復(fù)方紅豆杉膠囊聯(lián)合沙利度胺治療骨髓增生異常綜合征臨床觀察

羅 婷 封蔚瑩 劉忠民 鐘永根 傅佳萍

浙江省紹興市人民醫(yī)院 浙江大學(xué)紹興醫(yī)院血液科 紹興 312000

復(fù)方紅豆杉膠囊聯(lián)合沙利度胺治療骨髓增生異常綜合征臨床觀察

羅 婷 封蔚瑩 劉忠民 鐘永根 傅佳萍

浙江省紹興市人民醫(yī)院 浙江大學(xué)紹興醫(yī)院血液科 紹興 312000

骨髓增生異常綜合征；復(fù)方紅豆杉膠囊；沙利度胺

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一組異質(zhì)性、多能造血干細(xì)胞的克隆性疾病，骨髓出現(xiàn)病態(tài)造血，其臨床表現(xiàn)為貧血、出血、感染，部分可演變?yōu)榧毙园籽?。MDS傳統(tǒng)治療包括成分血輸注、刺激造血、化療和造血干細(xì)胞移植等[1]，近年有部分新藥應(yīng)用，如DNA甲基化抑制劑等，但結(jié)果多不盡人意，因此仍需要不斷探索有效低毒的MDS治療方法。近5年來我們采用中成藥復(fù)方紅豆杉膠囊聯(lián)合沙利度胺治療該病19例，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 2008年1月1日—2012年12月31日本院收治骨髓增生異常綜合征患者39例，均符合MDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型[2]。根據(jù)患者知情同意及意愿，將39例患者分為治療組19例，男10例，女9例，年齡45～80歲，平均（56.32±11.58）歲；病程9～42個月，平均（25.21±12.38）個月；低危MDS 9例，其中難治性貧血（RA）7例，難治性貧血伴有環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞（RARS）2例；中高危MDS 10例，其中難治性血細(xì)胞減少伴有多系發(fā)育異常（RCMD）3例，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RAEB）I型5例，Ⅱ型2例。對照組20例，男13例，女7例，年齡45～75歲，平均（55.41±12.33）歲；病程3～36個月，平均（20.15± 14.18）個月；低危MDS 7例，其中難治性貧血（RA）6例、難治性貧血伴有環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞（RARS）1例；中高危MDS 13例，其中難治性血細(xì)胞減少伴有多系發(fā)育異常（RCMD）4例，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RAEB）I型6例，Ⅱ型3例。兩組性別、年齡、病程及MDS亞型等資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》WHO分型診斷，危險度評定參照MDS的國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）[2]。

2 治療方法

對照組采用沙利度胺（規(guī)格：50mg/片）治療，具體方法：沙利度胺起始劑量50mg，每天1次，每晚睡前口服，1周內(nèi)增至100mg/天，無明顯不良反應(yīng)則最大劑量為200mg/天維持持續(xù)治療。治療組在沙利度胺（劑量、用法同對照組）治療的基礎(chǔ)上，給予復(fù)方紅豆杉膠囊（規(guī)格：0.3g/片）1次0.6g，1天3次，飯后服，連服21天，休息7天為1個療程，治療3個療程后評估療效，達(dá)到完全緩解者繼續(xù)3個療程后改沙利度胺100mg/天單藥維持治療至少6個月。兩組治療觀察期間不再使用與受觀察藥物功能主治類似的其他藥，根據(jù)病情給予輸血、重組人粒細(xì)胞刺激因子及抗感染等輔助治療。

觀察指標(biāo)：所有患者治療前均完成以下檢查：血常規(guī)、外周血葉酸、維生素B12、血清鐵蛋白、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)及組織化學(xué)分析、骨髓活檢、骨髓細(xì)胞免疫表型以及染色體核型分析、肝腎功能、心電圖、腹部B超、胸部CT。治療過程中每周復(fù)查血常規(guī)1次，2周復(fù)查肝、腎功能。

統(tǒng)計學(xué)方法：應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，采用Χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 治療結(jié)果

3.1療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]，完全緩解（CR）：骨髓反復(fù)穿刺示原始細(xì)胞＜5%，各系細(xì)胞成熟正常，無發(fā)育異常的形態(tài)表現(xiàn)；外周血血紅蛋白（Hb）＞110g/L，中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，無原始細(xì)胞，血細(xì)胞無發(fā)育異常表現(xiàn)，均至少維持2個月。部分緩解（PR）：骨髓原始細(xì)胞較前減少50%或更多，外周血指標(biāo)同CR標(biāo)準(zhǔn)。血液學(xué)改善（HI）：顯效：治療前Hb＜110g/L，治療后升高20g/L以上或治療前依賴輸血者治療后脫離輸血，治療前血小板＜100×109/L，治療后升高30×109/L或治療前依賴輸注血小板者治療后無需輸注而維持穩(wěn)定，治療前中性粒細(xì)胞絕對值（ANC）＜1.5×109/L，治療后至少增加100%或凈增數(shù)≥0.5×109/L。有效：治療前Hb＜110g/L，治療后升高10～20g/L或治療前依賴輸血者治療后需求減少50%，治療前血小板＜100×109/L者治療后升高50%或更多，凈增值10～30×109/L，治療前ANC＜1.5×109/L者治療后至少增加100%，但凈增數(shù)＜0.5×109/L?？傆行剩∣R）定義為CR+PR+HI。藥物不良反應(yīng)按美國國立癌癥研究所制定的通用藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTC 3.0版）進(jìn)行評價。

3.2臨床療效 兩組治療1～2個療程時各有1例因轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽⊥顺霰狙芯?，其?7例患者均完成3個療程治療進(jìn)行第一次評估。治療組18例第一次評估，PR 3例，HI 9例，總有效12例（66.7%）；3個療程結(jié)束時提示病情加重退出本研究2例，其余16例再繼續(xù)3個療程，治療后進(jìn)行第二次評估，CR 2例，PR 4例，HI 7例，總有效13例（81.25%）；對治療有效者以沙利度胺維持治療，并隨訪截止至2012年12月31日進(jìn)行第三次評估，CR 2例，病情穩(wěn)定分別達(dá)29、42個月，PR 4例中復(fù)發(fā)1例，現(xiàn)繼續(xù)治療中，其余3例病情一直穩(wěn)定達(dá)24個月；血液學(xué)改善7例中有2例分別于10個月及16個月后轉(zhuǎn)為急性白血病，治療無效死亡，2例于9個月及13個月時分別死于顱內(nèi)出血和肺部真菌感染；3例未緩解患者仍需間斷輸血維持治療中。對照組19例第一次評估PR 1例，HI 3例，總有效4例（21.1%），3個療程結(jié)束時因病情加重退出本研究4例，其余15例再繼續(xù)3個療程治療后進(jìn)行第二次評估，CR 1例，PR 2例，HI 2例，總有效5例（33.3%）。對治療有效者以沙利度胺維持治療，并隨訪截止至2012年12月31日，CR 1例，病情穩(wěn)定達(dá)36個月；PR 2例中有1例復(fù)發(fā)需間斷輸血維持治療中，1例病情穩(wěn)定達(dá)18個月；血液學(xué)改善2例轉(zhuǎn)為急性白血病后治療無效死亡。兩組療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3.3不良反應(yīng) 治療組18例患者均能耐受治療3個療程，僅1例患者出現(xiàn)輕度胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心欲吐；3例患者白細(xì)胞計數(shù)較治療前降低；無肌肉酸痛等其他不良反應(yīng)發(fā)生，分析可能與復(fù)方紅豆杉膠囊治療有關(guān)。13例患者出現(xiàn)與沙利度胺相關(guān)的不良反應(yīng)，便秘1例、嗜睡2例、頭昏1例、水腫3例、麻木感1例，均為1～2級，經(jīng)對癥處理均能耐受。所有患者未出現(xiàn)3級以上不良反應(yīng)。對照組患者8例出現(xiàn)沙利度胺相關(guān)的不良反應(yīng)，均對癥處理耐受。

4 討論

紅豆杉又稱紫杉，屬裸子植物紅豆杉科。復(fù)方紅豆杉膠囊為中藥復(fù)方制劑，由紅豆杉、紅參、甘草3味中藥組成，其主要的抗腫瘤成分為紫杉醇、10-脫乙酰巴卡亭Ⅲ、三尖杉寧堿。其中紫杉醇是一種新型抗微管藥物，它與腫瘤細(xì)胞微管亞單位中的微管蛋白牢固結(jié)合，促進(jìn)微管聚合抑制著絲點微管解聚，從而阻止染色體的移動及去極化，使細(xì)胞阻滯在G2和M期，誘導(dǎo)包括卵巢癌、淋巴瘤、白血病、肺癌、胃腸道癌以及乳腺癌等多種腫瘤細(xì)胞的的凋亡[3-4]。此外，復(fù)方紅豆杉膠囊中的人參皂苷能提高機(jī)體免疫力，甘草甜素則起到解毒保肝的作用，從而降低藥物的不良反應(yīng)。因此，復(fù)方紅豆杉膠囊具有顯著殺傷腫瘤與提高機(jī)體免疫力的雙重作用機(jī)制，并且不含蓖麻油，不會造成過敏，其服用后在人體內(nèi)能形成穩(wěn)定、持久有效的抗腫瘤血藥濃度，有利于維持治療。目前，復(fù)方紅豆杉膠囊與化療方案聯(lián)用在臨床實體腫瘤的治療中取得較好的療效，適用于肺癌、胃癌、大腸癌、肝癌、口腔癌等中晚期癌癥的治療，對放化療有增效作用[5-6]。

復(fù)方紅豆杉膠囊在血液腫瘤的應(yīng)用目前尚未見報道。本研究以該藥和沙利度胺聯(lián)合用于MDS治療，3個療程評估總有效達(dá)66.7%，6個療程評估總有效達(dá)81.25%，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對治療有效者，均給以沙利度安維持治療，并隨訪截止至2012年12月31日，共有5例患者隨訪滿24個月，病情穩(wěn)定，取得較好療效。

已有較多關(guān)于復(fù)方紅豆杉治療實體腫瘤安全性的報道，均指出復(fù)方紅豆杉膠囊在提高晚期癌癥患者生活質(zhì)量、緩解患者痛苦方面也具有一定的意義。本研究未見Ⅱ度以上毒副反應(yīng)發(fā)生，臨床使用安全性好。且復(fù)方紅豆杉膠囊與沙利度胺聯(lián)合使用用法簡便，尤其可用于門診治療，提高患者生存質(zhì)量，延長生存期，在臨床上具有一定應(yīng)用價值。對于部分老年患者因一般狀況差不適于化療或失去常規(guī)化療指征的中高危組MDS患者，不失為一種可供選擇的治療方案。

綜上，復(fù)方紅豆杉膠囊聯(lián)合沙利度胺治療MDS，可提高療效及生活質(zhì)量，且安全性好，對于不適合進(jìn)行化療及失去常規(guī)化療指征的中高危MDS患者，不失為一種好的選擇，值得臨床進(jìn)一步研究。

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2013-09-01