肝泰合劑聯(lián)合射頻消融治療原發(fā)性肝癌療效分析

林建軍，金昌男，吳德豐，沈銳潮，吳均政，鄭啟忠，常建東，郭爭(zhēng)捷，廖良忠

1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)B門(mén)市中醫(yī)院肝病中心肝外科（廈門(mén)361009）

2.美國(guó)紐約大學(xué)西奈山醫(yī)學(xué)院藥理和系統(tǒng)治療系

大多數(shù)原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者由于受腫瘤的部位、大小、數(shù)目、血管和肝外轉(zhuǎn)移及患者全身狀況的影響，不適合手術(shù)切除。射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）為一種經(jīng)皮穿刺多極針射頻消融技術(shù)，為不宜手術(shù)的患者提供了一種新的微創(chuàng)治療手段。2009年6月—2011年6月，我們?cè)趪中g(shù)期配合肝泰合劑治療HCC，取得較好的臨床療效，總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組共74例，中醫(yī)辨證屬于肝郁脾虛證，Karnofsky評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月，均行肝穿病理檢查確診。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，治療組38例，男20例，女18例；年齡32～68歲，平均（50.6±4.5）歲。肝功能Child分級(jí)A級(jí)24例，B級(jí)14例。腫瘤大小（1.3～6.1）cm，平均（3.7±0.7）cm。其中≤3 cm病灶數(shù)20個(gè)，＞3 cm的病灶數(shù)18個(gè)。對(duì)照組36例，男19例，女17例；年齡28～70歲，平均（49.3±5.3）歲。肝功能Child分級(jí)A級(jí)23例，B級(jí)13例。腫瘤大小（1.2～5.9）cm，平均（3.6±0.8）cm。其中≤3 cm病灶數(shù)19個(gè)，＞3 cm的病灶數(shù)17個(gè)。經(jīng)方差齊性檢驗(yàn)，兩組性別、年齡、肝功能分級(jí)、腫瘤大小、腫瘤病灶數(shù)目等有可比性（P＞0.05）。

1.2 治療方法 術(shù)前7 d，對(duì)照組口服還原型谷胱甘肽片1200 mg/d，治療組口服肝泰合劑。肝泰合劑由廈門(mén)市中醫(yī)院藥廠(chǎng)制劑室生產(chǎn)（批號(hào)20090425），由柴胡、絞股蘭、白術(shù)、茯苓、白芍、枳殼、半枝蓮、白花蛇舌草、半邊蓮、九節(jié)茶、薏苡仁、甘草組成。將上藥合并煎煮，文火煎熬2遍，每遍30 min。過(guò)濾，濾液經(jīng)加工配制成含生藥量1 g/mL。100 mL/瓶，分裝，高溫滅菌。早晚分2次溫服，日1瓶。

兩組均采用超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肝穿刺射頻消融治療，術(shù)前例行超聲檢查、超聲造影及CT或MRI檢查，確認(rèn)HCC部位、大小、數(shù)目及腫瘤邊緣，毗鄰臟器，制定方案。射頻消融治療采用美國(guó)RITA射頻腫瘤消融系統(tǒng)1500型，主機(jī)能量設(shè)置為150 W，溫度設(shè)置為105℃，RF發(fā)生器頻率為460 kHz。電極針為14 G套針，內(nèi)套針頂端9根細(xì)針電極呈傘狀，可在腫瘤內(nèi)展開(kāi)，并形成一球形空間。通電后電極針能將射頻熱能均勻播散到腫瘤組織內(nèi)，形成熱凝固的球形灶，直徑達(dá)2.0～5.0 cm。超聲引導(dǎo)儀器為ACUSON 512XP/10c ART彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2.5～4.0 MHz。治療范圍必須完全覆蓋癌灶并超出癌灶周邊0.5～1.0 cm以上，對(duì)較大腫瘤采用多個(gè)球體重疊覆蓋方式解決。術(shù)后給予靜滴極化液、維生素C、維生素B6護(hù)肝，繼續(xù)服用中、西藥物，連續(xù)3周為1療程。治療過(guò)程中均未接受放、化療等其他抗腫瘤治療。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) 射頻治療前、后1周采用半定量積分法觀(guān)察中醫(yī)臨床主癥積分，采用經(jīng)皮肝臟組織穿刺檢查癌旁組織的炎癥分級(jí)、纖維化分期。入院后檢查血常規(guī)、肝腎功能、甲胎蛋白定量，肝臟CT或MRI等。術(shù)后7 d復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、甲胎蛋白定量，術(shù)后1個(gè)月復(fù)查肝臟CT或MRI等。

細(xì)胞免疫指標(biāo)（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK）變化：射頻治療前1周內(nèi)及射頻治療后1個(gè)月采集外周肘靜脈血0.5 mL，使用流式細(xì)胞儀，檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞活性。定期隨訪(fǎng)，直至患者死亡或隨訪(fǎng)截止日期2013年6月，隨訪(fǎng)截止日期事件未發(fā)生或失訪(fǎng)計(jì)為刪除病例。

1.4 療效評(píng)定 根據(jù)WHO制定的實(shí)體瘤客觀(guān)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無(wú)變化或穩(wěn)定（NC）和進(jìn)展（PD）。以CR+PR計(jì)算有效率（RR）。應(yīng)用CT或MRI檢測(cè)瘤體最大直徑。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)量資料用(x±s)表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為顯著性差異標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤瘤體大小變化 治療組和對(duì)照組的CR、PR、NC、PD分別為3例、24例、6例、5例和1例、20例、9例、6例，治療組治療有效率（CR+PR）為71.05%，顯著優(yōu)于對(duì)照組的58.33%（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療后腫瘤瘤體大小變化比較（n，%）

2.2 中醫(yī)主癥療效 治療后治療組病人的肝區(qū)疼痛、發(fā)熱、乏力、納呆、黃疸等癥狀改善程度，治療組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01），但腹脹癥狀的改善不明顯，治療組與對(duì)照組無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療后臨床主癥療效比較（n，%）

2.3 肝功能變化：治療組治療后肝功與治療前相比沒(méi)有明顯加重；但對(duì)照組治療后肝功能除ALB外ALT、AST、TBIL均加重（P＜0.01）。治療后治療組肝功能（ALT、AST、ALB、TBIL）改善程度優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后肝功能變化比較(n,±s)

表3 兩組患者治療前后肝功能變化比較(n,±s)

注：與本組治療前比較,a P＜0.01;與對(duì)照組治療后比較,b P＜0.01

組別治療組38 n對(duì)照組36治療前治療后治療前治療后ALT（IU/L）58.0±29.4 69.1±20.5b 62.0±26.3 106.5±28.7a AST（IU/L）73.8±31.9 76.2±29.3b 72.6±30.4 94.4±29.1a ALB（g/L）30.7±4.1 36.5±2.8a、b 30.3±3.9 32.8±3.7a TBIL(umol/L)34.3±5.6 36.8±3.3b 35.2±4.4 59.4±4.8a

2.4 甲胎蛋白定量、卡氏評(píng)分變化 兩組治療后AFP比治療前均有顯著的下降（P＜0.01），且治療組治療后AFP下降程度優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）；兩組治療后Karnofsky評(píng)分改善程度，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后AFP定量、Karnofsky評(píng)分變化比較(n,±s)

表4 兩組患者治療前后AFP定量、Karnofsky評(píng)分變化比較(n,±s)

注：與本組治療前比較,a P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較,b P＜0.01

組別治療組n 38對(duì)照組36治療前治療后治療前治療后AFP(μg/L)846.55±101.51 243.24±95.01a、b 824.50±122.30 531.30±102.41a Karnofsky評(píng)分（分）64.52±11.50 79.03±13.75a、b 65.67±11.04 66.67±15.01

2.5 免疫指標(biāo)變化 治療組治療后除CD8+以外的各項(xiàng)免疫指標(biāo)（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK）改善程度優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。見(jiàn)表5。

2.6 肝組織炎癥分級(jí)變化 兩組病人治療后肝臟的炎癥狀況均有顯著改善，較輕的G1、G2級(jí)顯著增加（P＜0.05），較重的G4級(jí)顯著減少（P＜0.05）。治療組總體炎癥改善顯著優(yōu)于對(duì)照組，治療組治療后G3+G4比對(duì)照組治療后有明顯下降（P＜0.05）；顯示肝泰合劑對(duì)于改善RFA后的肝組織炎癥有良好的療效。見(jiàn)表6。

2.7 肝纖維化分期變化 兩組患者經(jīng)過(guò)治療，輕度肝纖維化的病例S2均有顯著增加（P＜0.05），而重度肝纖維化的患者S4則顯著減少（P＜0.05）。治療組中重度肝纖維化改善顯著優(yōu)于對(duì)照組，治療組治療后S3+S4比對(duì)照組治療后有明顯下降（P＜0.05）；說(shuō)明肝泰合劑對(duì)促使RFA治療后的肝纖維化改善有顯著的效果。見(jiàn)表7。

2.8 生存率 兩組治療后6個(gè)月生存率比較無(wú)顯著性差異（P＞0.05），而12個(gè)月、24個(gè)月的生存率治療組高于對(duì)照組，兩組比較均有顯著性差異（P＜0.05）。見(jiàn)表8。

2.9 不良反應(yīng) 兩組均未發(fā)生明顯過(guò)敏、惡心嘔吐等不良反應(yīng)。

3 討論

射頻消融術(shù)中靶區(qū)局部溫度迅速升高達(dá)60～115℃，使腫瘤組織及其周邊的正常肝組織達(dá)到凝固性壞死，均會(huì)引起不同程度的肝細(xì)胞損傷，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的肝功能衰竭。在射頻消融治療前后對(duì)肝功能進(jìn)行評(píng)估，在圍手術(shù)期積極保護(hù)肝臟功能，加快肝功能恢復(fù)的速度，以免由于射頻消融對(duì)肝功能的損害而導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，對(duì)提高患者生存質(zhì)量十分重要。隨著RFA技術(shù)的發(fā)展及臨床療效的不斷提高，RFA已經(jīng)成為HCC綜合治療中重要的治療手段之一，特別是對(duì)小于3 cm的小肝癌，RFA治療效果達(dá)到了與手術(shù)切除相似的效果[1]。RFA是一種安全可靠的局部HCC治療方法，對(duì)直徑＜3.0 cm肝癌的療效已得到充分肯定。隨著射頻設(shè)備及治療技術(shù)的進(jìn)步，包括采用注射生理鹽水、多支射頻針和以數(shù)學(xué)球體覆蓋公式設(shè)計(jì)治療方案等，有效熱凝固治療范圍能擴(kuò)大至7.0 cm左右，臨床上已開(kāi)始應(yīng)用于大肝癌治療。但單純RFA治療大肝癌存在易殘留和復(fù)發(fā)率較高等問(wèn)題，對(duì)＞5 cm肝癌腫瘤，完全壞死率在24%～41%，腫瘤局部復(fù)發(fā)率達(dá)36.6%～47.8%，說(shuō)明單純RFA治療大肝癌療效仍欠佳。而且由于肝臟的大面積損傷，誘發(fā)的并發(fā)癥居高。近年來(lái)大量開(kāi)展了RAF的聯(lián)合治療，包括RFA聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療，RFA聯(lián)合肝內(nèi)腫瘤酒精注射，RFA聯(lián)合化療，RFA聯(lián)合HCC切除等，提高了HCC的療效[2]。諸多聯(lián)合治療無(wú)疑對(duì)肝臟形成了二次打擊，加重了肝臟的損傷和由此產(chǎn)生的并發(fā)癥。故探討應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合治療方法，進(jìn)一步提高RFA治療大肝癌療效，減少并發(fā)癥，是亟待解決和重要的臨床研究課題。

本研究38例HCC患者，經(jīng)中醫(yī)辨證采用了肝泰合劑聯(lián)合RFA治療，與另外36例單獨(dú)使用RFA治療的患者進(jìn)行比較，并對(duì)兩組療效包括臨床主癥、腫瘤大小、肝功能和AFP定量、肝組織炎癥、肝纖維化改善、免疫狀態(tài)、生活質(zhì)量和生存期進(jìn)行了全面的評(píng)估。治療組對(duì)實(shí)體瘤的療效顯著高于對(duì)照組，且治療前后的病理顯示治療組對(duì)清除癌灶周?chē)陌┙M織比較徹底，多數(shù)病例治療后癌周?chē)母谓M織未見(jiàn)殘留的癌細(xì)胞。這對(duì)于防止HCC的復(fù)發(fā)至關(guān)重要。兩組治療后甲胎蛋白均明顯下降，且有顯著性差異。治療組的生活質(zhì)量、卡氏評(píng)分顯著優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明肝泰合劑確實(shí)提高了RFA的療效。聯(lián)合使用肝泰合劑，顯著改善了RFA治療后的臨床癥狀，肝功能迅速恢復(fù)，防止了肝功能的進(jìn)一步損傷，提高了機(jī)體的免疫功能。尤其是肝泰合劑的聯(lián)合使用，使肝臟中重度炎癥的患者（G3+G4）減少了31.6%，轉(zhuǎn)為輕度炎癥，而單純RFA治療組僅19.4%中重度肝炎癥的患者得到改善。肝纖維化可誘發(fā)HCC，HCC的產(chǎn)生又加重了肝的纖維化。肝纖維化不僅嚴(yán)重?fù)p傷肝功能，而且常常是不可逆的。能否緩解肝的纖維化，是觀(guān)察治療效果和預(yù)后的重要指標(biāo)。使用肝泰合劑明顯地改善了患者的肝纖維化程度，29%中重度肝纖維化的患者（S3+S4）得到了緩解，明顯地好于單純RFA治療組的8.3%。生存率是評(píng)估各種治療方法是否有效的最客觀(guān)和最基本的指標(biāo)，也是治療的最終目的。對(duì)所有患者的追蹤隨訪(fǎng)調(diào)查結(jié)果顯示，肝泰合劑聯(lián)合RFA治療組12個(gè)月和24個(gè)月的生存率顯著高于單純RFA治療，有十分顯著的差別，有力地證實(shí)了肝泰合劑聯(lián)合RFA治療HCC有良好的效果。

表5 兩組治療前后免疫指標(biāo)變化比較（%±s）

表5 兩組治療前后免疫指標(biāo)變化比較（%±s）

注：與本組治療前比較,a P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較,b P＜0.01

組別治療組n 38對(duì)照組36治療前治療后治療前治療后CD3+57.43±8.26 64.48±5.11a、b 56.38±5.98 57.83±4.46 CD4+32.11±5.61 38.45±1.67a、b 32.18±5.65 34.93±3.97 CD8+25.52±2.94 24.90±3.43 24.12±1.34 25.97±1.92 CD4+/CD8+1.37±0.19 1.75±0.32a、b 1.43±0.17 1.44±0.08 NK 13.79±1.15 20.43±6.32a、b 13.89±1.21 14.56±5.02

表6 兩組患者治療前后肝組織炎癥分級(jí)變化比較（n,%）

表7 兩組患者治療前后肝纖維化分期變化比較（n,%）

表8 兩組患者生存率比較（n,%）

在中醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中并無(wú)“肝癌”的病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于“肝積”、“癥積”、“積聚”、“臌脹”、“痞氣”、“癖黃”等范疇?！夺t(yī)學(xué)心語(yǔ)》云：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之?！倍拘扒忠u使臟腑受損，氣血陰陽(yáng)失調(diào)，濕熱、痰飲、瘀毒等病理產(chǎn)物遂生，積聚成患。可見(jiàn)邪毒入侵是HCC發(fā)生的致病主因。濕熱瘀毒蘊(yùn)結(jié)是HCC發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病機(jī)，濕毒蘊(yùn)熱，熱結(jié)血瘀，濕熱瘀毒蓄積，日久質(zhì)變，凝聚為癌毒，留滯于肝，形成瘤塊。氣血虧虛，濕熱瘀毒蘊(yùn)結(jié)更甚，從而形成惡性循環(huán)，使HCC容易復(fù)發(fā)，難以治愈。擬定疏肝健脾、清熱化瘀的治法。肝泰合劑方中以柴胡、絞股蘭為君藥。柴胡具有疏肝理氣；膠股蘭味苦，性寒，歸心、肝、肺、脾經(jīng)，具有清熱解毒之功效；白術(shù)、茯苓、半枝蓮、白花蛇舌草、半邊蓮共為臣藥；茯苓、白術(shù)具有益氣健脾、燥濕利水之功效；半枝蓮、白花蛇舌草、半邊蓮具有清熱解毒之功效；茯苓、白術(shù)配伍柴胡具有疏肝理氣，健脾和胃之功效。正如張仲景所云“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾?！卑胫ι?、白花蛇舌草、半邊蓮配伍膠股蘭，具有清熱解毒、扶正抗癌之功效；白芍、枳殼、九節(jié)茶、薏苡仁四藥共為佐藥；共奏疏肝理氣、清熱利水之功效；甘草為使藥，調(diào)和諸藥。我們的臨床實(shí)踐證明，肝泰合劑聯(lián)合射頻消融治療HCC，不僅可以有效地消除腫瘤及殘余癌細(xì)胞，防止腫瘤復(fù)發(fā)，而且可以促進(jìn)射頻消融治療后肝功能的恢復(fù)，增強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞免疫功能，有效地防止了并發(fā)癥的發(fā)生，是延緩失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)的中晚期HCC患者生存期的有效治療方法之一。

[1]Lau WY,Lai EC.The current role of radiofrequency ablation in the management of hepatocellular carcinoma:a system atic review[J].Ann Surg,2009,249(1):20-25.

[2]Shah DR,Green S,Elliot A,et al.Current oncologic applications of radiofrequency ablation therapies[J].World J Gastrointest On?col,2013,5(4):71-80.