靜脈注射丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病合并重癥感染1例報告

王娟，蘇杭，任獻(xiàn)青

川崎病(kawasaki disease，KD)是一種病因不明的以全身中、小血管炎為主要病變的兒童急性發(fā)熱出疹性疾病，可導(dǎo)致冠狀動脈損害(CAL)，引起冠脈擴(kuò)張、冠脈瘤等?，F(xiàn)在單次靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)2 g/kg聯(lián)合阿司匹林口服已作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案在臨床上廣泛使用，冠狀動脈損害的發(fā)生率從未經(jīng)治療的20%～25%下降至3%～5%。但是其中有部分患兒對首劑IVIG無反應(yīng)，據(jù)近期統(tǒng)計高達(dá)20%～30%[1]，并且IVIG無反應(yīng)型KD患兒CAL的發(fā)生率遠(yuǎn)高于IVIG敏感型KD患兒[1]，現(xiàn)多數(shù)國內(nèi)外專家認(rèn)為KD患兒在發(fā)病5～10 d內(nèi)接受大劑量IVIG(2 g/kg)及阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)治療后48～72 h仍持續(xù)發(fā)熱(>38 ℃)；或給藥后2～7 d甚至2周內(nèi)再發(fā)熱，并符合至少1項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)者，即為IVIG無反應(yīng)型KD[2]?，F(xiàn)將本科收治的1例IVIG無反應(yīng)川崎病合并重癥感染病例報道如下。

1 病例資料

患兒白某，女，3歲1個月，以“發(fā)熱伴頸部淋巴結(jié)腫大5 d”為代主訴以“川崎病”入院。患兒入院前5 d無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，初期體溫38.0 ℃左右，伴右側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大，未予重視，次日熱勢增高，體溫(38.5～39.3)℃，輕咳，予“頭孢哌酮舒巴坦鈉針、血必凈針”靜脈滴注5 d，患兒體溫漸升，最高40.0 ℃，仍有咳嗽,入院前1 d患兒出現(xiàn)精神反應(yīng)差、手足硬腫、軀干部散在皮疹，時有嘔吐，為胃內(nèi)容物，非噴射狀。查體：體溫39.0 ℃，呼吸40次/分，心率130次/分，體質(zhì)量12 kg。舌紅，舌尖舌乳頭突起，脈數(shù)。精神反應(yīng)差，皮膚、黏膜無黃染，軀干部及四肢散在紅色米粒大小皮疹，壓之退色，捫之礙手，右頜下可觸及約2.5 cm×2.0 cm腫塊，不紅，有觸痛，拒按，頸部及腹股溝均可觸及黃豆大小淋巴結(jié)，移動度可，無觸痛，雙眼瞼結(jié)膜及球結(jié)膜無充血，口唇干紅皸裂，咽部充血，無皰疹、膿點(diǎn)，雙肺聽診呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝肋下約3.5 cm,質(zhì)韌，脾未觸及，四肢末梢溫，手足稍紅硬腫，無脫皮，肛周無脫皮，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常?；純喝朐汉蟪掷m(xù)發(fā)熱，體溫波動在38.5～40 ℃，精神反應(yīng)差，血常規(guī)：白細(xì)胞18.96×109/L，紅細(xì)胞3.63×1012/L，血紅蛋白93 g/L，血小板380×109/L，中性細(xì)胞比率90.6%，淋巴細(xì)胞比率7.9%，C反應(yīng)蛋白(CRP)>160 mg/L，血沉131 mm/h，凝血5項(xiàng)：纖維蛋白原含量6.16 g/L，D-二聚體0.4 mg/L，余正常，生化：白蛋白33.2 g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶259 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶67 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶296 U/L，乳酸脫氫酶273 U/L，余無異常，類風(fēng)濕因子12 IU/mL，肺炎支原體抗體IgM陽性(+)，肺炎支原體抗體IgM滴度1∶160弱陽性(±)，EB病毒陰性，異常淋巴細(xì)胞無異常，入院后行骨髓穿刺術(shù)示：感染性骨髓象。淋巴結(jié)彩超示：頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)，腹腔淋巴結(jié)可見，雙肺CT未見明顯異常。診斷：(1)發(fā)熱原因待查：①川崎??；②敗血癥？③血液系統(tǒng)疾?。竣芰馨土?？(2)支氣管炎；(3)肝損害。治療：使用丙種球蛋白針(2 mg/kg)加阿司匹林片(50 mg/kg)、潘生丁片3～5 mg/(kg·d)口服，同時予頭孢曲松鈉針、血必凈針和保肝、營養(yǎng)心肌及支持治療，患兒仍發(fā)熱，體溫最高40 ℃，偶咳，精神反應(yīng)欠佳，血常規(guī)：WBC 11.75×109/L，RBC 3.58×1012/L，HB 90 g/L，N 83.2%，L 14.0%，CRP 158 mg/L。生化提示：谷丙轉(zhuǎn)氨酶95 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶18 U/L，腹部彩超：肝臟體積增大(肋下30 mm)，膽囊體積增大伴膽泥沉積，自身抗體譜陰性，鐵蛋白117.2 μg/L。于入院第1、2天輸注丙種球蛋白48 h后仍持續(xù)高熱，考慮丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病，經(jīng)討論請示上級醫(yī)師后再次予大劑量丙種球蛋白沖擊治療(2 g/(kg·d))，聯(lián)合中長效激素甲強(qiáng)龍靜脈滴注，雙嘧達(dá)莫及阿司匹林口服，患兒仍發(fā)熱，T波動在37.7～38.7 ℃，熱峰較前降低，軀干、四肢皮疹變淡，手指硬腫，右側(cè)頜下淋巴結(jié)較前變小，約1.0 cm×1.5 cm，患兒體溫不穩(wěn)定，仍有間斷發(fā)熱，日有2次熱峰，最高體溫39.0 ℃，更換抗生素頭孢他啶靜脈滴注，患兒頸部淋巴結(jié)腫大明顯，予本院青黃膏及如意金黃膏穴位貼敷。入院第9天復(fù)查血常規(guī)：WBC 28.99×109/L，HB 90 g/L，PLT 660×109/L，N 88.0%，L 9.4%,CRP 118 mg/L。生化：ALB 24.9 g/L，抗“O”94 IU/mL，PCT 0.47 μg/L，AST 20U/L，ALT 19 U/L，CK-MB 20 U/L?；純喝杂邪l(fā)熱，熱勢較高，最高體溫39.7 ℃，持續(xù)時間長，趾端脫皮，頭孢他啶治療3 d，抗感染治療已8 d，甲強(qiáng)龍減量靜脈滴注，患兒體溫控制不理想，考慮川崎病合并重癥感染，患兒病程較長，感染加重，目前仍高熱，經(jīng)常規(guī)抗感染治療效果欠佳，再次復(fù)查WBC 22.5×109/L，N 91.2%，L 7.9%，HB 80 g/L,CRP>160 mg/L，血培養(yǎng)無細(xì)菌生長，考慮耐藥菌及陽性球菌感染，升級抗生素為美羅培南針聯(lián)合利奈唑胺片抗感染，患兒白蛋白24.9 g/L，考慮低蛋白血癥，加用白蛋白靜脈滴注。經(jīng)治療患兒體溫明顯降低，日有2次熱峰，最高體溫38.2 ℃，未予特殊處理，可自行降至正常。升級抗生素后第5天患兒體溫正常未再發(fā)熱，復(fù)查CRP 110 mg/L，血常規(guī)：WBC 14.2×109/L，HB 82 g/L，N 70.5%。貧血3項(xiàng)正常，心電圖示竇性心動過速，心臟彩超示心內(nèi)結(jié)構(gòu)未見明顯異常，心功能正常。加用乳清乳鐵蛋白口服糾正貧血，提高抗感染能力。入院第17天患兒體溫持續(xù)正常，復(fù)查血常規(guī)正常，CRP 20.00 mg/L,PCT<0.05 μg/L, 血沉107 mm/h，凝血6項(xiàng)FIB 4.52 g/L，D-D 0.59 mg/L。家屬要求出院，囑定期復(fù)查血沉、CRP、心臟彩超，1周后阿司匹林減量5 mg/(kg·d),出院3個月停用阿司匹林。隨訪半年冠狀動脈擴(kuò)張(左側(cè)冠狀動脈內(nèi)徑3.5 mm，右側(cè)冠狀動脈內(nèi)徑2.8 mm)。

2 討論

川崎病又名皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是免疫介導(dǎo)的以全身小血管炎為主要病理改變的急性發(fā)熱性出疹性小兒疾病，是兒童后天性心臟病的常見病因，可累及心、腦、肝、肺、腎等臟器，其中心血管病變最為常見且嚴(yán)重。其基本病理改變是常規(guī)抗原或超抗原介導(dǎo)的免疫功能紊亂。該例患兒符合川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)，患兒病初出現(xiàn)肝酶升高，考慮可能與肝血管炎引起肝血管充血，肝血管周圍炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肝細(xì)胞損害[3]，或急性期白細(xì)胞介素(IL-1,IL-6)、腫瘤壞死因子ɑ(TNF-ɑ)及黏附因子等升高引起的免疫損傷[4]有關(guān)。而小兒肝細(xì)胞和肝小葉分化不全，故臨床上川崎病并肝損害患兒常出現(xiàn)肝臟輕度腫大及輕度肝功能異常，故予門冬氨酸鳥氨酸針營養(yǎng)肝細(xì)胞。患兒出現(xiàn)低蛋白血癥考慮與在炎癥過程中炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)急性相蛋白生成增多，如C反應(yīng)蛋白，同時其他蛋白質(zhì)如清蛋白的生成減少[5]；和毛細(xì)血管通透性增高，在激素或細(xì)胞因子介導(dǎo)下清蛋白由血管內(nèi)進(jìn)入組織間液內(nèi)增多有關(guān)[6]，這在一定程度上影響了抗感染療效。

川崎病急性期的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是發(fā)病10 d內(nèi)使用IVIG 2 g/kg及阿司匹林50 mg/kg(簡稱標(biāo)準(zhǔn)方案)。該患兒病程中，白細(xì)胞明顯升高，中性粒細(xì)胞比例≥75%；血紅蛋白<100 g/L；ALT≥100 IU/L；清蛋白<35 g/L；CRP≥100 mg/L；明顯增加了患兒出現(xiàn)IVIG無反應(yīng)的風(fēng)險，按標(biāo)準(zhǔn)方案在發(fā)病第5天予2 g/kg IVIG減輕異常的免疫反應(yīng)，降低細(xì)胞因子水平，改善臨床癥狀，減輕冠狀動脈的損傷?；純涸诮邮艽髣┝縄VIG(2 g/kg)及阿司匹林治療后48～72 h仍持續(xù)發(fā)熱(>38 ℃)；診斷為IVIG無反應(yīng)型川崎病，遂再次給予大劑量丙種球蛋白沖擊治療2 g/(kg·d)，并聯(lián)合中長效激素抗炎，雙嘧達(dá)莫及阿司匹林繼續(xù)口服抗凝，患兒仍反復(fù)間斷發(fā)熱，最高體溫39 ℃，血常規(guī)白細(xì)胞明顯升高，中性粒細(xì)胞為主，CRP>160 mg/L，患兒感染加重，考慮合并重癥感染，重癥感染是指致病菌在患兒體內(nèi)生長繁殖，引起患兒肺部等單一臟器或全身出現(xiàn)感染征象，并能導(dǎo)致患兒多器官功能衰竭?；純汗撬柘蠓治鲫幮钥紤]可能為院外使用長效激素，掩蓋病情，血培養(yǎng)陰性可能為前期反復(fù)使用抗生素及未把握抽血時機(jī)所致。結(jié)合病史，考慮耐藥菌及陽性球菌感染，在使用美羅培南針聯(lián)合利奈唑胺治療5 d后體溫降至正常又反證重癥感染的存在。川崎病常見的病因主要是感染，本例患兒的C反應(yīng)蛋白、血沉明顯增加；白蛋白、血紅蛋白壓積則明顯降低,更體現(xiàn)感染的存在。其次是各類細(xì)菌毒素組成的超抗原，能直接激活淋巴細(xì)胞，使該類細(xì)胞繁殖加速并呈異常排列。此外，還有免疫、遺傳等因素影響。當(dāng)患兒使用丙種球蛋白治療后感染無減輕或加重時可使用糖皮質(zhì)激素，但一般不作為首選，本患兒合并重癥感染用丙球聯(lián)合阿司匹林治療效果較差，故加用中長效激素抗炎?；純汉笃陔S訪中出現(xiàn)了冠狀動脈擴(kuò)張，進(jìn)一步佐證了靜脈注射丙種球蛋白無反應(yīng)性川崎病合并重癥感染更加重了冠脈損害的風(fēng)險。

以往川崎病主張用中等量阿司匹林30～50 mg/(kg·d)消炎、抗血小板凝聚及抗血栓，聯(lián)合大劑量丙種球蛋白2 g/(kg·d)于8～l2 h內(nèi)靜脈緩慢輸入，以減輕冠狀動脈的損害，而不主張使用抗菌素，但本例川崎病合并重癥感染患兒經(jīng)抗感染治療體溫很快降至正常，感染指標(biāo)恢復(fù)正常，提示抗感染治療須予足夠重視，特別是伴有便秘、嘔吐、咳嗽等川崎病以外的癥狀時和對大劑量丙種球蛋白及阿司匹林治療效果不佳時需注意細(xì)菌感染的可能[7]。因此，臨床在處理川崎病原發(fā)病的同時，應(yīng)注意選用有效抗菌藥物。川崎病不典型病例在入院時建議行血涂片，血培養(yǎng)等相關(guān)檢查，甚至必要時復(fù)查以排除感染等因素，若同時合并感染，就需使用強(qiáng)有力的抗感染治療。本組病例尚少，此例患兒川崎病是否為重癥感染所引起有待進(jìn)一步探討。

附院內(nèi)制劑青黃膏組成：青黛、大黃、牽牛子。

[1] 張園海，何躍娥，項(xiàng)如蓮，等.川崎病急性期血清對血管內(nèi)皮MMP-2、MMP-9和TNF-α分泌的影響及IVIG的干預(yù)機(jī)制探討[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2009，14(5)：586-590.

[2] 王永清，曹曉軍.靜脈注射丙種球蛋白無反應(yīng)性川崎病的診治現(xiàn)狀[J].中華兒科雜志，2005，43(3)：226-228.

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[4] 吳海英.丙種球蛋白治療不耐受川崎病患兒人免疫球蛋白G亞型及腫瘤壞死因子α的改變[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2010,13(15):1691.

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(收稿日期：2014-08-18)