我國兒童用藥不良反應/事件頻發(fā)的原因與對策分析

陳玉瑩 褚淑貞

（中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院，江蘇南京 211198）

我國兒童用藥不良反應/事件頻發(fā)的原因與對策分析

陳玉瑩 褚淑貞

（中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院，江蘇南京 211198）

通過文獻研究和網(wǎng)絡調(diào)研，結(jié)合我國兒童用藥不良反應/事件頻發(fā)現(xiàn)狀，歸納兒童用藥不良反應/事件發(fā)生的原因為：缺乏專用藥，缺乏合適規(guī)格、劑型，缺乏使用規(guī)范，使用不當四方面，并從兒童藥的研發(fā)、生產(chǎn)、使用以及兒童用藥不良反應監(jiān)測等環(huán)節(jié)提出相應建議。

兒童用藥；不良反應；不良事件；原因；對策

WORDSPediatric Medication；Adverse Reaction；Adverse Event；Causes；Countermeasure

1 引言

近年來，我國兒童用藥的不良反應/事件頻發(fā)，即便是生產(chǎn)兒童藥的大型制藥企業(yè)也有多家被曝出安全問題，如康芝藥業(yè)的小兒退燒藥“尼美舒利”，由于在過去幾年內(nèi)累計造成上千例不良反應/事件甚至數(shù)起死亡案例，被國家食品藥品監(jiān)督管理總局要求修改說明書，并明確禁止用于12歲以下兒童。仁和藥業(yè)的兒童解熱鎮(zhèn)痛品牌藥“優(yōu)卡丹”因為缺乏“新生兒和1歲以下嬰兒安全性和有效性的依據(jù)”，而被國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)出1歲以下嬰幼兒禁用的通知。強生制藥的兒科核心產(chǎn)品“美林”和“泰諾林”近年來也頻發(fā)產(chǎn)品全球召回事件，但數(shù)次召回都不包括中國市場，引發(fā)了國內(nèi)對強生制藥“雙重標準”的質(zhì)疑。不良反應/事件頻頻發(fā)生凸顯我國兒童用藥安全軟肋。

2 兒童用藥不良反應/事件情況分析

藥品不良反應是指按正常用法、用量應用合格藥品預防、診斷或治療疾病過程中，發(fā)生的與治療目的無關的有害反應。這種有害反應不是人們所預期的或是意外發(fā)生的。藥品不良事件是指藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，不一定與所使用的藥品有因果關系，需進一步評估。藥品不良反應/事件歷來是醫(yī)藥衛(wèi)生領域高度重視卻難以徹底解決的問題，兒童由于處于生長發(fā)育期，其生理、病理情況與成人不同，有自己獨特的藥代動力學與藥效學特點[1]，兒童對藥物的劑量需求因年齡、體重、發(fā)育狀況的不同而異，此外，兒童比成人更易患疾病，又不能及時準確表達感受。這些都導致兒童的不良反應/事件較成人更為復雜，危險性也更大。

根據(jù)2006年加入國家藥品不良反應監(jiān)測網(wǎng)絡系統(tǒng)的兒童醫(yī)院報告的統(tǒng)計資料，在因藥品不良反應死亡的人群中有1/3是兒童。我國每年的兒童患者占所有就診人數(shù)的20%，兒童藥品不良反應發(fā)生率約12.9%，新生兒更高達24.4%，分別為成人的2倍和4倍[2]。根據(jù)我國聾兒康復研究中心統(tǒng)計數(shù)據(jù)，我國7歲以下兒童因為不合理使用抗生素造成耳聾的數(shù)量多達30萬，占總體聾啞兒童的比例高達30%至40%，而一些發(fā)達國家只有0.9%的比例[3]。這些兒童用藥不良反應的數(shù)據(jù)都表明，我國兒童用藥安全狀況不容樂觀。

3 兒童用藥不良反應/事件頻發(fā)原因分析

造成兒童用藥不良反應/事件頻發(fā)的現(xiàn)狀折射出我國兒童用藥中的諸多問題，兒童用藥處境尷尬，導致這種局面的原因是多方面的，現(xiàn)就其主要原因進行分析。

3.1 兒童專用藥匱乏

在我國，兒童專用藥品種匱乏是不爭的事實。2010年的人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國現(xiàn)有14歲以下兒童約2.2億，但目前兒童專用藥品以及用藥信息卻非常缺乏。在我國3 500個常用藥物制劑品種中，明確可用于兒童且標有使用劑量的兒童用藥品種只有60多種（包括中成藥），僅為1.52%[4]。據(jù)調(diào)查，目前治療兒童感冒發(fā)熱、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等常見病的普藥基本能滿足需要，但?？朴盟幘o張的狀況卻非常明顯。例如心血管疾病、腎病、風濕免疫等?？萍膊∠鄬Ω狈和瘜Ｓ盟嶽5]。由于市場缺乏兒童用藥，兒童用藥成人化成為無奈的選擇，目前的兒童用藥基本上都是成人用藥經(jīng)過長期的臨床實踐成熟后被允許用于兒童的，憑經(jīng)驗用藥，缺乏專門針對兒童用藥的藥代動力學、藥效學、安全性數(shù)據(jù)，藥物在兒童體內(nèi)的吸收、分布、代謝與成人有較大差異，對藥物具有特殊的反應性和敏感性，較之成人，更易受到藥品不良反應/事件的侵害，這無疑給兒童患者用藥安全帶來很大的隱患。

3.2 兒童用藥缺乏合適規(guī)格、劑型

用藥劑型欠豐富、品種規(guī)格單一的現(xiàn)狀也大大影響著兒童的用藥安全。對我國藥品劑型使用說明書的統(tǒng)計結(jié)果表明，國內(nèi)醫(yī)藥市場上90%的藥物都缺乏兒童劑型[6]。對兒童特別是低齡兒童來說，大顆粒的膠囊劑、丸劑或片劑可能造成吞咽困難及損傷[7]。肌內(nèi)注射給藥可能導致局部疤痕形成、幼兒臀肌攣縮癥等不良后果。靜脈給藥是兒童最常用的給藥途徑，但不良反應的發(fā)生率也最高。

近年來，隨著人們對兒童用藥關注度的提高，兒童口服制劑已有所增加，但針劑和注射劑幾乎沒有兒童劑型；另外，絕大多數(shù)兒童用藥都是與成人用藥相同的品種和規(guī)格，只是在劑量上進行調(diào)整，通常是以成人劑量為基礎結(jié)合兒童的體質(zhì)量、體表面積及年齡等與成人的比例換算而來。藥品最小劑量單位再分零現(xiàn)象普遍存在，這種做法往往忽視了兒童特殊的生理條件，很容易造成劑量不準確。例如，把腸溶片碾碎分次給兒童服用，不僅會因改變藥物原有劑型導致藥效降低，還有可能因用藥過量而增加不良事件的發(fā)生率。

3.3 兒童用藥使用說明欠規(guī)范

兒童用藥說明書欠規(guī)范最主要的表現(xiàn)就是缺少兒童用藥說明或藥品信息不充分。《藥品管理法》規(guī)定藥品的說明書上必須注明藥品的適應證或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反應和注意事項等。但目前兒童臨床常用藥和市場上常見藥品中，藥品說明書關于兒童用藥的禁忌、不良反應和注意事項卻幾乎沒有特別的說明。雖然大部分說明書中有關于兒童的用法、用量的說明，但也有一部分較為含糊，如“兒童酌減”或“請遵醫(yī)囑”等，過于簡單。兒童用藥的說明書和有關數(shù)據(jù)資料缺乏充足的科學性，其直接后果便是造成兒童藥品使用不當，導致兒童用藥不良反應/事件增加[8]。

3.4 兒童藥品使用不當

兒童藥品的使用不當是導致不良反應/事件發(fā)生的另一個重要因素。這種使用不當可以分為兩種情況：一種是醫(yī)護人員的不當行為。在診療過程中，由于兒童特別是低幼年齡的兒童無法像成人一樣清晰、準確地描述病癥，全靠醫(yī)護人員的經(jīng)驗來進行分析判斷，受醫(yī)護人員水平等因素的影響，臨床上用錯藥、濫用藥、開貴藥的現(xiàn)象時有發(fā)生。另一種是兒童家長的不當行為。家庭用藥是臨床用藥的重要組成部分，家長對治療的方法、藥品的理解程度直接影響到治療效果。由于一些兒童用藥說明書中標示不明確，使得家長難以把握兒童藥的用法用量。并且許多家長對兒童用藥認識存在誤區(qū)，缺乏用藥常識，如多數(shù)患兒家長都認為成人用藥與兒童用藥只是劑量大小的不同，只要注意減量，成人用藥是可以用來給兒童治病的[9]。兒童藥品的不合理使用很大程度上直接促成了不良事件的發(fā)生。

4 改善兒童用藥不良反應現(xiàn)狀的對策分析

兒童用藥的“市場失靈”，政府應該有所擔當，并運用“有形之手”補齊兒童用藥的安全“短板”?，F(xiàn)階段，可以通過采取以下措施來改善我國兒童用藥不良反應/事件頻發(fā)的局面，促進兒童安全用藥。

4.1 鼓勵兒童藥品的研發(fā)與生產(chǎn)

中華全國工商業(yè)聯(lián)合會醫(yī)藥業(yè)商會的調(diào)查顯示，目前我國6 000多家醫(yī)藥企業(yè)中專業(yè)生產(chǎn)兒童用藥的企業(yè)僅10余家，而涉及兒童藥品生產(chǎn)的企業(yè)也不過30余家。由于兒童用藥的人體試驗存在倫理障礙，在兒童藥品的開發(fā)中往往很難找到兒童受試者，兒童藥物試驗的開展困難重重[10]。且兒童用藥會受年齡段的制約，只能實行小批量、多批次生產(chǎn)，生產(chǎn)成本高，回報少，因此，企業(yè)一般不愿意投入過多資金用于兒童藥品的研發(fā)與生產(chǎn)。

為扭轉(zhuǎn)這種局面，政府應從國家安全發(fā)展戰(zhàn)略的高度予以重視，加快相關法律、法規(guī)的建設，財政、稅務、衛(wèi)生、知識產(chǎn)權等部門應加強聯(lián)動，出臺相應的鼓勵措施，對兒童藥品研發(fā)、生產(chǎn)給予政策、資金和技術上的支持，從審批、專利、市場、稅收等方面給予政策傾斜。如鼓勵企業(yè)開發(fā)適于不同年齡段兒童使用的劑型和規(guī)格的藥品，鼓勵在創(chuàng)新藥申報時一并申報兒童劑型和規(guī)格，將針對兒童特殊疾病、罕見病研究開發(fā)的創(chuàng)新藥納入“即到即審”等特殊審批程序；給予研發(fā)兒童藥物一定的市場保護期，設立市場獨占期或延長期；對兒童藥生產(chǎn)企業(yè)給予稅收減免扶持政策。通過一系列的激勵措施調(diào)動企業(yè)積極性，鼓勵企業(yè)開展兒童專用藥的研發(fā)與生產(chǎn)，進而為保障兒童用藥的安全有效，奠定堅實的科學基礎。

4.2 完善兒童用藥規(guī)范

目前，我國在兒童用藥方面尚沒有一整套成體系的規(guī)范性的指導性文件或指南，兒童合理用藥問題的解決缺乏規(guī)范指導。國家應從宏觀層面上制定相應措施規(guī)范兒童用藥。

首先，制定兒童用藥指南指導合理用藥，雖然我國已于2012年出臺了兒童版處方集，在一定程度上為兒童用藥提供了可靠的依據(jù)，但我國至今還沒有—部專門針對兒童的基本藥物目錄。實施兒童的基本藥物制度，遴選適宜的兒童劑型和規(guī)格，可以更好地滿足兒童基本用藥需求，促進兒童基本用藥公平，緩解貧困家庭醫(yī)療負擔。因此，應積極研究我國的兒童基本用藥目錄和兒童用藥臨床指南，指導合理用藥等。第二，建立全國兒科藥物臨床試驗協(xié)作網(wǎng)，通過全國各兒童?？漆t(yī)院和各大醫(yī)院兒科參與的多中心臨床試驗，為我國兒科新藥參數(shù)補充更多的循證醫(yī)學資料。第三，規(guī)定企業(yè)必須完善說明書中的兒童用藥信息。促進藥品說明書中關于兒童用藥的劑量、安全性等信息的規(guī)范化，保障兒童用藥安全有效。第四，做好兒科醫(yī)生與家長宣傳教育工作，將規(guī)范、權威、實用的信息傳遞給兒科醫(yī)生，對兒科醫(yī)生的開藥行為加以約束、引導、規(guī)范，并向兒童家屬及相關人員加以宣傳，全面地保障兒童用藥的安全性，促進兒童用藥的合理性。

4.3 加強兒童藥物不良反應的監(jiān)測

保障兒童用藥安全，還應加強對兒童用藥不良反應的監(jiān)測和分析研究，逐漸建立并完善兒童用藥不良反應監(jiān)測系統(tǒng)，盡可能降低兒童不良反應發(fā)生率。

一方面，建立全國兒童藥物不良反應監(jiān)測中心，將全國兒童藥物不良反應監(jiān)測網(wǎng)絡與全國藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)對接，實現(xiàn)數(shù)據(jù)全國共享。可以學習借鑒歐盟的做法，申請新藥必須提交兒科研究計劃，對已上市藥品申請增加新適應證也必須提交兒科研究計劃[11]。

另一方面，藥品監(jiān)管部門和衛(wèi)生部門應加強聯(lián)動，在藥品不良反應報告和監(jiān)測管理的過程中，進一步增強兒童優(yōu)先意識，立專項支撐針對兒童安全藥物治療情況的研究，加大監(jiān)測與分析的力度，開展兒科藥物的主動監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)問題、修訂和完善相關藥物說明書、避免藥物中毒，并定期向公眾發(fā)布有關兒童用藥不良反應安全性的信息。

[1]陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學[M].16版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：31-33.

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[3]鐘可芬，邢莉莉.不良事件頻發(fā)兒童藥成安全用藥重災區(qū)[N].第一財經(jīng)報，2013-05-31.

[4]馬融，楊常泉.兒童用藥的現(xiàn)狀及合理用藥思考[G]//中華中醫(yī)藥學會兒科分會.第二十九次全國中醫(yī)兒科學術大會暨“小兒感染性疾病的中醫(yī)藥防治”培訓班論文匯編.北京：中華中醫(yī)藥學會，2012：4.

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[6]Waisel DB.Moral responsibility to attain thorough pediatric drug labeling[J].Paediatr Anaesth，2009，19（10）：989-993.

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[9]趙瑞玲，吳金紅，高明娥，等.兒童用藥導致嚴重不良反應/事件的現(xiàn)狀及影響因素分析[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2010，30（19）：1700-1703.

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[11]趙秀艷，張曉燕.必需強化兒童臨床合理用藥[J].中國保健營養(yǎng)，2013（4）：1041.

Analysis of Causes and Countermeasures of ADRs/ADEs due to Pediatric Medication

Chen Yuying，Chu Shuzhen（School of International Pharmaceutical Business of China Pharmaceutical University，Jiangsu Nanjing 211198，China）

Based on the literature review and network study and combined with the present situation of frequent occurrence of ADRs/ADEs in children due to pediatric medication in China，this article summarized the reasons of the ADRs/ADEs occurred in children.The reasons included lack of special medicines，appropriate specifications and dosage forms for children，lack of standardized specifications for application and improper use of medicines.Suggestions were proposed in the aspects of the R&D，production and application of pediatric medicines，and the ADR monitoring，etc.

10.3969/j.issn.1672-5433.2014.07.011

2014-02-12）

陳玉瑩，女，在讀碩士。研究方向：醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟與政策研究。E-mail：2009_cyycrb@163.com

褚淑貞，女，教授。研究方向：戰(zhàn)略管理與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟與政策研究。通訊作者E-mail：csz77844@163.com