高尿酸血癥與心房顫動相關(guān)性的研究現(xiàn)狀

馬進(jìn)才 邵清淼 劉彤

.綜述.

高尿酸血癥與心房顫動相關(guān)性的研究現(xiàn)狀

馬進(jìn)才 邵清淼 劉彤

高尿酸血癥； 尿酸； 黃嘌呤氧化酶； 心房顫動

隨著人口老齡化及心房顫動(atrial fibrillation，AF)促發(fā)因素的不斷增多，AF已成為臨床上最常見的持續(xù)性心律失常，AF可以導(dǎo)致腦卒中及其他血栓栓塞并發(fā)癥，誘發(fā)和加重心力衰竭，增加患者死亡風(fēng)險。近年研究表明，氧化應(yīng)激參與AF發(fā)生發(fā)展、導(dǎo)致心房電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)［1］。體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)主要與過多的活性氧族(reactive oxygen species，ROS)產(chǎn)生有關(guān)，ROS可以直接導(dǎo)致DNA損傷、細(xì)胞凋亡及心肌細(xì)胞肥厚、纖維化。心肌中ROS水平的升高如羥基(OH-)和過氧亞硝基(ONOO-)介導(dǎo)AF患者心房肌纖維化，導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)性重構(gòu)。

尿酸已成為多種心血管疾病包括冠狀動脈性心臟病和心力衰竭患者的重要血漿標(biāo)志物，與疾病的發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)［2-4］。高尿酸血癥與氧化應(yīng)激、炎癥密切相關(guān)［5-7］。尿酸作為體內(nèi)嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，其產(chǎn)生過程需要兩步反應(yīng):次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤和黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸，這兩步反應(yīng)都需要黃嘌呤氧化酶的催化［6］，尿酸水平升高反映黃嘌呤氧化酶活性增加。雖然尿酸在細(xì)胞外是一個低效的抗氧化劑［6］，但在疏水環(huán)境［8］或脂質(zhì)過氧化［9］情況下，尿酸在細(xì)胞內(nèi)可通過激活NADPH氧化酶產(chǎn)生促氧化效應(yīng)，還能同時激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)來增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激［10］。尿酸不僅是細(xì)胞損傷激活細(xì)胞免疫反應(yīng)的內(nèi)源性信號［11］，還與機(jī)體促炎狀態(tài)密切相關(guān)［12］。

近年研究表明，黃嘌呤氧化酶激活可導(dǎo)致ROS產(chǎn)生過多，引起心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，促進(jìn)AF發(fā)生，血尿酸水平升高反映黃嘌呤氧化酶活性增加，越來越多的證據(jù)提示高尿酸血癥是AF發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險因素，且與AF患者血栓栓塞相關(guān)。本文結(jié)合近年來的相關(guān)文獻(xiàn)就高尿酸血癥與AF的相關(guān)性研究進(jìn)展作一綜述。

1 黃嘌呤氧化酶激活與AF

Dudley等［13］最早通過建立快速起搏豬房性心動過速模型評價了左心房超氧陰離子水平及其可能產(chǎn)生途徑，結(jié)果顯示左心房黃嘌呤氧化酶活性較對照組高4.4倍，給予羥嘌呤醇(一種黃嘌呤氧化酶抑制劑)后超氧化物產(chǎn)生水平下降85%。然而，隨后Kim等［14］評價了心臟外科旁路移植或瓣膜置換術(shù)患者右心耳組織超氧化物的來源，結(jié)果顯示心肌NADPH氧化酶是ROS的主要來源，而同樣給予羥嘌呤醇后右心耳超氧化物的含量無明顯變化，分析原因可能與AF模型及黃嘌呤氧化酶活性檢測部位不同有關(guān)，Dudley等［13］研究中黃嘌呤氧化酶活性的檢測部位是左心耳，而Kim等［14］研究檢測部位是右心耳。既往研究也發(fā)現(xiàn)，快速起搏豬AF模型中左心房一氧化氮含量明顯下降，而右心房一氧化氮含量無明顯變化，推測左心房組織對于氧化應(yīng)激可能更敏感［15］。

2 高尿酸血癥與AF發(fā)生風(fēng)險

目前已有多項臨床研究提示，尿酸是AF發(fā)生和復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素。Letsas等［16］首先評價了血尿酸水平與AF的關(guān)系，結(jié)果顯示與對照組相比，陣發(fā)性AF和永久性AF患者血尿酸水平顯著增加，多變量分析顯示尿酸是永久性AF的獨(dú)立預(yù)測因素。我們的研究評價了血尿酸水平與高血壓患者發(fā)生AF的相關(guān)關(guān)系，共入選了451例高血壓患者，其中50例(11.1%)合并AF，伴有AF的高血壓患者血尿酸水平顯著升高，多變量回歸分析提示血尿酸水平是高血壓患者AF發(fā)生的獨(dú)立危險因素［17］。另一項回顧性研究入選年齡大于40歲的住院患者，結(jié)果顯示血尿酸水平是AF發(fā)生的獨(dú)立危險因素(OR:1.42，95%CI:1.18～1.70)［18］。

隨后的多項大樣本前瞻性隊列研究證實了高尿酸血癥與AF的相關(guān)關(guān)系。日本的一項隊列研究表明，血尿酸水平和AF患病率有關(guān)，男性和女性高尿酸血癥患者AF的患病率分別為21.6%和19.0%，但在調(diào)整多種心血管危險因素后發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與女性患者AF的發(fā)生相關(guān)，而與男性AF無關(guān)，提示高尿酸血癥與AF的關(guān)系可能存在性別差異［19］。另一項大規(guī)模前瞻性隊列研究ARIC研究入選了年齡45～64歲無AF病史的社區(qū)人群15 382名，發(fā)現(xiàn)血尿酸水平升高(＞7 mg/dl)人群AF發(fā)生風(fēng)險顯著高于血尿酸水平正常者(＜5 mg/dl)(HR=1.74，P＜0.001)，基線血尿酸水平是今后AF發(fā)生的獨(dú)立危險因素，且這種相關(guān)關(guān)系在黑人和女性人群中更加明顯［20］。此外，來自希臘的一項研究提示，血尿酸水平是射頻消融術(shù)后AF復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素［21］。另一項回顧性觀察研究入選了330例行射頻消融術(shù)的陣發(fā)性AF患者，隨訪9個月，提示血尿酸水平是AF復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因素(HR=1.613，P=0.014)［22］。最近的研究表明，當(dāng)血尿酸水平≥8 mg/dl時可預(yù)測AF發(fā)生，且血尿酸水平在AF發(fā)生的前一年內(nèi)明顯增加，該研究還提示尿酸可能通過激活尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(uric acid transporter 1，URAT1)調(diào)節(jié)心房離子通道表達(dá)引起心房電重構(gòu)，從而引起AF發(fā)生［23］。當(dāng)尿酸水平＞9 mg/dl時，HL-1小鼠心房細(xì)胞Nav1.5、Kv1.5和HERG通道m(xù)RNA和蛋白水平明顯升高，而URAT1抑制劑使上述通道蛋白表達(dá)水平恢復(fù)至正常范圍，提示URAT1參與尿酸誘發(fā)的心房電重構(gòu)。Chao等［24］研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平與左心房直徑明顯相關(guān)，隨訪6年中1.9%既往無AF病史的患者新發(fā)AF，且高尿酸血癥患者AF發(fā)生率明顯高于血尿酸水平正常者，Cox風(fēng)險回歸模型提示高尿酸血癥是AF發(fā)生的獨(dú)立危險因素(HR=1.191，95%CI:1.098～1.292)。最近，Valbusa等［25］發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥還是2型糖尿病患者發(fā)生AF的獨(dú)立危險因素。此外，Wan等［26］發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea，OSA)患者AF發(fā)生明顯相關(guān)，提示血尿酸水平可以用來預(yù)測OSA患者的AF發(fā)生。最新一篇薈萃分析入選了9篇有關(guān)血尿酸水平與AF關(guān)系的相關(guān)文章，其中6項橫斷面研究的匯總分析顯示，AF患者較非AF患者血尿酸水平顯著升高；3項前瞻性隊列研究的薈萃分析顯示，高尿酸血癥增加AF風(fēng)險1.67倍［27］。

3 高尿酸血癥與AF患者血栓栓塞風(fēng)險

有證據(jù)表明，高尿酸血癥不僅是AF發(fā)生的危險因素，還能增加腦卒中發(fā)生率［28］。高尿酸血癥是無癥狀腦梗死的一個獨(dú)立的危險因素，特別是女性，但是否與其增加AF發(fā)生危險有關(guān)尚不清楚［29］。最近一項研究對既往未進(jìn)行抗血小板或抗凝治療的AF患者隨訪3年后發(fā)現(xiàn)，14.7%的AF患者發(fā)生缺血性腦卒中，在調(diào)整CHA2DS2-VASc評分及合并疾病后，高尿酸血癥是AF患者發(fā)生腦卒中的獨(dú)立危險因素(危險比為1.280)，尤其是CHA2DS2-VASc評分為0分的AF患者，但是對于CHA2DS2-VASc評分4分以上的AF患者，血漿高尿酸水平不能預(yù)測其腦卒中發(fā)生風(fēng)險［30］。Numa等［31］的研究提示，高尿酸血癥可以預(yù)測CHA2DS2-VASc評分≤1分的非瓣膜性AF患者血栓栓塞風(fēng)險，而對CHA2DS2-VASc評分≥2分患者無預(yù)測價值，提示血尿酸水平有助于CHA2DS2-VASc評分低的AF患者的血栓栓塞危險分層。

4 結(jié)語

上述研究提示，尿酸是AF發(fā)生和維持的重要血漿標(biāo)志物，可能與炎癥和氧化應(yīng)激激活有關(guān)，但兩者的因果關(guān)系尚不十分明確，其潛在的種族和性別差異及其機(jī)制尚未闡明。血尿酸水平可以預(yù)測新發(fā)AF風(fēng)險和AF的復(fù)發(fā)，高尿酸血癥也與AF患者血栓栓塞及腦卒中風(fēng)險相關(guān)，針對黃嘌呤氧化酶及尿酸代謝的藥物，如別嘌呤醇有望作為AF的上游治療選擇之一［32］。

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Hyperuricem ia and atrial fibrillation:a state of the art review

Ma Jincai1，Shao Qingmiao2，Liu Tong2.
1 Department of Cardiology，Linxia Prefecture People’s Hospital，Linxia 731100，China；2 Department of Cardiology，Tianjin Institute of Cardiology，Second Hospital of Tianjin Medical University

Hyperuricemia； Uric acid； Xanthine oxidase； Atrial fibrillation

Liu Tong，Email:liutongdoc@126.com

2014-03-19)

(本文編輯:譚瀟)

This work was supported by a grant from the National Natural Science Foundation of China(No.81270245).

10.3969/j.issn.1007-5410.2014.04.019

國家自然科學(xué)基金資助項目(81270245)

731100甘肅省臨夏州人民醫(yī)院心臟科(馬進(jìn)才)；天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟科天津心臟病學(xué)研究所(邵清淼、劉彤)

劉彤，電子信箱:liutongdoc@126.com