甲氨蝶呤終止剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮瘢痕妊娠的療效與安全性

趙波 金蘭英

甲氨蝶呤終止剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮瘢痕妊娠的療效與安全性

趙波 金蘭英

剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮瘢痕妊娠（cesarean scar pregnancy，CSP）是指受精卵著床于既往剖宮產(chǎn)瘢痕處，它是一種有極嚴(yán)重后果的異位妊娠，若處理不當(dāng)，將會(huì)因大出血或子宮破裂而切除子宮，使患者失去生育功能，甚至危及生命。近幾年來隨著剖宮產(chǎn)率的上升，CSP的發(fā)病率逐年升高。鑒于CSP對(duì)患者的嚴(yán)重危害，一經(jīng)確診應(yīng)及時(shí)終止妊娠。目前，臨床上尚無針對(duì)CSP的統(tǒng)一的治療方法[1]。因此，探索CSP的規(guī)范治療已迫在眉睫。我們回顧性分析和總結(jié)了我院近2年來收治的17例CSP患者的臨床資料，評(píng)價(jià)藥物甲氨蝶呤（MTX）在CSP治療中的作用與安全性，旨在為CSP的規(guī)范診治提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2011-01—2012-12我院收治CSP患者共30例，其中17例采用MTX治療。17例患者中16例有陰道流血，其中8例少量流血，5例中等量流血，4例大量流血。2例為外院行人工流產(chǎn)術(shù)中大出血轉(zhuǎn)至本院。年齡26～41歲，中位數(shù)34歲；孕次1～4次（中位數(shù)3次）；產(chǎn)次1～2次（中位數(shù)1次）；剖宮產(chǎn)次數(shù)1～2次（中位數(shù)1次）。孕齡≤70d者占13/17，孕齡≥70d者占4/ 17，中位孕齡55d，其中2例因外院誤診行藥物或人工流產(chǎn)，孕齡達(dá)14周以上；治療前中位血β-HCG水平為21 904.0U/L，彩色月超提示峽部包塊中位直徑2.1cm。

1.2 CSP診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）剖宮產(chǎn)病史；（2）經(jīng)陰道彩色月超診斷為CSP，診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①宮腔及宮頸管內(nèi)未探及妊娠囊；②妊娠囊或混合性包塊位于子宮峽部前壁宮頸內(nèi)口水平處或既往剖宮產(chǎn)瘢痕處；③妊娠囊或包塊與膀胱之間，子宮下段前壁肌層變薄或連續(xù)性中斷；④彩色多普勒血流成像在妊娠囊滋養(yǎng)層周邊探及明顯的環(huán)狀血流信號(hào)，脈沖多普勒顯示高速（峰值流速＞20cm/s），低阻（搏動(dòng)指數(shù)＜1）血流圖，與正常早期妊娠血流圖相似；⑤附件區(qū)未探及包塊，直腸子宮陷凹無游離液（CSP破裂除外）[2-3]。

1.3 治療方法和觀察指標(biāo) MTX的應(yīng)用包括全身用藥、局部妊娠囊內(nèi)注射、局部與全身聯(lián)合用藥3種方案[1]。（1）全身用藥：全身應(yīng)用MTX治療（10例，占58.8%）有2種方案：①多劑量：1mg/kg，配合四氫葉酸，交替使用，共8d；②單劑量：50mg/m2體表面積，肌肉注射。（2）局部用藥（4例，占23.5%）：陰道超聲或腹部超聲引導(dǎo)下，局部妊娠囊內(nèi)注射MTX，劑量為1mg/kg。（3）局部與全身聯(lián)合用藥（共3例，占17.6%）：妊娠部位局部注射MTX與全身應(yīng)用MTX聯(lián)合（肌肉注射）。

治療前常規(guī)行血β-HCG、血常規(guī)及肝腎功能檢查。治療后3～7d測(cè)定血β-HCG，1周后復(fù)查肝腎功能，此后每周測(cè)定血β-HCG 1～2次，待血β-HCG水平明顯降低以及月超提示子宮下段前壁回聲均勻后，在月超監(jiān)護(hù)下進(jìn)行清宮術(shù)，亦可不行清宮術(shù)或予中藥調(diào)理或不予特殊處理后出院。出院后電話隨訪患者β-HCG降至正常的時(shí)間、包塊消失時(shí)間以及月經(jīng)情況。

1.4 判斷標(biāo)準(zhǔn) MTX治療成功指用藥后β-HCG降至正常的過程中，陰道流血量不多，不需接受補(bǔ)救性手術(shù)治療。若用藥后β-HCG每3d下降＜20%，則追加MTX（局部用藥、全身用藥或局部全身聯(lián)合用藥）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布計(jì)量資料以表示，組間比較采用方差分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥情況 17例CSP患者中見胎心搏動(dòng)7例，這7例均先行局部用藥治療，后因3例β-HCG下降不明顯，故加用全身用藥（3例中，其中1例2次局部用藥，1例2次全身用藥）。其余10例采用全身用藥方案，其中1例3次全身用藥。

2.2 手術(shù)情況 1例MTX治療后2個(gè)月突然出現(xiàn)一陣陰道大量流血（約100ml），當(dāng)時(shí)血β-HCG水平為66.14U/L，遂急診月超監(jiān)護(hù)下行清宮術(shù)，術(shù)中出血不多；1例MTX治療過程中陰道大量流血（＞1 000ml），急診行雙側(cè)子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)，術(shù)后患者病情穩(wěn)定，輸紅細(xì)胞5.0U，應(yīng)患者要求，3d后行宮腔鏡檢查+清宮術(shù)+腹腔鏡雙側(cè)輸卵管結(jié)扎術(shù)，術(shù)中出血不多。MTX治療過程較平穩(wěn)的15例CSP患者中，有13例在月超監(jiān)護(hù)下進(jìn)行清宮術(shù)，術(shù)中出血少?？偣?5例行清宮術(shù)，術(shù)后病理報(bào)告均為（宮內(nèi)物）幼胎盤組織。

2.3 MTX治療成功率 17例CSP中，行局部MTX治療的成功率為100%（4/4）；全身MTX治療的成功率為90%（9/10），失敗1例在治療過程中，這1例失血超過1 000ml；局部與全身聯(lián)合應(yīng)用的成功率為100%（3/3）。3種用藥方法成功率相似。

2.4 并發(fā)癥 1例發(fā)生大出血，1例出現(xiàn)肝功能輕度損害，經(jīng)護(hù)肝藥物治療后肝功能恢復(fù)正常，無子宮穿孔或子宮破裂發(fā)生，并發(fā)癥發(fā)生率為11.7%（2/17），其中大出血發(fā)生率為5.8%（1/17）。

2.5 隨訪 17例患者中無失訪，平均隨訪時(shí)間為（13± 7）個(gè)月，血β-HCG出院后恢復(fù)正常的平均時(shí)間為（53± 16）d，子宮峽部包塊消失的平均時(shí)間為（3.23±1.76）個(gè)月。其中行局部MTX治療的，血β-HCG恢復(fù)正常的時(shí)間為（57.75±12.45）d，包塊消失的時(shí)間為（3.75±1.71）個(gè)月；行全身MTX治療的，血β-HCG恢復(fù)正常時(shí)間為（45.70±11.08）d，包塊消失時(shí)間為（2.85±1.83）個(gè)月；行局部與全身聯(lián)合應(yīng)用的，血β-HCG恢復(fù)正常時(shí)間為（71.33±25.01）d，包塊消失時(shí)間為（3.83±1.89）個(gè)月。3種用藥方案患者，血β-HCG恢復(fù)正常時(shí)間、子宮峽部包塊消失時(shí)間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）?；颊叱鲈汉螅?9±14）d，恢復(fù)月經(jīng)，2例月經(jīng)量較前略減少，其中1例月經(jīng)周期較前縮短4～5d；17例患者均無再生育要求（1例已行絕育術(shù)），隨訪過程中2例各行人工流產(chǎn)1次，無CSP復(fù)發(fā)病例。

2.6 不良反應(yīng) 1例出現(xiàn)肝功能輕度損害，經(jīng)護(hù)肝藥物治療后肝功能很快恢復(fù)正常。

3 討論

CSP至今病因不明。受精卵著床在既往剖宮產(chǎn)瘢痕部位最可能的解釋是術(shù)中損傷子宮內(nèi)膜基底層，形成與宮腔相通的竇道或裂隙，受精卵通過竇道或裂隙侵入切口瘢痕處并在肌層內(nèi)種植[4]。這是一種少見而危險(xiǎn)的情況，隨著妊娠進(jìn)展，有可能導(dǎo)致陰道大出血或子宮破裂而切除子宮，甚至危及患者生命，因此，早期診斷和正確處理至關(guān)重要。對(duì)大多數(shù)病例根據(jù)病史結(jié)合彩色月超基本能明確CSP診斷。目前，CSP的治療方法包括藥物治療、清宮術(shù)、血管介入治療、腹式手術(shù)、宮腔鏡手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)以及上述幾種方式的綜合治療[1]，但CSP至今尚未統(tǒng)一公認(rèn)的治療方法，最合適的方法應(yīng)在排出妊娠物、減少大出血的同時(shí)保留生育功能。

本研究結(jié)果顯示，藥物治療的成功率較高，療效確切。CSP的藥物治療，首選MTX。MTX是葉酸拮抗劑，能阻斷DNA合成、干擾RNA和蛋白質(zhì)合成，作用于CSP患者能使滋養(yǎng)細(xì)胞分裂受阻，增殖受到抑制，胚胎發(fā)育停止進(jìn)而死亡。局部用藥特點(diǎn)是可以迅速阻斷妊娠發(fā)展[5]，4例單純局部治療，成功率為100%，β-HCG下降不滿意者可重復(fù)局部注射。全身用藥妊娠組織吸收非常緩慢，可能與妊娠組織周圍為纖維瘢痕，血運(yùn)差有關(guān)[5]。上述的10例全身MTX治療者，1例治療失敗為治療過程中大出血，故成功率為90%。局部與全身聯(lián)合應(yīng)用MTX僅3例，均治療成功。MTX無論是全身還是局部抑或兩者聯(lián)合應(yīng)用，均能有效抑制妊娠的發(fā)展，成功保留子宮，但這3種治療方案中，不管任何一種方案，血β-HCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間都較長(zhǎng)，平均45d以上，子宮峽部包塊消失的時(shí)間平均在2.85個(gè)月以上，3者無明顯差異，成功率也無明顯差異，這與此前金力等[6]的研究結(jié)果相一致。

第1次藥物治療后應(yīng)根據(jù)月超檢查及血β-HCG結(jié)果，決定是否追加治療。用藥第10天血β-HCG＞500U/L或月超檢查提示子宮下段前壁包塊吸收不良，或回聲不均且血流豐富，則應(yīng)追加治療。本研究中有3例追加局部或者全身用藥，在追加治療后血β-HCG下降較理想。

藥物治療后可不予清宮，如需清宮，必須在月超檢查提示子宮下段前壁回聲均勻，血HCG水平明顯降低下進(jìn)行，可避免陰道大出血。清宮術(shù)應(yīng)在月超監(jiān)護(hù)下進(jìn)行，術(shù)前需備血、碘仿紗條、腹部手術(shù)準(zhǔn)備。因子宮腔下部瘢痕處膨大呈囊狀，囊壁薄，收縮差，且組織機(jī)化粘連，故術(shù)中清除胚胎組織不求一次刮凈。本研究中有13例最后在月超監(jiān)護(hù)下行清宮術(shù)，術(shù)中無陰道大出血發(fā)生。由此可知，使用MTX殺死胚胎，血HCG水平明顯降低以及月超提示子宮下段前壁回聲均勻后進(jìn)行清宮術(shù)時(shí)，此時(shí)滋養(yǎng)細(xì)胞已壞死，局部血液供應(yīng)減少，局部血管形成血栓，故降低了刮宮術(shù)中大出血的風(fēng)險(xiǎn)。最后，值得一提的是，本研究中有2例行MTX治療后未清宮，隨訪4～8個(gè)月，無陰道大出血，子宮峽部不均質(zhì)回聲完全消失，避免了刮宮術(shù)中大出血的可能性。

MTX的常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、血白細(xì)胞下降、肝功能損害以及口腔潰瘍等，一般可視療程和劑量配合使用四氫葉酸鈣解毒。在治療過程中需檢測(cè)血常規(guī)及肝腎功能，發(fā)現(xiàn)異常即予對(duì)癥治療，因本研究中使用小劑量MTX，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，只有1例出現(xiàn)肝功能輕度損害，經(jīng)護(hù)肝藥物治療后肝功能很快恢復(fù)正常。

由于本病患者大多較年輕，故我們認(rèn)為宜盡量爭(zhēng)取藥物治療，避免切除子宮。這種方法成功率高，不良反應(yīng)少，能保全患者生育功能，值得推廣。雖然目前在國內(nèi)也有推薦宮腔鏡聯(lián)合術(shù)前子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)終止CSP的方法[7]，也可避免切除子宮，保留患者生育功能，但并不是目前國內(nèi)每家醫(yī)院均具備DSA及宮腔鏡技術(shù)的條件，而我們推薦的藥物MTX治療，一般醫(yī)院基本可實(shí)行。

[1]Rotas M A,Haberman S,Levgur M．Cesarean scar ectopic pregnancies：etiology,diagnosis and management[J]．Obstet Gynecol, 2006,107：1373-1377．

[2] Jurkovic D,Hillaby K,Woelfer B,et al．First-trimester diagnosis and management of pregnancies implanted into the lower uterine segment cesarean section Scar[J]．Ultrasound Obstet Gynecol, 2003,21：220-227．

[3]Ash A,Smith A,Maxwell D．Caesarean scar pregnancy[J]．BJOG, 2007,114：253-263．

[4] Fylstra D L．Ectopic pregnancy within a cesarean Scar：a review [J]．Obstet Gynecol Surv,2002,57：537-543．

[5]Donnez J,Goin P A,Bassil S．Successful methotrexate of a viable pregnancy within a thin uterine scar(correspondence)[J]．Br J 0bstet Gynceol,1997,104：1216-1217．

[6]金力,范光升,郎景和．剖宮產(chǎn)術(shù)后瘢痕妊娠的早期診斷與治療[J]．生殖與避孕,2005,25(10)：630-634．

[7]陳正云,張信美,許泓,等．宮腔鏡聯(lián)合子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)終止剖宮產(chǎn)術(shù)后瘢痕妊娠的療效與安全性[J]．中華婦產(chǎn)科雜志,2011,46(8)：591-594．

2013-08-13）

（本文編輯：沈昱平）

321000 金華市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科

金蘭英，E-mail：jlyzhiying@163.com