氨磷汀聯(lián)合地塞米松治療復(fù)發(fā)難治性ITP臨床觀察

蔣玉霞 胡通林 尹利明 高瑞蘭 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液病研究所 杭州 310006

氨磷汀聯(lián)合地塞米松治療復(fù)發(fā)難治性ITP臨床觀察

蔣玉霞 胡通林 尹利明 高瑞蘭 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液病研究所 杭州 310006

難治性；原發(fā)免疫性血小板減少癥；氨磷??；地塞米松

原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP），既往亦稱特發(fā)性血小板減少性紫癜，是以血小板免疫性破壞伴巨核細(xì)胞成熟障礙導(dǎo)致外周血小板減少的出血性疾病。糖皮質(zhì)激素是公認(rèn)的ITP治療首選藥物，而脾切除則是對(duì)激素治療失敗患者的第一選擇，但往往難以被患者接受。目前對(duì)于糖皮質(zhì)激素治療無效或切脾無效的ITP患者的治療仍相當(dāng)困難，存在緩解率低、療效難以維持、不良反應(yīng)明顯以及價(jià)格昂貴不能有效地廣泛應(yīng)用等問題。近年研究表明，氨磷?。ˋmifostine，AMF）為一種細(xì)胞保護(hù)劑，治療ITP有效且安全[1-2]。筆者應(yīng)用氨磷汀聯(lián)合地塞米松（Dexamethasone，DXM）治療復(fù)發(fā)難治性ITP 29例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

29例中男14例，女15例，病程9～105個(gè)月；年齡29～53歲，中位年齡41歲。29例患者均符合ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)且均滿足以下3個(gè)條件[3-5]：①脾切除后無效或復(fù)發(fā)；②仍需治療以降低出血危險(xiǎn)；③排除其他原因引起的血小板減少癥，確診為ITP。治療前情況：29例患者均曾予潑尼松1.0mg/（kg·d），治療超過3個(gè)月，及大劑量DXM 40mg/d，1天1次，治療連續(xù)4天。其中16例已行脾切除術(shù)，21例曾予大劑量靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）400mg/（kg·d），治療4～5天；11例曾予長春新堿治療，包括7例脾切除患者；4例曾予硫唑嘌呤治療；6例曾予達(dá)那唑治療，包括3例脾切除；6例曾予長春新堿治療?；颊咧委熐把“澹?～25）×109/L，平均（10.59±5.295）×109/L?；颊呔胁煌潭鹊某鲅憩F(xiàn)，以皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑表現(xiàn)為主，少數(shù)有鼻腔出血、齒齦出血或消化道出血，部分女性表現(xiàn)為月經(jīng)過多。入組前3個(gè)月內(nèi)未接受過化療、抗凝劑或其他可能影響血小板計(jì)數(shù)的治療；無活動(dòng)型乙型病毒性肝炎。

2 治療方法

AMF 0.4g/d，靜脈滴注；DXM 10mg/d，靜脈滴注，連續(xù)5天為1個(gè)周期，每2個(gè)周期之間休息2天，連續(xù)4個(gè)周期為1個(gè)療程。用法嚴(yán)格按照藥品說明書進(jìn)行。入組患者進(jìn)行對(duì)癥支持治療，不伴隨使用化療藥、抗凝藥、激素沖擊療法。

觀察指標(biāo)：治療前后每周檢測(cè)血常規(guī)至少2次。治療前及治療4周后復(fù)查骨髓象及病理檢查。觀察患者出血改善情況。

安全監(jiān)測(cè)：治療前后每周檢測(cè)肝腎功能至少2次及藥物不良反應(yīng)，如低血壓、低血鈣抽搐，過敏反應(yīng)和心律失常等。

3 治療結(jié)果

3.1療效標(biāo)準(zhǔn) 參考ITP國際工作組專家共識(shí)[3-5]：①完全有效（CR）：PLT≥100×109/L，無出血癥狀。②有效（R）：PLT（50～100）×109/L，并且比基礎(chǔ)血小板數(shù)增加2倍以上，無出血癥狀。③無效（NR）：PLT＜50× 109/L或血小板計(jì)數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍或有出血癥狀。總有效率=完全有效率+有效率。④復(fù)發(fā)：有下列情況之一者為復(fù)發(fā)：CR后，PLT＜100×109/L或有出血；PR后，PLT＜50×109/L或PLT增加不到基礎(chǔ)值的2倍或有出血癥狀。

3.2臨床療效評(píng)價(jià) 平均治療3個(gè)療程。PLT由治療前（10.59±5.295）×109/L，提高到（86.94±46.703）× 109/L（P＜0.05）。CR12例（41.38%），R10例（34.48%），NR 7例（24.14%），總有效率75.86%。有效患者均已止血且再無出血。治療后骨髓象復(fù)查顯示有明顯改變：增生活躍至明顯活躍，未見巨核細(xì)胞成熟障礙，可見散在成堆血小板及多個(gè)裸核巨核細(xì)胞。

3.3不良反應(yīng) 治療過程中出現(xiàn)輕微困倦、乏力7例，未發(fā)現(xiàn)胃腸道不適或低血壓、低血鈣抽搐、肝腎功能異常及過敏反應(yīng)、心律失常等癥狀?；颊吣褪苄跃己谩?/p>

3.4隨 訪 隨訪3～30個(gè)月，中位時(shí)間18個(gè)月，未見復(fù)發(fā)病例。

4 討論

ITP是由機(jī)體免疫系統(tǒng)功能紊亂引起血小板破壞增加而致數(shù)目減少的自身免疫性出血性疾病。近年研究發(fā)現(xiàn)，ITP是一種異質(zhì)性疾病，其發(fā)病機(jī)制既包括體液免疫的紊亂，也包括細(xì)胞免疫的失調(diào)。但糖皮質(zhì)激素仍然是ITP的首選治療藥物。但臨床上至少存在20%～30%的患者對(duì)激素治療及脾切除療效不甚理想或復(fù)發(fā)，即為難治性ITP。隨著針對(duì)ITP發(fā)病機(jī)制的新藥物出現(xiàn)，其治療也有了更多新選擇。例如促血小板生成素（TPO）、干擾素A、幽門螺旋桿菌、脂質(zhì)體阿霉素、外周血造血干細(xì)胞移植等治療，但療效均不甚理想；也有報(bào)道利昔妥單抗治療ITP可獲得長期持續(xù)緩解，但起效慢，費(fèi)用昂貴，只有30%～40%的患者治療效果非常好，而有些患者卻完全無效，因而不能普及。因此，尋找安全、有效、且經(jīng)濟(jì)實(shí)用低毒、高效的藥物勢(shì)在必行。

氨磷汀是磷酸化的氨基硫醇，除具有抗氧化和損傷的保護(hù)屬性，還具有促進(jìn)造血祖細(xì)胞的生存和生長的影響作用[6]。作為一種廣譜細(xì)胞保護(hù)劑，逐漸開始應(yīng)用于血液病領(lǐng)域。體外研究氨磷汀對(duì)造血祖細(xì)胞生長的刺激作用已獲得肯定[7]。Vianelli等[8]應(yīng)用氨磷汀對(duì)抗骨髓增生異常綜合征的無效造血，發(fā)現(xiàn)有1/3患者的血小板有提升。2006年范輝等[1]首次報(bào)道應(yīng)用氨磷汀治療3例患者獲得痊愈，國內(nèi)小部分醫(yī)師亦相繼應(yīng)用，獲得良好療效[1，9-10]。基礎(chǔ)試驗(yàn)及臨床病例觀察該藥物安全性較高，患者在應(yīng)用氨磷汀升高血小板后，大多不需要進(jìn)行其他藥物維持治療[1，9-11]。另有研究[13]發(fā)現(xiàn)，氨磷汀還可以刺激小鼠正常淋巴細(xì)胞增殖，從而有利于機(jī)體正常免疫功能的恢復(fù)。氨磷汀不僅可以保護(hù)紅系、粒系及巨核系細(xì)胞，同樣也可以保護(hù)淋巴系細(xì)胞[13]，還可以促進(jìn)血小板生成素誘導(dǎo)的臍血及胎盤血CD34+細(xì)胞向巨核細(xì)胞系分化[14]。AMF治療ITP的機(jī)制可能包括抑制免疫破壞和促進(jìn)巨核細(xì)胞分化保護(hù)血小板免受自身抗體破壞及氨磷汀本身有活化促血小板生成素（TPO）信號(hào)傳導(dǎo)通路促進(jìn)巨核細(xì)胞分化釋放血小板入血的作用[15]。因此，根據(jù)其藥物特性及ITP的可能發(fā)病機(jī)制，我們應(yīng)用AMF聯(lián)合DXM治療ITP，骨髓改善明顯，且不需要進(jìn)行其它維持治療，至今病程最長者已隨訪30個(gè)月，未復(fù)發(fā)。提示氨磷汀可以作為激素治療無效或耐藥的ITP患者的一種治療新選擇。但其作用機(jī)制、最佳用藥方案、長期療效及不良反應(yīng)還有待大量病例反復(fù)觀察驗(yàn)證。

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2013-07-23

高瑞蘭，E-mail：zphtcmcn@mail.hz.zj.cn