原發(fā)性小腸淋巴瘤臨床特點及生存分析

張欣榮，劉東穎，陳 明，崔乃強

1.天津市南開醫(yī)院消化科（天津300100）

2.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科（天津300052）

原發(fā)性小腸淋巴瘤（primary small intestinal lymphoma,PSIL）絕大多數(shù)為非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL)，占全部NHL的2.5%～5.0%，占全部小腸惡性腫瘤的10%～20%[1]。2001年以后隨著PET-CT，小腸鏡等的廣泛使用，以及靶向治療藥物的出現(xiàn)，小腸淋巴瘤的診斷和治療都有了長足的進步。故我們回顧性地分析了1993年1月—2009年1月天津市南開醫(yī)院和天津市腫瘤醫(yī)院初治經(jīng)病理檢查證實的48例PSIL患者的臨床資料，了解和總結(jié)PSIL的臨床病理特征和診斷治療情況。

1 資料與方法

1.1 研究對象 天津市南開醫(yī)院和天津市腫瘤醫(yī)院1993年1月至2009年1月診治原發(fā)性小腸淋巴瘤患者48例。診斷符合Dawson[2]標準：（1）無淺表淋巴結(jié)腫大。（2）胸片證實無縱隔淋巴結(jié)腫大。（3）外周血白細胞總數(shù)和分類正常。（4）手術(shù)時以腸管病變?yōu)橹骰虿∽兡c管鄰近的腸系膜淋巴結(jié)受累，未發(fā)現(xiàn)其他腫塊。（5）無肝脾腫大。注：IE期：腫瘤局限于腸管；II E期：小腸淋巴瘤伴有膈下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；III E期：小腸淋巴瘤伴有膈上病變；IV E期：小腸淋巴瘤伴有遠處轉(zhuǎn)移，如肝、骨髓等。

1.2 方法 對1993年1月—2001年1月（A組）和2001年2月—2009年1月（B組）患者的臨床特點、治療方法、預(yù)后等指標進行回顧性總結(jié)分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點與分期 1993年1月—2001年1月診治PSIL患者15例，其中男8例，女7例；男女比例：1.14∶1。年齡18～68歲，中位年齡50歲，其中≥60歲4例（27%）。主要臨床表現(xiàn)為腹痛9例（60%），腹脹6例（40%），腹部包塊5例（33%），發(fā)熱、乏力、厭食、消瘦等全身癥狀4例（27%），惡心、嘔吐3例（20%），黃疸2例（均為十二指腸淋巴瘤所致梗阻性黃疸），消化道出血1例，穿孔1例。病變部位：發(fā)生于十二指腸4例（27%），空腸2例（13%），回腸9例（60%）。臨床分期：IE期2例（13%），IIE期8例（54%），IIIE期3例（20%），IVE期2例（13%）。

2001年2月—2009年1月診治PSIL患者33例其中男19例，女14例；男女比例：1.36∶1。年齡16～75歲，中位年齡56歲，其中≥60歲13例（39.4%）。主要臨床表現(xiàn)為腹痛21例（63%），腹部包塊10例（30%），消化道出血8例（24%），腹脹6例（18%）發(fā)熱、乏力、厭食、消瘦等全身癥狀6例（18%），惡心、嘔吐5例（15%），穿孔2例（6%）。病變部位：發(fā)生于十二指腸5例（15%），空腸8例（24%），回腸18例（55%），回盲部2例（6%）。臨床分期：IE期11例（33%），IIE期12例（36%），IIIE期6例（18%），IVE期4例（13%）。IE期患者數(shù)量較A期明顯增多(P＜0.05)。A組、B組臨床相關(guān)指標比較見表1。

2.2 輔助檢查 A組2例胃鏡檢查取活檢病理確診十二指腸非霍奇金淋巴瘤；1例X線鋇劑灌腸聯(lián)合腹部B超檢查，考慮為來自回盲部的惡性腫瘤。其中12例均進行腹部B超、腹部CT檢查及腹部核磁檢查，能夠明確提示來自腸道的腫瘤6例，提示來自腹膜后的腫瘤6例。

B組3例胃鏡檢查活檢取病理確診十二指腸淋巴瘤，2例結(jié)腸鏡檢查活檢取病理確診回盲部淋巴瘤；6例X線鋇劑小腸造影提示小腸淋巴瘤。其中16例均進行腹部B超、腹部CT檢查及腹部核磁檢查，能夠明確提示來自腸道的腫瘤10例，提示來自腹膜后的腫瘤6例；4例PET-CT檢查提示小腸淋巴瘤；2例膠囊內(nèi)鏡提示小腸淋巴瘤。

2.3 病理類型 A組15例患者全部為非霍奇金淋巴瘤，其中彌漫大B細胞性NHL9例(60%)；黏膜相關(guān)淋巴組織B細胞性NHL 3例(20%)，彌漫T細胞性NHL 2例(13.3%)，腸病相關(guān)T細胞性NHL 1例((6.7%)。共有5例行免疫組化檢測，其中：CD20（+）4例；LCA（+）3例；CD45R0（+）1例。

B組33例均為非霍奇金淋巴瘤，其中彌漫大B細胞性NHL 21例(53%)；黏膜相關(guān)淋巴組織B細胞性NHL 8例(25%)，彌漫T細胞性NHL 3例(19%)，腸病相關(guān)T細胞性NHL 1例(3%)。免疫組化結(jié)果：CD20陽性29例，CD79a陽性29例，LCA陽性15例，CD3陽性4例，CD45RO陽性7例。29例B細胞淋巴瘤均表達CD20和CD79a；4例T細胞淋巴瘤均表達CD3和CD45RO。

2.4 治療 A組15例均行手術(shù)治療，其中7例行PSIL根治切除術(shù)，5例行PSIL減瘤手術(shù)，3例行PSIL短路、活檢等姑息性手術(shù)。術(shù)后14例輔助化療，1例因術(shù)后全身衰竭未行化療。化療方案為CHOP方案及改良方案。

B組33例均行手術(shù)治療，其中20例行PSIL根治切除術(shù)，7例行PSIL減瘤手術(shù)，6例行PSIL短路、活檢等姑息性手術(shù)。術(shù)后29例輔助化療，4例因術(shù)后全身衰竭未行化療?；煼桨笧镃HOP方案及改良方案。11例CD20（+）患者接受了美羅華治療。

2.5 隨訪及預(yù)后 A組15例隨訪3年以上，隨訪率100%，3年生存率為46%，生存者均為B細胞型。

B組29例隨訪3年以上，隨訪率88%。3年生存率為72%，其中B細胞型為80%，T細胞型為25%，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。在29例CD20（+）患者中11例化療聯(lián)合美羅華治療者，3年生存率為91%，較未使用美羅華治療者的78%為高(P＜0.05)(見表1)。

表1 兩組原發(fā)性小腸淋巴瘤臨床病理相關(guān)指標

3 討論

PSIL可發(fā)生于任何年齡,以成年人多見,男性多于女性,好發(fā)于回腸(60%～65%)[3]，其次是空腸(20%～25%)，十二指腸(6%～8%)和其他部位(8%～9%)[4-5]。本病例研究結(jié)果與之大體相似。本研究示B組患者數(shù)量明顯增加、老年患者增多(P＜0.05)，其原因有可能與以下幾方面有關(guān)：(1)感染類疾病如E B病毒，幽門螺旋桿菌等病例增多；(2)繼發(fā)性免疫功能異常(如ARDS，器官移植術(shù)后，腫瘤放化療等)病人增多；(3)膠囊內(nèi)鏡、推進式小腸鏡、胃腸CT等技術(shù)的進展，使病人得以早期診斷；(4)自身免疫性疾病增多的影響[6]。

PSIL臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性。本研究顯示的首發(fā)癥狀或體征包括：腹痛、腹脹、腹部包塊、消化道出血、惡心、嘔吐及腹瀉、便秘等。A組15例患者中，癥狀前三位者分別為腹痛(37.5%)、腹脹(25%)和腹部包塊(20%)；B組33例患者中，癥狀前三位者分別為腹痛(46.7%)、腹部包塊(13.3%)和消化道出血(24.2%)。歸納上述，臨床上當遇到不明原因腹痛、消化道出血、梗阻和腹部包塊時，需警惕小腸淋巴瘤的可能。臨床分期對PSIL的治療及預(yù)后有重要的指導(dǎo)意義，目前臨床上以國際上對PSIL的臨床分期標準。用于全身淋巴瘤的臨床分期主要是Ann Arbor分期，本研究采用此分期，比較B組與A組病例，可見IE期病例明顯增多(P＜0.05)，這與人們對小腸淋巴瘤重視增加及診斷水平提高有關(guān)。

PSIL的病理分型常采用1994年Isaacson提出的胃腸道淋巴瘤病理分型法，將胃腸道淋巴瘤分為B細胞型和T細胞型兩大類。PSIL區(qū)別于其他胃腸道疾病,尤其是炎癥性腸病的組織學(xué)特點是淋巴細胞浸潤，上皮細胞趨性,細胞核大小不均等[7]。多數(shù)報道認為90%PSIL是B細胞來源,最常見的是彌漫大B細胞淋巴瘤[8]，只有極少部分是T細胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤。本病例研究結(jié)果與之相似。

小腸的特殊解剖部位使得PSIL的臨床診斷比較困難。本研究48例病例除5例十二指腸淋巴瘤患者經(jīng)胃鏡活檢病理確診、2例回盲部淋巴瘤經(jīng)結(jié)腸鏡確診外，其余患者均為術(shù)后病理確診。近年來，隨著膠囊內(nèi)鏡、雙氣囊小腸鏡及PET-CT的出現(xiàn)，使PSIL的診斷有了重要進展。國內(nèi)報道膠囊內(nèi)鏡對小腸疾病的總檢出率為65%～80%，診斷率為67.7%[9]。在篩選小腸疾病的有效無創(chuàng)手段中首選膠囊內(nèi)鏡，對于小腸炎癥、血管病變、隆起性病變及息肉均可發(fā)現(xiàn)，對小腸淋巴瘤有重要診斷作用[10-12]，其陽性率明顯高于消化道鋇餐造影。

PSIL的治療目前尚無標準的治療方案。但多數(shù)學(xué)者認為手術(shù)切除是治療的首選，術(shù)后再行輔助治療[13]。手術(shù)可以明確腫瘤的組織學(xué)分類和侵犯范圍，進行臨床分期，并且切除腫瘤能夠降低放、化療的負荷，減少耐藥性的產(chǎn)生。術(shù)后根據(jù)病理和臨床分期等因素制定輔助治療方案，如：術(shù)后輔助化療、放療、自體造血干細胞移植、免疫生物治療等。本研究兩組48例患者均進行手術(shù)治療，3年生存率分別為46%和72%，與Koh、黃桂填等學(xué)者的研究結(jié)果相一致[14-15]。近年來，隨著分子靶向治療的發(fā)展，PSIL的分子靶向治療也初見成效。其臨床常用藥物美羅華(利妥昔單抗,Rituximab),定向作用于B細胞表面的CD20抗原。美羅華聯(lián)合化療治療B細胞型非霍奇金淋巴瘤療效顯著,使臨床緩解率及中位生存率都明顯提高,患者耐受良好,毒性并無增強[16]，是當前臨床治療CD20陽性的B細胞性NHL的首選方案?？笴D52單克隆抗體alemtuzumab治療T細胞性PSIL也取得一定療效[17]。

PSIL的預(yù)后與臨床分期,組織學(xué)類型,免疫表型,有無并發(fā)癥及嚴重程度等多種因素有關(guān)[18-19]。有報道B細胞表型的療效和總生存率都明顯優(yōu)于T細胞表型[20]。本研究顯示T細胞型淋巴瘤3年生存率A組為0，B組為25%，明顯低于B細胞型。臨床分期和組織學(xué)類型也是影響預(yù)后的因素。Pogliani Enrico等[21]報道I期患者CR率為83.1%，明顯高于II期患者的68.9%，III期患者降至37.5%；I期患者50個月的總生存率（OS）為80%，明顯高于II期患者的72.5%；I期患者100個月的OS為80.1%，明顯高于II期患者的62.7%。本研究B組3年生存率較A組明顯提高，其主要原因可能為：⑴B組患者I期較A組明顯多；⑵B組患者聯(lián)合美羅華治療者較多，A組則沒有。

總之，由于PSIL發(fā)病率比較低，同時對本病的分期、病理分類的標準亦不統(tǒng)一，所以很難形成統(tǒng)一的治療方案或治療策略。本研究的結(jié)果提示其治療、預(yù)后與組織學(xué)分型和臨床分期等指標密切相關(guān)。相信，隨著分子生物學(xué)、分子免疫學(xué)的進展，惡性淋巴瘤的診斷、治療在不遠的將來會有實質(zhì)性的進步。

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