異脲鹽法合成胍及其N-取代嘧啶胺衍生物的研究

張 宇，劉毅鋒，張 娟，張亞洲，高朔漠，殷玉英

(西北大學(xué)應(yīng)用化學(xué)研究所，陜西西安 710069)

嘧啶胺類化合物是一類非常重要的雜環(huán)化合物，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥等領(lǐng)域。研究表明該類化合物具有良好的生物活性，如殺菌、殺蟲、除草、抗病毒、抗癌等［1－6］。同時，嘧啶胺類化合物還可作為合成一些重要抗癌藥物如甲磺酸伊馬替尼［7－9］等的前驅(qū)體。胍類化合物是合成嘧啶胺的關(guān)鍵的中間體［10］，其本身也具有很好的生物活性［11－12］。胍的合成方法雖然較多，但較常用的還是氰胺法［13］，即用單氰胺和芳香胺或脂肪胺在酸存在下反應(yīng)得到N-取代胍。由于單氰胺劇毒，工藝操作嚴(yán)格，易造成環(huán)境污染和人員中毒。近些年來，尋求綠色合成N-取代胍的方法就成為該領(lǐng)域研究的熱點［14－15］。王敏文等采用碳酸二甲酯和尿素反應(yīng)合成 O-甲基異脲［16］，安全、無環(huán)境污染，為綠色合成胍類化合物提供了原料保障。我們以O(shè)-甲基異脲硫酸鹽為起始原料，合成了一系列N-烷基或芳基取代胍，并進(jìn)而和3-(二甲基氨基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮在堿性條件下反應(yīng)，得到N-取代-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺類化合物(見圖1所示)。其路線簡捷、環(huán)保、原料廉價易得、反應(yīng)條件較溫和，是合成N-取代胍和嘧啶胺類化合物較為理想的方法。

1 實驗部分

1.1 試劑和儀器

O-甲基異脲硫酸鹽，N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛，3-乙酰吡啶，化學(xué)純，南京康滿林化工實業(yè)有限公司;無水乙醇，分析純，天津市天力化學(xué)試劑有限公司;正己烷，乙二醇，分析純，天津科密歐化學(xué)試劑有限公司;氫氧化鈉，分析純，天津市瑞金特化學(xué)品有限公司;二甲苯，化學(xué)純，天津市化學(xué)世紀(jì)六廠;苯胺，間甲苯胺，對甲苯胺，4-正丁基苯胺，乙醇胺，芐胺，分析純，上海阿拉丁試劑。

熔點儀:上海易測儀器設(shè)備有限公司產(chǎn)WRS-1B數(shù)字熔點儀(溫度計未校正);元素分析儀:PE-2400型元素分析儀;傅立葉紅外光譜儀:德國布魯克公司EQUINOX-55型(KBr壓片);核磁共振儀:VARIAN INOVA-400MHz超導(dǎo)核磁共振儀。

1.2 合成方法

N-取代胍和 N-取代-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺類化合物的合成路線如下:

圖1 N-取代胍和N-取代-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺類化合物的合成路線Fig．1 The synthetic route of N-substituted guanidines and N-substituted-4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinamines

1.2.1 胍鹽(1)的合成 在100 mL三口反應(yīng)瓶中分別加入0.084 mol脂肪胺或芳香胺類化合物、0.04 mol O-甲基異脲硫酸鹽、15 mL乙醇、15 mL水，攪拌升溫，在70℃下反應(yīng)4～12 h。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，移入冰箱－10℃冷卻結(jié)晶2 h，過濾，用乙醇(20 mL ×3)洗滌，90 ～100℃烘干，得脂肪胍或芳香胍類化合物。

1.2.2 3-(二甲基氨基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(2)的合成 在100 mL三口反應(yīng)瓶中分別加入0.1 mol 3-乙酰吡啶、0.12 mol DMF-DMA，40 mL二甲苯，攪拌升溫，在120℃下回流12 h。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，移入冰箱－10℃冷卻結(jié)晶2 h，過濾，用二甲苯重結(jié)晶2次，再用正己烷(20 mL×3)洗滌，40～60℃烘干，得淡黃色片狀晶體3-(二甲基氨基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮14.1 g，m．p．81～82 ℃，產(chǎn)率80.1%。

1.2.3 N-(取代)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺(3)的合成 在100 mL三口反應(yīng)瓶中分別加入0.01 mol胍鹽(1)，0.02 mol 3-(二甲基氨基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(2)，0.02 mol NaOH，20 mL 乙二醇，攪拌升溫，在120℃下反應(yīng)12 h。冷卻至室溫后倒入20 mL冷水，攪拌10 min，過濾，用蒸餾水(20 mL×2)洗滌。再用無水乙醇重結(jié)晶2次，30～40℃烘干，得目標(biāo)產(chǎn)物N-取代-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺(3)。

嘧啶胺類化合物表征如下:

3a．N-(苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺:淡黃色粒狀晶體(3.91g)，產(chǎn)率78.8%，熔點127～130℃，元素分析(C15H12N4，248.28)/%:計算值:C 72.56;H 4.87;N 22.57。實測值:C 72.41;H 4.78;N 22.81。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ:7.16(d，J=5.2 Hz，1H)，7.18 －7.37(m，5H)，7.51(d，J=3.6 Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.28(d，J=4.8 Hz，2H)，8.69(d，J=2.8 Hz，1H)，9.11(s，1H)。IR(cm－1):3 266，3 064，1 596，1 572，1 541，1 513，759。

3b．N-(間甲苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺:黃色針狀晶體(3.83g)，產(chǎn)率73.1%，熔點106～108℃，元素分析(C16H14N4，262.31)/%:計算值:C 73.26;H 5.38;N 21.36。實測值:C 73.38 H 5.30;N 21.32。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:2.28(s，3H)，7.13(d，J=5.2 Hz，1H)，7.17－7.24(m，4H)，7.50(d，J=3.6 Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.27(d，J=4.8 Hz，2H)，8.69(d，J=3.2 Hz，1H)，9.10(s，1H，)。IR(cm－1):3 235，3 039，2 916，1 607，1 574，1 549，704。

3c．N-(對甲苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺:黃色針狀晶體(3.92g)，產(chǎn)率 74.7%，熔點130～133℃，元素分析(C16H14N4，262.31)/%:計算值:C 73.26;H 5.38;N 21.36。實測值:C 73.55;H 5.17;N 21.28。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:2.24(s，3H)，7.12(d，J=5.2 Hz，1H，)，7.15－7.25(m，4H)，7.50(d，J=3.2 Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.25(d，J=5.2 Hz，2H)，8.68(d，J=2.8 Hz，1H)，9.09(s，1H)。IR(cm－1):3 218，3 032，1 643，1 596，1 576，1 522，696。

3d．N-(芐基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺:乳白色粒狀晶體(4.43g)，產(chǎn)率84.5%，熔點141～143℃，元素分析(C16H14N4，262.31)/%:計算值:C 73.26;H 5.38;N 21.36。實測值:C 73.31;H 5.62;N 21.07。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ:4.55(s，2H)，7.17(d，J=3.6 Hz，1H)，7.20－7.33(m，5H)，7.50(d，J=3.2 Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.37(d，J=3.2 Hz，2H)，8.65(d，J=2.0Hz，1H)，9.20(s，1H)。IR(cm－1):3 245，3 056，2 988，1 595，1 560，1 533。

3e．N-(丁基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺:白色粉末(4.04 g)，產(chǎn)率88.4%，熔點51～52℃，元素分析(C13H16N4，228.29)/%:計算值:C 68.39;H 7.06;N 24.54。實測值:C 68.06;H 7.18;N 24.76。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ:0.88(t，J=4.8 Hz，3H)，1.33(q，2H)，1.52(m，2H)，3.28(m，2H)，7.16(d，J=3.2 Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.51(d，J=3.2 Hz，1H)，8.39(d，J=7.2 Hz，2H)，8.65(d，J=1.0 Hz，1H)，9.23(s，1H)。IR(cm－1):3 252，2 930，2 864，1 592，1 566，1 532。

3f．N-(十二基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺:白色粉末(5.64 g)，產(chǎn)率82.8%，熔點62～63℃，元素分析(C21H32N4，340.51)/%:計算值:C 74.07;H 9.47;N 16.45。實測值:C 74.33;H 9.41;N 16.26。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ:0.81(t，J=7.2 Hz，3H)，1.19(m，20H)，1.53(s，2H)，7.16(d，J=3.2 Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.50(d，J=2.0 Hz，1H)，8.36(d，J=8.4 Hz，2H)，8.65(d，J=0.8 Hz，1H)，9.23(s，1H)。IR(cm－1):3 240，2 909，2 847，1 588，1 547，1 528。

2 結(jié)果與討論

由于合成嘧啶胺所采用的烯胺酮類化合物和胍都具有較高的反應(yīng)活性，在堿性條件成環(huán)反應(yīng)均能取得較滿意的產(chǎn)率。胍作為嘧啶胺合成的重要中間體，其合成方法尤為重要。故本文主要對胍鹽合成中溶劑、溫度和時間進(jìn)行篩選，并對胺的堿性強(qiáng)弱以及異脲鹽的種類對合成產(chǎn)率的影響進(jìn)行了研究。

2.1 溶劑和溶劑比對產(chǎn)率的影響

O-甲基異脲硫酸鹽和脂肪胺類或芳香胺類化合物反應(yīng)制備脂肪胍類硫酸鹽或芳香胍類硫酸鹽的反應(yīng)為SN2雙分子親核取代反應(yīng)，溶劑的極性對該反應(yīng)有很大的影響。實驗中，以正丁基胍硫酸鹽為例，考察其合成中溶劑乙醇與水的體積比對產(chǎn)率的影響。固定反應(yīng)溫度為70℃，反應(yīng)時間為4h，正丁胺∶O-甲基異脲硫酸鹽=2.1∶1(摩爾比)。實驗結(jié)果如表1所示。

表1 溶劑比對正丁基胍硫酸鹽合成產(chǎn)率的影響Tab．1 Effect of solvent ratio on the yield of n-butylguanidine sulfate

結(jié)果表明乙醇和水的體積比為1∶1時，正丁基胍硫酸鹽的產(chǎn)率最高。這是由于如果水過多，正丁胺無法完全溶解在混合溶劑中充分反應(yīng)，影響產(chǎn)率。如果乙醇過多，異脲鹽溶解性變差，產(chǎn)率同樣降低。

2.2 反應(yīng)溫度和時間對產(chǎn)率的影響

采用乙醇和水做混合溶劑，反應(yīng)時間為4h ，正丁胺和O-甲基異脲硫酸鹽配料比為2.1∶1(摩爾比)，在不同溫度下合成正丁基胍硫酸鹽，考察不同反應(yīng)溫度對產(chǎn)率的影響，實驗結(jié)果見圖2所示。結(jié)果表明，反應(yīng)溫度在70℃時產(chǎn)率最高，當(dāng)溫度達(dá)到乙醇－水共沸點時產(chǎn)率略有下降，而較低溫度下產(chǎn)率也較低。

圖2 反應(yīng)溫度對正丁基胍硫酸鹽合成產(chǎn)率的影響Fig．2 Effect of temperature on the yield of n-butylguanidine sulfate

分別采用正丁胺和苯胺為原料，胺和異脲鹽的配料比為2.1∶1摩爾比，用乙醇和水作混合溶劑體積比為(1∶1)，在70℃不同時間下反應(yīng)，考察反應(yīng)時間對產(chǎn)率的影響，實驗結(jié)果如圖3所示。

實驗數(shù)據(jù)表明，在脂肪胍鹽的合成中，隨反應(yīng)時間的延長，產(chǎn)率迅速增加，但到達(dá)4h以后，產(chǎn)率基本穩(wěn)定。由此可見，合成脂肪胍鹽的反應(yīng)時間控制在4 h為宜。在芳香胍鹽的合成中，產(chǎn)率隨反應(yīng)時間的延長增加較慢，只有當(dāng)反應(yīng)時間達(dá)到12 h時，產(chǎn)率達(dá)到峰值，但是產(chǎn)率明顯低于正丁基胍硫酸鹽的合成產(chǎn)率，這是由于脂肪胺和芳香胺的堿性差異造成的。

圖3 反應(yīng)時間對脂肪胍鹽和芳香胍鹽合成產(chǎn)率的影響Fig．3 Effect of reaction time on the yield of aliphatic guanidine sulfates or aromatic guanidine sulfates

2.3 胺的堿性和空間位阻效應(yīng)對產(chǎn)率的影響

按照1.2.1所述異脲鹽法合成胍的產(chǎn)率如表2所示。

從表2實驗結(jié)果可以看出，脂肪胍鹽的合成產(chǎn)率明顯高于芳香胍鹽。在脂肪族胺系列中，由于碳鏈的增長，堿性逐漸減弱，胍的產(chǎn)率也降低。吸電子基團(tuán)的引入可降低氮原子電子密度，造成堿性降低，如芐胺中的苯基使得其胍鹽產(chǎn)率明顯低于其他脂肪胺。對于芳香胺而言，苯環(huán)上取代基的引入明顯使其胍的合成產(chǎn)率降低。而且，如果引入硝基和鹵素這些強(qiáng)吸電子基團(tuán)，用該方法就無法得到胍鹽，這一點在實驗中已得到證實。

2.4 異脲鹽種類的影響

采用不同的異脲鹽合成苯基胍，考察異脲鹽的種類對胍的合成產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表3所示。數(shù)據(jù)表明:異脲鹽的種類對胍的合成產(chǎn)率影響不大。一元酸鹽相對于二元酸鹽來說合成胍的產(chǎn)率略高，異脲有機(jī)酸鹽合成胍的產(chǎn)率明顯高于無機(jī)酸鹽。

表2 異脲鹽法合成胍的產(chǎn)率Tab．2 Yields of guanidine by O-methylisourea sulfate

表3 異脲鹽的種類對胍的合成產(chǎn)率的影響Tab．3 Effect of different O-methylisourea salts on the yield of guanidine

3 結(jié)論

胍類化合物作為嘧啶胺合成的關(guān)鍵中間體及優(yōu)良的殺菌性能，開發(fā)其綠色合成方法具有重要的意義。由于異脲鹽可通過尿素和碳酸二甲酯綠色合成，采用異脲法合成胍鹽及嘧啶胺既實用又環(huán)保，而且工藝簡便、原料廉價易得、反應(yīng)條件較溫和，但是其反應(yīng)產(chǎn)率有待于進(jìn)一步提高。

［1］ MOHANA K N，MALLESHA L．Synthesis and in vitro biological activity of N-(5-amino-2-methylphenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamine derivatives［J］．Bulgarian Chemical Communications，2011，43(3):395-400．

［2］ MANLEY PW，STIEFL N，COWAN-JACOB SW，et al．Structural resemblances and comparisons of the relative pharmacological properties of imatinib and nilotinib［J］．Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry，2010，18(19):6977-6986．

［3］ QUW Y，ZHAO J，GAO B B，et al．Synthesis and fungicidal activity of novel N-nitro-2-pyrimidinamine derivatives［J］．Advanced Materials Research，2013，634:1184-1191．

［4］ PRASHAD M，HU B，KIM H Y，et al．A new reaction of N-aryl-2-pyrimidinamines with triphosgene［J］．Tetrahedron Letters，2007，48(12):2087-2089．

［5］ 殷帥，楊曉云，張敏，等．新型含氟嘧啶胺類衍生物的合成及其抑菌活性［J］．合成化學(xué)，2013，21(3):317-321．

［6］ 烏婧，王寶雷，李永紅，等．N-芐氧/烷氧苯基-4，6-二取代嘧啶胺類化合物的合成、晶體結(jié)構(gòu)及除草活性［J］．高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報，2008，29(8):1583-1587．

［7］ SILVER R T，BOURLA M H，VANDRIS K，et al．Treatment of polycythemia vera with imatinib mesylate［J］．Leukemia Research，2012，36(2):156-162．

［8］ KOMPELLA A，ADIBHATLA B R K，MUDDASANI PR，et al．A facile total synthesis for large-scale production of imatinib base［J］．Organic Process Research＆ Development，2012，16:1794-1804．

［9］ LIU S L，CHEN G，ZHAO Y P，et al．Optimized dose of imatinib for treatmentofgastrointestinal stromal tumors:A meta-analysis［J］．Journal of Digestive Diseases，2013，14:16-21．

［10］ PEREIRA I，F(xiàn)IALHO S，CASTRO G，et al．Imatinib mesylate induces clinical remission in rheumatoid arthritis［J］．Joint Bone Spine，2010，77(4):372-373．

［11］張磊，姚光源，滕厚開．工業(yè)水處理用有機(jī)胍殺菌劑研究進(jìn)展［J］．廣東化工，2013，40(15):95-96．

［12］張磊．一種新型有機(jī)胍殺菌劑的制備及性能評價［J］．化工時刊，2013，27(8):27-29．

［13］劉娥．甲磺酸伊馬替尼的合成［J］．化學(xué)與生物工程，2012，29(11):36-38．

［14］ ZAHARIEV S，GUARNACCIA C，LAMBA D，et al．Solvent-free synthesis of azole carboximidamides［J］．Tetrahedron Letters，2004，45:9423-9426．

［15］PORCHEDDU A，GIACOMELLIG，CHIGHINE A，et al．New cellulose-supported reagent:A sustainable approach to guanidines［J］．Organic Letters，2004，6(26):4925-4927．

［16］王敏文，王建峰，任舉，等．一種O-甲基異脲的合成方法［P］．CN 102432506，2012-05-02．