基質(zhì)金屬蛋白酶－9與動脈粥樣硬化及中醫(yī)藥防治

馬玉梅，霍清萍

動脈粥樣硬化的形成是由于血管內(nèi)皮細胞功能障礙和炎癥反應相互作用的病理過程。當機體受到高血壓、炎癥等危險因素的刺激，血管內(nèi)皮細胞功能就會受到損傷，炎性細胞黏附在血管壁上，分泌炎性細胞因子，異常表達基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）［1］。Rachel等［2］研究發(fā)現(xiàn)MMP－9 與動脈粥樣硬化具有一定相關性?，F(xiàn)將MMP－9 的結(jié)構與活性調(diào)節(jié)、與AS 的關系、中醫(yī)藥防治綜述如下。

1 MMP－9結(jié)構與活性調(diào)節(jié)

1.1 MMP－9 的 結(jié) 構 MMP－9 是MMPs家 族 中 的 一 種 明 膠酶，亦稱明膠酶B（gelatinase B）或92kD Ⅳ型膠原，主要以前酶原的形式合成。1974年從人的中性粒細胞中被首次提純，1989年在金屬蛋白酶學會上被正式命名定位，是已發(fā)現(xiàn)的MMPs中分子質(zhì)量最大的酶。人MMP－9基因位于人16號染色體，包含13個外顯子和9個內(nèi)含子，分子量為92ku大小，活化后為84 ku，作用底物廣泛，包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型膠原、明膠、彈性纖維蛋白、層粘連蛋白和多功能蛋白聚糖等。

1.2 MMP－9的活性調(diào)節(jié) MMP－9以酶原形式分泌到細胞外，通過纖維蛋白溶酶依賴及非依賴性兩種途徑介導水解去除前肽區(qū)激活，選擇性地與細胞外基質(zhì)成分結(jié)合。與許多MMPs相同，MMP－9的調(diào)節(jié)主要通過基因轉(zhuǎn)錄、酶原激活及MMP－9的生理性抑制物（TIMP－1）3個水平實現(xiàn)，使MMP－9失活。許多細胞因子如：血漿中轉(zhuǎn)化生長因子－β1（TGF－β1）、白介素－1β（IL－1β）、巨噬細胞移動抑制因子（MIF）、腫瘤壞死因子（TNF）等也可上調(diào)MMP－9的表達。通過上述環(huán)節(jié)間的相互作用，對維持人體MMP－9的穩(wěn)定性具有重要作用。

2 MMP－9與AS

2.1 MMP－9與炎癥反應 MMP－9是一種促炎蛋白酶，在有神經(jīng)炎癥時，可因細胞因子等的刺激而釋放，其啟動子區(qū)含AP－1和核因子κB可對多種促炎刺激發(fā)生反應［3］?，F(xiàn)代研究結(jié)果已經(jīng)證明［4］，慢性炎癥細胞浸潤在動脈硬化的病理改變中十分常見，而MMPs的組織來源正是浸潤的各種炎癥細胞、淋巴細胞及血管平滑肌細胞（SMC），其中，巨噬細胞為其主要分泌細胞。Papazafropoulou等［5］研究發(fā)現(xiàn)AS的發(fā)生發(fā)展與膠原增加、平滑肌增生和MMP－9水平升高有關。劉春霞等［6］研究發(fā)現(xiàn)易損斑塊合并腦梗死患者血漿MMP－9水平升高，表明血漿炎癥介質(zhì)水平可以反映腦梗死急性期相關炎癥反應程度。

2.2 MMP－9與斑塊的穩(wěn)定性 Alvarez等［7］對頸動脈管腔狹窄＞70%的需進行頸動脈斑塊剝離術的40例患者進行研究，在手術前48h內(nèi)抽血檢測MMP－9水平，發(fā)現(xiàn)患者MMP－9表達在具有不穩(wěn)定斑塊及有臨床癥狀組明顯增加。郝清華等［8］發(fā)現(xiàn)血清MMP－9水平與斑塊易損性呈正相關，即血清MMP－9水平越高，斑塊的穩(wěn)定性越低。高菊華等［9］發(fā)現(xiàn)MMP－9蛋白和基因表達在不穩(wěn)定斑塊中明顯增加。Konstantino 等［10］提出MMP－9是斑塊不穩(wěn)定的生化標志，可以作為降低急性心腦血管事件發(fā)生的潛在治療靶點。許超等［11］研究126例動脈粥樣硬化性腦梗死患者血清MMP－9變化，發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊患者血中MMP－9 水平明顯增高。

2.3 其他 陳愛軍等［12］通過對冠心病患者血清MMP－9水平與血脂關系的研究，發(fā)現(xiàn)MMP－9水平與三酰甘油（TG）呈正相關，與高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）呈負相關。MMP－9 在腦血管病的發(fā)生發(fā)展中亦發(fā)揮重要作用，MMP－9可降解微血管基膜蛋白，導致血腦屏障破壞，通過加重腦水腫加重腦損害。針對MMP－9靶點的藥物能夠減輕腦損害，是蛛網(wǎng)膜下腔出血的一種有希望的治療方法［13］。Ning等［14］對缺血性卒中發(fā)生8h內(nèi)52例進行研究，其中26例行tPA 治療，26例不使用tPA 治療，在8h內(nèi)、24h內(nèi)、（2～5）d、（4～6）周采集血標本，超早期tPA 治療組MMP－9明顯增高，且MMP－9增高與卒中后3個月Rankin量表評分低有關。說明MMP－9可能是溶栓后出血轉(zhuǎn)化的調(diào)節(jié)劑，MMP－9抑制劑能夠增加卒中早期溶栓治療的安全性。相關研究顯示［15，16］，在腦梗死動物模型中與臨床研究病例中，腦梗死后早期腦組織內(nèi)或血MMP－9水平都迅速被誘導上升，呈現(xiàn)出上升至最高峰然后下降的動態(tài)過程，并且造成血腦屏障（BBB）的通透性增加和 BBB 的破壞、腦水腫的產(chǎn)生及繼發(fā)性腦損傷，MMP－9在缺血早期BBB損傷中起重要作用。

3 中醫(yī)藥防治AS

中醫(yī)學素來無“動脈粥樣硬化”、“動脈粥樣硬化斑塊”以及“易損斑塊”等病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，多將其歸屬于“眩暈”、“頭痛”、“癡呆”、“中風”、“偏枯”等病癥范疇。中醫(yī)學認為本病是本虛標實之證，是臟腑功能失調(diào)的結(jié)果，痰濁蘊聚、熱瘀互結(jié)是其重要的發(fā)病機制之一。因而臨床上多采用活血、化瘀、祛濁、化痰、通絡、清熱、益氣、補虛等方法來治療本病。

3.1 單味中藥應用 白文武等［17］研究大黃素穩(wěn)定小鼠動脈粥樣硬化斑塊的機制，發(fā)現(xiàn)大黃素可通過減少斑塊處MMP－2、MMP－9的表達，增高TIMP－1表達，起到穩(wěn)定AS斑塊的作用。汪自龍等［18］研究葛根素對急性冠脈綜合征患者體外單核源巨噬細胞MMP－9的影響，葛根素能抑制MMP－9表達，降低其活性，在一定程度上具有穩(wěn)定斑塊作用。魏雪梅等［19］發(fā)現(xiàn)何首烏總苷通過影響斑塊部位MMP－9表達來達到載脂蛋白E 基因缺陷小鼠動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性。姜月華等［20］研究發(fā)現(xiàn)鉤藤生物堿對自發(fā)性高血壓大鼠胸主動脈膠原沉積具有抑制作用，部分機制與上調(diào)MMP－9相關。游洋等［21］研究黃芪水提取物對載脂蛋白E基因敲除小鼠動脈粥樣硬化斑塊部位基質(zhì)金屬蛋白酶－9表達及斑塊形成的影響，黃芪水提取物能夠抑制ApoE敲除小鼠動脈MMP－9表達，延緩動脈粥樣硬化斑塊形成。

3.2 自擬方應用 徐毅［22］研究發(fā)現(xiàn)與單純西藥組對比，聯(lián)合應用中藥參芪通痹方，可降低血清MMP－9，抑制不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)病過程中的炎性活躍和斑塊破裂等病理生理過程。李樹仁等［23］運用心通膠囊可明顯降低冠脈臨界病變冠心病患者血清MMP－9水平，提示腦心通膠囊長期服用可減輕炎癥反應的作用，主要成分有黃芪、丹參、當歸、紅花、乳香、全蝎、地龍、水蜂等16味藥。汪健等［24］發(fā)現(xiàn)益氣活血解毒湯對動脈硬化患者血清MMP－9具有抑制作用，益氣活血解毒湯由人參、黃芩、連翹、丹皮、丹參、水蛭組成。程曉昱等［25］運用怡脈顆粒可以減少斑塊的面積，并能降低細胞外基質(zhì)的降解，從而起到穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的作用，降低MMP－9 可能是其作用機制之一，藥物組成：絞股藍、丹參、澤瀉、山楂、姜黃。陳永斌等［26］發(fā)現(xiàn)通心絡與辛伐他汀聯(lián)合使用可以起到協(xié)同作用，通過下調(diào)MMP－9的表達，改善病變部位平滑肌的排列，減少壞死，減輕內(nèi)膜增生，抑制AS斑塊的破裂，穩(wěn)定斑塊效應。

3.3 古方應用 戴飛等［27］臨床研究發(fā)現(xiàn)枳實薤白桂枝湯可降低血清MMP－9水平的表達，有利于保持細胞外基質(zhì)的平衡和斑塊的穩(wěn)定而改善臨床癥狀及預后。黃威等［28］實驗研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯可以調(diào)節(jié)動脈粥樣斑塊MMP－9和TIMP－1的平衡，抑制金屬蛋白酶的活性及細胞外基質(zhì)的降解，阻止動脈粥樣硬化過程中的中膜平滑肌向內(nèi)膜遷移，起到防治動脈粥樣硬化的形成和穩(wěn)定粥樣斑塊的作用。張偉等［29］實驗發(fā)現(xiàn)補陽還五湯有效成分生物堿和苷可通過促進MMP－9表達以促進細胞外基質(zhì)（ECM）的降解和清除。常柏等［30］運用抵擋湯早期干預可以有效降低實驗性2型糖尿病大鼠主動脈MMP－9蛋白表達，調(diào)節(jié)巨噬細胞在動脈粥樣硬化斑塊形成及其穩(wěn)定性中的作用，從而延緩糖尿病大血管病變的發(fā)展。朱海燕等［31］發(fā)現(xiàn)四妙勇安湯的部分提取物可抑制巨噬細胞分泌MMP－9，因此可能具有減少斑塊基質(zhì)降解，穩(wěn)定斑塊的作用。

4 小 結(jié)

MMP－9在AS的形成、發(fā)展過程中起到重要的作用，中醫(yī)對其研究較多，也取得了一定的療效，但是大部分研究還限于動物實驗，其臨床療效也有待驗證。同時中醫(yī)藥對AS的作用機制仍需進一步透徹研究，以期得出明確的作用機制和作用靶點。相信，在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的指導下，充分運用現(xiàn)代醫(yī)學的最新研究成果，中醫(yī)藥防治AS將會取得極大的進步。

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