阿司匹林預防心血管疾病的研究進展

張淵 夏慧玲 王天浩

(復旦大學附屬中山醫(yī)院全科醫(yī)學科，上海 200032)

阿司匹林作為應用最為廣泛的一種抗血小板藥物，常用于預防血栓及動脈粥樣硬化，是防治心血管疾病的常用藥物。然而，阿司匹林亦被稱為“雙刃劍”，它在防治心血管疾病的同時，也有引起消化道、顱腦等部位出血的可能。本文對近年來阿司匹林用于防治心血管病的研究進展作一綜述，指導其臨床應用。

1 阿司匹林用于心血管疾病的預防

1.1 阿司匹林用于心血管疾病的二級預防 心血管事件高風險的患者長期服用阿司匹林可以使嚴重心血管事件包括非致命性心肌梗死、卒中和血管性死亡的年風險率降低約25%[1]，以消化道出血為主的顱外出血的發(fā)生則較少見[2]。大型薈萃分析[3]證實，阿司匹林可有效預防冠脈疾病、卒中和外周動脈病變患者再次發(fā)生心血管事件。

1.2 阿司匹林用于心血管疾病的一級預防 有關阿司匹林在心血管疾病一級預防中的作用，目前各項研究的結果不一致。2009年，抗血栓治療試驗協(xié)作組(Anti-thrombotic Trialists’Collaboration，ATT)對6項阿司匹林一級預防試驗[包括英國醫(yī)師研究(BDT)、美國醫(yī)師研究(PHS)、血栓形成預防試驗(TPT)、高血壓最佳治療研究(HOT)、一級預防研究(PPP)和婦女健康研究(WHS)，共計95 000例患者進行的薈萃分析結果顯示，阿司匹林組330 000人年發(fā)生嚴重心血管事件1671例(平均每年0.51%)，對照組330 000人年中有1883例(平均每年0.57%)，前者較后者降低12%[相對危險度(RR):0.88, 置信區(qū)間(95%CI):0.82～0.94,P=0.0001]，其中，阿司匹林組的嚴重冠脈事件發(fā)生率較對照組降低18%(每年0.28% 比 0.34%, RR:0.82, 95%CI :0.75～0.90,P<0.0001)，主要是非致命性心肌梗死的發(fā)生率降低(每年0.18% 比 0.23%, RR:0.77, 99%CI: 0.67～0.89,P<0.0001)；腦卒中發(fā)生率方面，兩組差異無統(tǒng)計學意義(每年0.20% 比0.21%，RR：0.95, 95%CI :0.85～1.06,P=0.4)；此外，兩組總病死率差異亦無統(tǒng)計學意義(每年0.19% 比0.19%，RR:0.97, 95%CI:0.87～1.09,P=0.7)[3]。

1.2.1 阿司匹林一級預防心血管疾病的性別差異 2006年Berger等[4]的薈萃分析顯示，應用阿司匹林后，女性心血管事件及缺血性卒中減少，比數(shù)比(OR，危險度不時可視作RR)分別為0.88( 0.79～0.99)、0.76(0.63～0.93)，但心肌梗死發(fā)生率及心血管病死率無明顯改變；男性心血管事件及心肌梗死減少，比數(shù)比(OR)分別為0.86(0.78～0.94)、0.68(0.54～0.86)，而缺血性卒中發(fā)生率及心血管病死率無明顯改變。以上提示，阿司匹林可能更有益于預防男性心肌梗死及女性缺血性卒中的發(fā)生；關于阿司匹林作用的性別差異機制目前尚無定論，Berger等[4]認為，可能與男女性體內阿司匹林的代謝不同或不同性別心肌梗死和卒中的發(fā)生率不同有關。

1.2.2 阿司匹林對糖尿病患者心血管疾病的一級預防 糖尿病患者發(fā)生心肌梗死和卒中的風險是普通人群的2倍[5]，這可能與糖尿病使血小板活性增強、血管內皮功能損害及冠脈內血栓形成增加等機制相關[1]。早期糖尿病視網(wǎng)膜病變治療研究(ETDRS)、無癥狀性糖尿病動脈疾病進展預防研究(POPADAD)、日本糖尿病患者動脈粥樣硬化一級預防試驗(JPAD)都是關于阿司匹林對糖尿病患者心血管病的一級預防研究，但這三項試驗均未能肯定阿司匹林在冠脈心臟疾病事件(包括致命性和非致命性)、卒中或因冠脈心臟疾病死亡等方面的作用[6]。另外，2009―2010年多項包含糖尿病亞組研究的薈萃分析[6]顯示，雖然應用阿司匹林后冠狀動脈性心臟疾病事件和卒中相對危險度有一定程度下降(前者10%～15%，后者10%～17%)，但都缺乏統(tǒng)計學意義；而阿司匹林對總病死率的影響也不確定。

2 阿司匹林引起的不良反應

2.1 阿司匹林引起不良反應的機制 阿司匹林在發(fā)揮抗血栓作用的同時，也可能引起上消化道不良反應、顱內外出血、腎損傷等。阿司匹林所引起的消化道不良反應常表現(xiàn)為惡心、燒灼感、消化不良、上腹痛等，其主要機制為阿司匹林抑制依賴于血小板環(huán)氧化酶-1(COX-1)的前列腺素E2(PGE2)的合成，而PGE2可抑制胃黏膜分泌胃酸并促進胃黏膜生成[7]，阿司匹林對消化道的損傷可能與其劑量有關。長期大劑量服用阿司匹林可減少腎血流、降低腎小球濾過率，從而損傷腎功能，這可能與阿司匹林通過抑制COX-2的活性使前列腺素I2(PGI2)合成減少，從而增加血管阻力、減少腎灌注及尿鈉排泄[8]；這在老年人和已有腎疾病者多見。阿司匹林還可通過抑制COX阻斷血栓素A2(TXA2)介導的血小板功能，從而增加了出血的風險[7]，出血較輕者可表現(xiàn)為瘀點、瘀斑、鼻出血，重者可致消化道、泌尿道及顱內出血。

2.2 有關阿司匹林不良反應的研究數(shù)據(jù) 一些關于阿司匹林一級預防心血管病的研究顯示，無論男性還是女性，阿司匹林均可增加嚴重出血事件的風險，主要為胃腸道出血。Berger等的薈萃分析[4]顯示，51 342例女性和44 114例男性中，分別有301例女性[OR=1.68(1.13～2.52)]和288例男性[OR= 1.72(1.35～2.20)]發(fā)生嚴重出血，其中，出血性卒中的發(fā)生率在服用阿司匹林的女性患者中無明顯增加，而在男性患者中則顯著增加[OR= 1.69(1.04～2.73)]。2006年McQuaid等[9]研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑比較，應用小劑量阿司匹林后，嚴重出血的風險增加了1.7～2.1倍，但年絕對風險僅1.3‰。2009年ATT薈萃分析顯示，阿司匹林可增加嚴重消化道出血和顱外出血(P<0.0001)[3]。

美國預防工作服務組(US Preventive Services Task Force，USPSTF)在2009年指出，年齡、男性、上消化道疼痛、消化道潰瘍、聯(lián)用非甾體類消炎藥(NSAIDs)、聯(lián)用抗凝劑和血壓控制不良均是阿司匹林引起出血(包括消化道出血)的風險因素[10]。有消化道潰瘍史的患者服用阿司匹林后嚴重消化道出血的發(fā)生率提高2～3倍，男性消化道出血的機會更高，通常是女性的2倍[11]。

3 阿司匹林抵抗

目前，阿司匹林抵抗尚無標準定義[4]，通常是指應用阿司匹林后血小板抑制不良而抗血栓形成能力降低。由于目前研究所采用的檢測方法存在差異、研究樣本量小及研究人群不同，尚難以評估阿司匹林抵抗的流行情況，文獻[12-14]報道，阿司匹林抵抗發(fā)生率差異較大，為5%～60%。

血小板有多條激活通路，可不依賴于TXA，因此，任一通路的阻斷不會完全抑制血小板活性[6]，這可能是產生阿司匹林抵抗的重要原因。其他有關阿司匹林抵抗的潛在機制包括血小板再生增強、血栓素生物合成相關基因(如COX-1)的多態(tài)性、非血小板來源的血栓素合成上調、藥物相互作用等[12,15-16]。盡管阿司匹林抵抗可能與許多不良心血管事件有關，但由于缺乏足夠的臨床證據(jù)，目前尚無有效的治療策略[6-7]。

4 有關阿司匹林預防心血管疾病的指南

USPSTF[10]推薦，男性45～79歲心肌梗死減少的潛在受益超出消化道出血風險或女性55～79歲卒中減少的潛在受益超出消化道出血風險時，可服用阿司匹林；不推薦45歲以下男性和55歲以下女性服用阿司匹林預防心血管疾??；尚缺乏80歲以上人群應用阿司匹林的獲益/風險評估的充分證據(jù)。

2010年，美國糖尿病協(xié)會(ADA)[17]推薦，1型或2型糖尿病且10年心血管病風險大于10%的患者[包括50歲以上男性或60歲以上女性并至少有一項心血管病主要危險因素(心血管病家族史、高血壓、吸煙、血脂異?；虻鞍啄?]服用阿司匹林75～162 mg/d作為心血管病一級預防；已有心血管病史的糖尿病患者服用阿司匹林75～162 mg/d作為心血管病二級預防。

2013“抗血小板治療中國專家共識”[18]推薦，合并3項及以上危險因素[男性50歲以上或女性絕經(jīng)后、高血壓(血壓<150/90 mmHg)、糖尿病、高膽固醇血癥、肥胖(BMI≥28 kg/m2)、早發(fā)心血管病家族史(男性55歲以下、女性65歲以下)、吸煙]者，服用阿司匹林75～100 mg/d；合并慢性缺血性腎臟病(CIKD)的高血壓患者可應用阿司匹林；對于不符合上述標準的心血管病的低危人群或出血高風險人群，不建議應用阿司匹林；30歲以下或80歲以上人群須個體化評估；所有患者應用阿司匹林前，應權衡獲益/出血風險比。

5 有關阿司匹林的熱門研究

國際上有關阿司匹林心血管病一級預防、二級預防試驗如ASCEND、ACCEPT-D、ASPREE、ARRIVE等仍在進行中，主要針對老年、糖尿病或有其他危險因素的患者；此外，阿司匹林最佳劑量、獲益/風險平衡及阿司匹林抵抗等也是這一領域的研究熱點。

6 總 結

迄今，大量循證醫(yī)學證據(jù)已肯定了小劑量阿司匹林在心血管疾病二級預防中的作用，但其在一級預防中的作用尚存爭議。心血管疾病的一級預防研究顯示，阿司匹林的作用存在性別差異，而對于糖尿病患者的獲益情況尚不確定。對于男性或女性患者，阿司匹林均可能損傷其消化道，或增加出血事件的風險(主要為消化道出血)。國內外近期指南或共識一致認為，在應用阿司匹林前須進行獲益/風險評估。此外，目前尚無“阿司匹林抵抗”的明確概念，其機制及治療也有待進一步研究和探討。

[1]Casado-Arroyo R, Bayrak F, Sarkozy A, et al. Role of ASA in the primary and secondary prevention of cardiovascular events[J]. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2012, 26(2): 113-123.

[2]Lanas A, Scheiman J. Low-dose aspirin and upper gastrointestinal damage: epidemiology, prevention and treatment[J]. Curr Med Res Opin, 2007, 23(1):163-173.

[3]Baigent C, Blackwell L, Collins R, et a1. Antithrombotic Trialists’(ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomized trials[J]. Lancet, 2009, 373(9678): 1849-1860.

[4]Berger JS, Roncaglioni MC, Avanzini F, et al. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men: a sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials[J]. JAMA, 2006, 295(3):306-313.

[5]Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL,et al. Primary Prevention of Cardiovascular Diseases in People With Diabetes Mellitus: A Scientific Statement From the American Heart Association and the American Diabetes Association[J]. Circulation, 2007, 115:114-126.

[6]Pignone M, Williams CD. Aspirin for primary prevention of cardiovascular disease in diabetes mellitus[J]. Nat Rev Endocrinol. 2010, 6(11): 619-628.

[7]Dai Y, Ge J. Clinical use of aspirin in treatment and prevention of cardiovascular disease[J]. Thrombosis, 2012,2012:245037.

[8]Juhlin T, J?nsson BA, H?glund P. Renal effects of aspirin are clearly dose-dependent and are of clinical importance from a dose of 160 mg[J]. Eur J Heart Fail, 2008, 10(9):892-898.

[9]McQuaid KR, Laine L. Systematic review and meta-analysis of adverse events of low-dose aspirin and clopidogrel in randomized controlled trials[J]. Am J Med, 2006, 119: 624-638.

[10]US Preventive Services Task Force. Aspirin for the prevention of cardiovascular disease: US Preventive Services Task Force recommendation statement[J]. Ann Intern Med, 2009, 150: 396-404.

[11]Hernaández-Díaz S, García Rodríguez LA. Cardioprotective aspirin users and their excess risk of upper gastrointestinal complications[J]. BMC Med, 2006, 4:22.

[12]Airee A, Draper HM, Finks SW. Aspirin resistance: disparities and clinical implications[J]. Pharmacotherapy, 2008, 28(8): 999-1018.

[13]Papathanasiou A, Guodevenos J, Tselepis AD. Aspirin resistance in cardiovascular disease: pathogenesis, diagnosis and clinical impact[J]. Current Pharmaceutical Design, 2009,15(10):1085-1094.

[14]Lancaster GI, Srinivasan J, Jain H. Aspirin resistance: an update[J]. Current Atherosclerosis Reports, 2009, 11(2):105-110.

[15]Blair P, Freedman JE. Aspirin resistance in atherosclerosis[J]. Current Atherosclerosis Reports, 2008, 10(2):149-157.

[16]Tseeng S, Arora R. Aspirin resistance: biological and clinical implications[J]. J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2008, 13(1):5-12.

[17]American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2010[J]. Diabetes Care, 2010, 33(Suppl 1):S11-S51.

[18]中華醫(yī)學心血管病學分會, 中華心血管病雜志編輯委員會. 抗血小板治療中國專家共識[J]. 中華心血管病雜志，2013, 41(3):183-193.