非激素類化合物對雄性生殖毒性的研究現(xiàn)狀

邵金輝 綜述 馮桂花 審校

湖北文理學(xué)院醫(yī)學(xué)院組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室（襄陽 441053）

·綜 述·

非激素類化合物對雄性生殖毒性的研究現(xiàn)狀

邵金輝 綜述 馮桂花 審校

湖北文理學(xué)院醫(yī)學(xué)院組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室（襄陽 441053）

據(jù)中國人口協(xié)會2009 年發(fā)布的 中國不孕不育現(xiàn)狀調(diào)查報告顯示，中國約有10%～15%的配偶存在生育障礙，其中約50%的致病因素與男性有關(guān)[1]。有研究對男科門診收治的500例男性不育患者，進(jìn)行精液常規(guī)檢查并分析。精液檢查指標(biāo)全部正常121例，占24.2%，有一項或幾項異常379例，占75.8%。其中精子活力降低362例，占72.4%；精子計數(shù)異常86例，占17.2%；精子形態(tài)異常79例，占15.8%[2]。在有的研究男性不育影響因素的報告中，顯示接觸有害化學(xué)物質(zhì)是男性不育的主要因素之一。避免過度接觸損害男性生殖能力的化合物，可以減少男性不育的可能性[3]。本文綜述具有雄性生殖毒性的一些非激素類化合物。

一、動物來源的成分

爪蟾抗菌肽（Magainin）的殺精、避孕效果十分顯著。有報道證實Magainin-A在體內(nèi)和體外都具有殺精活性[4]。Magainin-A所需的最低殺精濃度為800～1000 mg/L，殺精效果有時間和劑量依賴性[5]。地龍又名蚯蚓，在體外對小鼠和人的精子均有快速的殺滅作用，其殺精特點表現(xiàn)為能迅速使精子制動、凝聚及引起精子形態(tài)結(jié)構(gòu)破壞等三方面[6]。Bivittoside D是羊毛甾烷型三萜類化合物，離體活體染色和低滲腫脹實驗發(fā)現(xiàn)，該化合物能增強(qiáng)精子細(xì)胞膜的通透性，融化精子質(zhì)膜使其失去活性，產(chǎn)生避孕作用[7]。

二、中草藥成分

苦參堿使精子瞬間失活的最低有效濃度為0.85～3.15g/L，形態(tài)學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)苦參堿對精子有致死作用[8]。蛇床子對人類精子的表面形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)均有明顯的破壞和損傷作用[9]。從苦豆子中提取生物堿-槐定堿（I），制動精子的最低有效濃度為11g/L，且抑精活性的強(qiáng)弱存在著明顯的量效關(guān)系[10]。

南蛇藤素（Cel）對豚鼠精子前向運動（FM）、獲能（Cap）、頂體反應(yīng)（AR）和穿透去透明帶倉鼠卵（SPA）均有明顯的抑制作用，其作用強(qiáng)度隨劑量而增加[11]。以重樓分離純化獲得的偏諾皂苷（PHAC-A）和薯蕷皂苷（PHAC-B）為實驗材料，運用體外孵育小鼠精子測定其活性，研究其對體外精子活性的影響，結(jié)果是PHAC-A，PHAC-B體外均具抗生育活性，與陽性對照醋酸棉酚比較，能顯著抑制精子活力和精子成活率，且 PHAC-B 抗生育效果優(yōu)于PHAC-A，其抗生育活性存在劑量依存關(guān)系[12]。

鹿藿及其提取物有良好的體外殺人精子作用[13]。牛膝蛋白在體外有良好抑制鼠精子運動的功效[14]。蕓香（Ruta graveolens）是最古老和有效的避孕用植物藥之一。進(jìn)行了該植物對人精子體外作用的實驗 ,以探討其對精子某些參數(shù)的作用機(jī)制。實驗結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計分析顯示，蕓香的乙醇提取物能夠明顯減少精子數(shù)量，減少生精小管面積[15]。烏梅有較強(qiáng)的殺精子作用, 其主要有效成分為烏梅枸櫞酸, 其殺精子機(jī)制為破壞精子的頂體、線粒體及膜結(jié)構(gòu)。經(jīng)透射電鏡觀察枸櫞酸殺傷精子的主要靶結(jié)構(gòu)在于精子頂體、質(zhì)膜、核膜及線粒體[16,17]。

三、其他植物成分

油茶（Camelliaoleifera Abel）體外測試油茶子皂甙對小鼠和人精子的殺精作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對小鼠的殺精作用最低有效濃度為10μg/mL[18]。Usticisaponin-I的殺精子機(jī)制是通過干擾精子細(xì)胞生物代謝酶系的釋放，抑制各級生精細(xì)胞的活性達(dá)到殺精子的目的。具有穩(wěn)定精子頂體膜的作用，妨礙精子中的酸性水解酶和蛋白酶的釋放，頂體酶釋放提前、失敗和受阻均能妨礙卵細(xì)胞受精，起到抗生育作用[19]。大蒜素對人及動物精子具有肯定的抑滅作用，其體外抑精效力較強(qiáng)，0.75%溶液在20s內(nèi)抑滅精子[20]。

不同濃度的二萜類化合物 azorellanone可抑制精子運動，阻制精子與卵透明帶的結(jié)合，并降低孕酮誘導(dǎo)的頂體反應(yīng)發(fā)生率[21]。傘形科植物成分三萜類 Misaponin A（MSA）具有強(qiáng)大的殺精子作用，殺精子濃度為500μg /mL[22]。

四、微生物來源化合物

有研究表明，乳酸鏈球菌肽（Nisin）具有非常有效的殺精作用，并呈現(xiàn)出時間和劑量依賴性，200μg 的Nisin能有效固定大鼠精子且受試動物無一懷孕[23]。細(xì)菌素（Subtilosin）處理精子后，所有的前向運動都消失，且大多數(shù)精子尾部都變得卷曲[24,25]。

五、藥物

探討硝苯地平體外對人精子活力、活率及頂體反應(yīng)的影響, 結(jié)果表明, 硝苯地平濃度為20mg/L時, 可顯著降低精子活力、活率及頂體反應(yīng)率[26]?？煽ㄒ蚩芍麓笫笊称鞴侔l(fā)育和生殖內(nèi)分泌功能損害 造成生精細(xì)胞凋亡、增殖能力下降[27]。

六、其他化合物

經(jīng)檢測，乙醇4.5g/kg可以引起大鼠睪丸生精細(xì)胞出現(xiàn)細(xì)胞變性，核固縮，生精小管腔中脫落細(xì)胞增多； 超微結(jié)構(gòu)顯示乙醇組睪丸生精上皮結(jié)構(gòu)破壞，支持細(xì)胞和各級生精細(xì)胞均有退化變性，且損傷程度與乙醇劑量明顯相關(guān)[28]。以 α-氯乙醇給大鼠灌胃1.0 mg/100g 體質(zhì)量，在處理45d后，生精小管面積、細(xì)胞核直徑和繁殖力都減少。電鏡結(jié)果顯示精子畸形[29]。

α-氯丙二醇（3-chloro-1，2-propanediol）這類化合物，在較低有效抗生育劑量下引起的附睪上皮細(xì)胞線粒體的損傷，主細(xì)胞高爾基復(fù)合體、滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及吞飲小泡的減少或功能降低,可能導(dǎo)致附睪正常生理功能的改變，從而造成不利于精子成熟的環(huán)境而產(chǎn)生抗生育作用[30]。

根據(jù)研究結(jié)果, 尼古丁被證明是一種像精子這樣的生物樣本的助氧化劑, 它能夠通過誘導(dǎo)膜的損傷、干擾GSH代謝循環(huán)、 改變精子形態(tài)和活率、 誘導(dǎo)DNA斷裂等途徑來改變男性的生育能力[31]。

苯并咪唑（benzimidazole）為工農(nóng)業(yè)上常用的殺菌劑，對雄性大鼠具有明顯的生殖毒性，可引起精子生成障礙，導(dǎo)致雄性大鼠生育力降低，甚至不育[32]。研究農(nóng)藥氰戊菊酯（Fen）對雄性生殖功能系統(tǒng)的時間毒性及機(jī)制，結(jié)果與對照組相比，F(xiàn)en 降低了雄性大鼠每日精子生成量、精子活率、睪丸標(biāo)志酶活性和睪酮含量，增加了雌二醇含量和精子畸形率[33]。多菌靈（Carbendazim）是一種內(nèi)吸性殺菌劑，能引起雄性大鼠生育能力降低、睪丸萎縮和精子異常等[34]。

應(yīng)用雄性昆明種小鼠為研究對象，進(jìn)行甲醛染毒實驗，發(fā)現(xiàn)甲醛能誘發(fā)小鼠生殖細(xì)胞遺傳物質(zhì)的損傷，睪丸組織脂質(zhì)過氧化損傷；甲醛能誘發(fā)早期精細(xì)胞微核率和精原細(xì)胞 SCE（Sister chromatid exchange）頻率顯著升高；甲醛高劑量組能使小鼠睪丸組織中脂質(zhì)過氧化物丙二醛（MDA）含量明顯升高[35]。丙烯酰胺染毒的雄性大鼠附屬生殖器官，生精小管萎縮，精子數(shù)量減少，精子活動度降低和畸形率增加，附睪尾部精子密度下降，脫離暴露一段時間之后生精小管會部分恢復(fù)[36,37]。十二烷基苯磺酸鈉對雄性小鼠的生育力有顯著影響，并且在停止染毒后的短時期內(nèi)不能恢復(fù)[38]。大量研究表明，氟可導(dǎo)致生殖系統(tǒng)損傷，主要表現(xiàn)為精子數(shù)量減少、 活精率降低、精子畸形率增高等。氟誘導(dǎo)體內(nèi)自由基生成而引起的脂質(zhì)過氧化作用增強(qiáng)，可能是氟致生殖毒性的主要機(jī)制之一[39]。

七、展望

通過對損害雄性生殖功能化合物的研究，使人們認(rèn)識到造成男性生殖能力下降的一些原因，另外盡量避免接觸這些具生殖毒性的化合物，可能會恢復(fù)生殖能力，使一些不孕不育夫婦有望今后生育兒女。

致謝：本課題受湖北文理學(xué)院博士啟動基金項目（2013B009）資助

生殖毒性; 化合物

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（2013-04-18收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.06.019

R 979.2