Scylloinositol（肌醇的立體異構(gòu)體）［20］。但是目前尚未取得理想的結(jié)果。

3.5 增強(qiáng)Aβ清除的藥物 腦啡肽酶是淀粉樣蛋白的降解酶之一，日本的研究人員將腦啡肽酶的基因植入一種無病原性病毒，并將其注射到患AD 模型鼠血管中，結(jié)果顯示，這種基因只在實(shí)驗(yàn)鼠腦內(nèi)產(chǎn)生作用，幫助形成腦啡肽酶，在其他組織、器官中并不起作用，接受注射的實(shí)驗(yàn)鼠腦內(nèi)淀粉樣蛋白較其他實(shí)驗(yàn)鼠減少30%，學(xué)習(xí)和記憶能力也恢復(fù)到與正常實(shí)驗(yàn)鼠相當(dāng)?shù)乃剑?1］。

3.6 以Tau－蛋白為靶點(diǎn)的藥物 神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs）是AD的主要病理改變之一，是由微管結(jié)合蛋白過度磷酸化形成Tau蛋白，其不斷聚集形成神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs），并最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，主要有以下三類藥物：①抗Tau蛋白聚集的藥物：亞甲藍(lán)等小分子藥物被證實(shí)可抑制Tau蛋白的聚集，Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示亞甲藍(lán)可以改善AD 患者的認(rèn)知功能，且隨后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)其可降低轉(zhuǎn)基因鼠大腦中Aβ水平，并且可以提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)習(xí)及記憶能力［22］。②抑制Tau蛋白磷酸化的藥物：糖原合成激酶－3β（Glycogen synthase kinase－3β，GSK－3β）是Tau蛋白過度磷酸化過程中的關(guān)鍵酶，此外還有ERK2、CDK5 等，作用較GSK－3β低，且相關(guān)研究較少。抗精神病藥物鋰鹽可抑制GSK－3β活性，為ATP非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)其可以降低Tau蛋白的聚集［23］，但一項(xiàng)為期10周的臨床試驗(yàn)未能證明鋰鹽可以改善患者整體的認(rèn)知功能，也未能減少Tau蛋白的過度磷酸化［24］。此外還有一些ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑也可降低Tau蛋白的聚集。③有關(guān)Tau 蛋白的免疫治療，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明，Tau蛋白的主動(dòng)免疫可以減少轉(zhuǎn)基因小鼠Tau蛋白的聚集，并且能夠延緩Tau蛋白相關(guān)的行為學(xué)癥狀的出現(xiàn)［25］。

3.7 藥物作用新發(fā)現(xiàn) 糖尿病為AD 的危險(xiǎn)因素，糖尿病與阿爾茨海默病有一些相同的病理過程。Craft等［26］證實(shí)AD 患者的大腦內(nèi)存在胰島素抵抗，促使研究者考慮治療糖尿病的藥物是否對(duì)阿爾茨海默病的治療也有效，結(jié)果是令人振奮的，治療糖尿病的藥物利拉魯肽可以改善AD 轉(zhuǎn)基因小鼠的認(rèn)知功能，并且可以降低轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)的Aβ斑塊及可溶性Aβ寡聚體的水平［27］。同類藥物腸促胰島素類似物D－Ala2GIP，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)具有神經(jīng)保護(hù)作用，減少淀粉樣斑塊，減少慢性氧化應(yīng)激，有潛在的AD 治療作用［28］。

3.8 其他類藥物 一些維生素和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)被認(rèn)為具有神經(jīng)保護(hù)作用，可以預(yù)防或延緩AD 病程的進(jìn)展，這些藥物包括維生素（B12、C、D、E）、葉酸、二十二碳六烯酸（DHA）、銀杏葉提取物、姜黃素、輔酶Q10、綠茶多酚等，但是目前尚無充分的證據(jù)證明上述藥物對(duì)AD 患者有明確療效。我國(guó)的中草藥種類繁多，許多藥物有潛在的AD 治療作用，目前有關(guān)這方面的研究也不在少數(shù)，但是目前尚無明確的結(jié)論。

4 小 結(jié)

AD 的病因治療取得一定的進(jìn)展，但遺憾的是目前有關(guān)于AD 病因治療的藥物臨床試驗(yàn)均未取得良好效果。究其原因大致可歸結(jié)為：藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)方面的問題；一些臨床試驗(yàn)的藥物把焦點(diǎn)放在淀粉樣斑塊的清除上，但淀粉樣斑塊僅僅是AD 兩個(gè)病理改變之一，且清除淀粉樣斑塊是否能夠改變患者的疾病進(jìn)程尚無定論；關(guān)于AD 的病因治療多集中于Aβ為靶點(diǎn)的方面，而以非Aβ為靶點(diǎn)的治療相對(duì)較少；藥物在進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前多以APP轉(zhuǎn)基因鼠為動(dòng)物模型，但是家族性AD 患者在AD 的全部患者中占的比例較小。在今后的AD 病因治療研究中，可以把重心放在散發(fā)型AD 患者研究，AD 病因治療的研究在將來不僅僅局限于現(xiàn)如今的乙酰膽堿酯酶抑制劑，而且患者獲益更多。

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