電刺激治療腸易激綜合征的研究進(jìn)展

覃曉日 綜述，孫曉寧 審校(1.南華大學(xué)，湖南 衡陽 41001；.海南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一組持續(xù)或間歇發(fā)作，以腹痛、腹脹、排便習(xí)慣或大便性狀改變?yōu)榕R床表現(xiàn)，而缺乏胃腸道結(jié)構(gòu)和生化異常的腸道功能紊亂性疾病。精神、飲食、寒冷等因素均可誘使其復(fù)發(fā)或加重，根據(jù)主要癥狀分為3型：腹瀉型、便秘型、腹瀉便秘交替型。隨著社會競爭壓力的增加和生活節(jié)奏的加快，IBS發(fā)病率逐漸增多，已占消化科門診的1/3以上[1]。IBS患者除了胃腸道不適癥狀，常伴有精神心理異常，多表現(xiàn)為焦慮或抑郁等心理障礙以及自主神經(jīng)功能失調(diào)，可以說IBS是生理—心理—社會疾病的典型代表[2]。目前臨床尚無治療IBS的特效藥物和方法，主要以對癥處理居多,近年電刺激治療IBS取得了一定的療效,為臨床治療IBS開辟了一個新的思路和方法,本文對電刺激治療IBS的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

常規(guī)治療IBS的藥物有解痙劑、導(dǎo)瀉劑、止瀉劑,用于緩解IBS患者腹痛、便秘、腹瀉等臨床癥狀，但停藥后癥狀容易復(fù)發(fā)。目前較為新穎的藥物包括抗菌藥物、微生態(tài)制劑、新型選擇性氯離子通道激活劑、抗抑郁藥及中醫(yī)藥等[3]，盡管新的IBS藥物不斷投入臨床，患者也在治療過程中獲益，但部分藥物因?yàn)閲?yán)重副反應(yīng)而被限制使用。電刺激是目前比較新穎的一種治療IBS的方法，主要包含經(jīng)皮穴位電刺激(transcutaneous electrical acupoint stimulation，TEAS)、脊髓電刺激(spinal cord electrical stimulation，SCS)、骶神經(jīng)電刺激(sacral nerve stimulation，SNS)、結(jié)腸電刺激(colonic electrical stimulation，CES)等，除電針穴位刺激在臨床運(yùn)用較為廣泛外，其余電刺激方法臨床運(yùn)用較少，多停留在動物實(shí)驗(yàn)階段，是未來研究的新方向。

1 經(jīng)皮穴位電刺激

1.1 經(jīng)皮穴位電刺激的應(yīng)用

近三十年來，經(jīng)皮穴位電刺激(TEAS)因其無創(chuàng)、安全、方便的優(yōu)點(diǎn)正日益被醫(yī)生和患者所接受。它是將針和電流兩種刺激相結(jié)合，運(yùn)用不同脈沖頻率及強(qiáng)度的電流(接近人體生物電的微量電流)刺激特定穴位，緩解IBS患者消化道癥狀的治療方法[4]。陳躍華等[5]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮穴位電刺激以及益生菌合用黛力新這兩種治療方法對伴有焦慮或抑郁的腹瀉型IBS患者均有效,且電針比兩藥合用的遠(yuǎn)期療效更為穩(wěn)定和持久。李熠萌等[6]臨床運(yùn)用腸吉泰聯(lián)合經(jīng)皮電刺激能有效治療輕、中、重度腹瀉型IBS肝氣乘脾證患者，能有效緩解腸道癥狀、改善大便性狀及頻率、提高患者生活質(zhì)量、改善肝氣乘脾證候，具有良好的安全性和依從性，且腸吉泰聯(lián)合電針刺激能有效減少IBS的復(fù)發(fā)。將70例腹瀉型IBS患者隨機(jī)分為針刺組和西藥組[7]，經(jīng)過4周的治療，針灸在舒肝健脾方面的療效優(yōu)于西藥匹維溴銨，能使患者腹痛、排便異常和胃腸不適等癥狀得到明顯改善。臨床最常用于治療腸易激綜合征的穴位有足三里、上巨虛、天樞、中脘、氣海等。

1.2 電針穴位刺激的機(jī)制

腸易激綜合征的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制在很大程度上仍未開發(fā)，內(nèi)臟高敏感性和腦腸軸中樞性疼痛的感知失調(diào)可能是其重要病理機(jī)制[8]。電針刺激被認(rèn)為是抑制了上行感覺通路諸如脊髓背角和丘腦等，以及下行疼痛機(jī)制如阿片類、腎上腺素類等血清素能通路[4]。

脊髓背角神經(jīng)元異常高的興奮性[9]可能是IBS模型大鼠內(nèi)臟高敏感性的一個重要原因，電針治療可以通過抑制脊髓背角神經(jīng)元的興奮性緩解IBS大鼠慢性內(nèi)臟痛覺過敏。文獻(xiàn)[10]發(fā)現(xiàn)，急性束縛應(yīng)激能導(dǎo)致大鼠神經(jīng)元N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA)受體NR1亞基的表達(dá)，當(dāng)每隔一天重復(fù)電刺激足三里和上巨虛兩處穴位，會使IBS大鼠痛閾壓(pain threshold Pressure，PTP)顯著增加(P<0.01)、腹部撤回反射(Abdominal withdrawal reflex，AWR)顯著減少(P<0.05)、NR1陽性神經(jīng)元的數(shù)目下降(免疫組化法顯示)，電針緩解IBS慢性內(nèi)臟痛覺過敏的效果可能是通過抑制神經(jīng)元的機(jī)能亢進(jìn)、下調(diào)IBS模型大鼠高表達(dá)NR1的方式來完成。也有研究認(rèn)為電針介導(dǎo)了IBS大鼠NMDA受體在脊髓水平的磷酸化，增加了IBS大鼠的痛閾值，但對正常大鼠的痛閾值沒有影響，也不影響NR1在腰骶部脊髓的表達(dá)[10]。

電針在某種程度上誘導(dǎo)產(chǎn)生了5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)受體、兒茶酚胺或腎上腺素能受體相關(guān)的拮抗劑[4]，進(jìn)而減弱神經(jīng)介導(dǎo)的腸道運(yùn)動與分泌活動，消除腸道過敏，提高內(nèi)臟痛閾，達(dá)到改善腸道運(yùn)動功能狀態(tài)和內(nèi)臟高敏感性的作用。有研究報道，將16例腹瀉型IBS患者實(shí)施電針治療(選取中脘、天樞、氣海等穴,針刺后加電刺激，4周為一個療程)，結(jié)果顯示結(jié)腸黏膜5-HT、5-HT受體表達(dá)降低[11]。刺激足三里同樣能夠降低5-HT受體水平而達(dá)到改善IBS大鼠模型內(nèi)臟高敏感性的作用[12]。不過也有研究將EA刺激IBS大鼠的天樞和上巨虛兩個穴位后(20 min，每日1次，連續(xù)7天)，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)定量測定結(jié)腸組織中的5-HT、5-HT受體，結(jié)果顯示電針可以增加內(nèi)臟高敏感性大鼠的疼痛閾值、降低5-HT濃度，但對5-HT受體濃度沒有影響[13]。這種差別可能與電刺激的穴位選擇有關(guān)。

結(jié)腸黏膜肥大細(xì)胞(mast cell，MC)的異常增殖和活化，P物質(zhì)(Substance P,SP)、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)等神經(jīng)肽的異常分泌及這些神經(jīng)肽受體的異常增殖和活化，同樣是IBS發(fā)病的機(jī)制之一，而電針治療能夠抑制這一系列的表達(dá)[14]。電刺激IBS大鼠雙側(cè)足三里、上巨虛穴位(2/50 Hz，15 min每天1次，7天1個療程)[8]能夠顯著降低結(jié)腸黏膜MC數(shù)量；下調(diào)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)在下丘腦中的表達(dá)；抑制SP、P物質(zhì)受體在結(jié)腸的表達(dá)，并且提高了IBS大鼠的內(nèi)臟感覺閾值。

IBS模型大鼠內(nèi)臟高敏感性的增加，與腸系膜微循環(huán)障礙同樣有著一定的關(guān)系。研究顯示電針天樞、足三里治療后，可是腸道微血管擴(kuò)張，血流加快，微循環(huán)障礙得到改善，疼痛閾值顯著增高[15]。

2 脊髓電刺激

2.1 脊髓電刺激的應(yīng)用

脊髓電刺激(SCS)是指將刺激電極放置在椎管硬膜外腔后部，通過電流刺激后角感覺神經(jīng)元及脊髓后柱的傳導(dǎo)束，達(dá)到治療疾病的一種方法[16]。SCS現(xiàn)主要應(yīng)用于緩解脊柱手術(shù)后疼痛綜合征、神經(jīng)源性疼痛綜合征等，也可用于胃腸功能運(yùn)動、代謝紊亂等方面的治療。Mekhail等[17]回顧性總結(jié)了707例接受SCS的慢性疼痛患者，因止痛效果較好而繼續(xù)實(shí)行刺激治療的人數(shù)占75%。文獻(xiàn)[18]報告了1例便秘型腸易激綜合征患者，經(jīng)過8年的藥物保守治療沒有取得理想效果，使用脊髓刺激(SCS)后1年，腹痛等消化道癥狀及排便習(xí)慣得到明顯改善。有實(shí)驗(yàn)將固定參數(shù)(50 Hz，0.2 ms，幅度90%運(yùn)動閾值，30 min/天)的電刺激施加到IBS大鼠上頸椎(C1～C2)的背柱及上腰椎(L2～L3)同側(cè)脊髓節(jié)段，1個月后測得IBS大鼠內(nèi)臟敏感性顯著降低，證明了這兩個位點(diǎn)的電刺激對腸易激綜合征和其他結(jié)腸疾病有潛在的治療作用[19]，SCS不但影響了脊髓神經(jīng)對軀體感覺輸入，同樣也調(diào)節(jié)了脊髓神經(jīng)元對傷害性刺激的反應(yīng)。

2.2 脊髓電刺激的機(jī)制

SCS治療疼痛性疾病的機(jī)制尚不明確?，F(xiàn)有的機(jī)制包括：①閘門理論學(xué)說，即通過電刺激，阻斷疼痛信號通過脊髓傳遞到大腦皮質(zhì)，達(dá)到止痛目的。②抑制脊髓灰質(zhì)背角神經(jīng)元的過度興奮，有研究表明SCS緩解疼痛是通過A-B纖維實(shí)現(xiàn)。③改變疼痛調(diào)節(jié)遞質(zhì)的水平，包含灰質(zhì)后角中P物質(zhì)、5-羥色胺、去甲腎上腺素、γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)等[20]。④通過激活背根的傳入纖維從而引起外周降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)釋放，CGRP能引起血管舒張從而緩解缺血性疼痛。

3 骶神經(jīng)電刺激

骶神經(jīng)電刺激(SNS)是通過電脈沖刺激骶神經(jīng)根，調(diào)節(jié)大腦和骶神經(jīng)間的傳導(dǎo)紊亂，使神經(jīng)的抑制和興奮作用重新達(dá)到平衡，從而達(dá)到治療疾病的目的[16]。目前在臨床上主要用于改善脊髓損傷患者大便失禁的癥狀及膀胱功能障礙等。SNS治療腸易激綜合征的案例較少，其作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。有研究報道一名通過羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)判定為腹瀉型IBS的27歲男性運(yùn)用SNS后取得了良好的療效[21]。文獻(xiàn)[22]將6名(5女1男)腹瀉型IBS患者的生活質(zhì)量和疾病特異性癥狀在經(jīng)皮骶神經(jīng)刺激前后對比進(jìn)行評價，統(tǒng)計的IBS癥狀方面：腹痛、腹脹、腹瀉癥狀較治療前顯著減少(P=0.02、P=0.01、P=0.03)；生活質(zhì)量方面：日?；顒永_、情緒困擾、飲食習(xí)慣改變、乏力的情況明顯減少(P=0.02、P=0.02、P=0.02、P=0.007)，證明了臨時骶神經(jīng)刺激能夠顯著減少腹瀉型腸易激癥狀和提高生活質(zhì)量。

4 結(jié)腸電刺激

4.1 結(jié)腸電刺激的應(yīng)用

結(jié)腸電刺激(CES)是在腸道包埋電極后,將電極通過導(dǎo)線與脈沖發(fā)生器(埋置在體外或體內(nèi))連接,發(fā)送脈沖信號,調(diào)節(jié)腸道功能。該方法沒有改變腸道的解剖結(jié)構(gòu),風(fēng)險小、并發(fā)癥少。根據(jù)電極植入位置的不同可分為[23]:①黏膜電極:通過內(nèi)鏡或?qū)Ч軐㈦姌O置于結(jié)腸黏膜表面,該方法無需手術(shù)、損傷小，但不方便長期使用。②漿膜電極[24]：通過手術(shù)將電極埋置在結(jié)腸漿膜面,一般到達(dá)肌層,不會穿透黏膜層，該電極可以長期放置。根據(jù)電刺激的參數(shù)不同可分為[24]:①長波寬電刺激:脈沖寬度以ms為單位,一般采用10 ms以上的波寬；②短波寬電刺激:脈沖寬度1 ms以下的刺激,也有學(xué)者把5 ms以下的波寬也歸為短波刺激；③串脈沖電刺激:由重復(fù)的短脈沖串組成,頻率在5～100 Hz之間的高頻短脈沖間斷發(fā)放(數(shù)秒開/數(shù)秒關(guān))。結(jié)腸電刺激可以產(chǎn)生腸慢波,誘導(dǎo)結(jié)腸收縮,促進(jìn)結(jié)腸傳輸[25]，目前主要用于慢性傳輸型便秘、假性腸梗阻等的治療。而對于腸易激綜合征的治療主要是緩解患者的腹痛、腹脹癥狀，對便秘型IBS較為適用。Shafik等[26]在19例IBS患者的乙狀結(jié)腸黏膜植入3個心臟起搏電極(1個用于電流刺激起搏，另2個用于記錄乙狀結(jié)腸電活動)，予恒定的電流刺激(起搏參數(shù)：波寬150 ms、波幅6 mA、頻率為25%基底結(jié)腸波的振幅)，電刺激結(jié)束后測得慢波變量和結(jié)腸壓力都有所降低，而對比8名健康志愿者的結(jié)腸慢波未產(chǎn)生影響。也有實(shí)驗(yàn)在9例IBS患者的降結(jié)腸與乙狀結(jié)腸交界處的黏膜放置1對電極,給予同樣參數(shù)的電刺激,每日刺激2～3次,6個月后發(fā)現(xiàn)有7例患者腹痛、腹脹癥狀消失,排便習(xí)慣恢復(fù)正常[27]。

4.2 結(jié)腸電刺激的機(jī)制

結(jié)腸電刺激在IBS中的作用主要是糾正了紊亂的腸節(jié)律,降低結(jié)腸壓力，使結(jié)腸慢波活動趨于正?；?緩解腹痛、腹脹等癥狀[27]。對IBS患者的肌電圖活動研究表明，IBS患者乙狀結(jié)腸的慢波傳導(dǎo)速度、頻率、振幅均顯著高于健康志愿者[26]，現(xiàn)習(xí)慣將腸易激綜合征肌電特征稱為“快速性心律失常的模式”，糾正這種異常電波是消除IBS癥狀的關(guān)鍵，另一方面IBS患者的乙狀結(jié)腸壓力也較正常人要高，而結(jié)腸電刺激同樣證明存在降低結(jié)腸壓力的作用?，F(xiàn)在比較流行的觀點(diǎn)是短波寬串脈沖結(jié)腸電刺激可促進(jìn)大鼠結(jié)腸傳輸，長波寬長時程脈沖結(jié)腸電刺激不能促進(jìn)結(jié)腸傳輸[28]，這也是在治療IBS中選擇電刺激參數(shù)時需要考慮的。

IBS的病因是多方面的，其發(fā)病機(jī)制也尚待完善，電刺激治療IBS可能是多種神經(jīng)體液通路相互作用的結(jié)果，盡管現(xiàn)在仍有許多機(jī)理沒有闡述清楚，但隨著不斷的研究，電刺激技術(shù)會更加成熟，治療效果會愈加明顯。

[1]胡瑩.腸易激綜合征的流行病學(xué)研究進(jìn)展 [J].安徽醫(yī)學(xué)，2010，31(5)：547-549.

[2]白殿卿，孫曉寧，安鈺，等.大鼠腸易激綜合征模型的建立及其評價 [J].中國實(shí)驗(yàn)動物學(xué)報,2009,17(5)：377-379.

[3]初晨，王巧民.腸易激綜合征治療進(jìn)展 [J].安徽醫(yī)學(xué)，2013，34(7)：1053-1055.

[4]Zhou YY,Wanner NJ,Xiao Y,et al.Electroacupuncture alleviates stress-induced visceral hypersen -sitivity throu -gh an opioid system in rats [J].World J Gastroenterol,2012,18(48):7201-7211.

[5]陳躍華，陳興奎，尹小君，等.電針與益生菌合用黛力新對腹瀉型腸易激綜合征的療效比較研究 [J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012,32(5)：594-598.

[6]李熠萌，林江，蔡淦，等.腸吉泰聯(lián)合經(jīng)皮穴位電刺激法治療腹瀉型腸易激綜合征的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究 [J].中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2014,22(1)：1-4.

[7]Li H,Pei LX,Zhou JL.Comparative observation on therapeutic effects between acupuncture and western medication for diarrheapredominant irritable bowel syndrome [J].Chinese Acupuncture & Moxibustion,2012,32(8)：679-682.

[8]Ma XP,Tan LY,Yang Y,et al.Effect of electro-acupuncture on substance P,its receptor and corticotropin -releasing hormone in rats with irritable bowel syndrome [J].World J Gastroenterol,2009,15(41):5211-5217.

[9]Qi DB,Li WM.Effects of electroacupuncture on expression of c-fos protein and N-methyl-D -aspartate receptor 1 in the rostral ventromedial medulla of rats with chronic visceral hyperalgesia [J].JCIM,2012,10(4):416-423.

[10]Tian SL,Wang XY,Ding GH.Repeated electro-acupuncture attenuates chronic visceral hypersensitivity and spinal cord NMDA receptor phosphorylation in a rat irritable bowel syndromemodel [J].Life Sci,2008,83 (9-10):356-363.

[11]陳躍華，陳興奎，尹小君，等.電針對腹瀉型腸易激綜合征患者結(jié)腸黏膜5-HT、5-HT3R表達(dá)的影響 [J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2012，30(6)：1242-1245.

[12]Chu D,Cheng PI,Xiong H,et al.Electroacupuncture at ST-36 relieves visceral hypersensitivity and decreases 5-HT(3) receptor level in the colon in chronic visceral hypersensitivity rats [J].Int J Colorectal Dis,2010,26 (5):569-574.

[13]Liu HR,Wang XM,Zhou EH,et al.Acupuncture at both ST25 and ST37 improves the pain threshold of chronic visceral hypersensitivity rats [J].Neurochem Res,2009,34(11):1914-1918.

[14]Wu HG,Jiang B,Zhou EH,et al.Regulatory mechanism of electroacupuncture in irritable bowel syndrome:preventing MC activation and decreasing SP VIP secretion [J].Digest Dis Sci,2008,53(6):1644-1651.

[15]楊磊，李瀅，趙雅芳，等.電針不同穴位對腸易激綜合征模型大鼠內(nèi)臟敏感性及腸系膜微循環(huán)的影響 [J].微循環(huán)學(xué)雜志，2011，21(4)：4-6.

[16]王亮，馮珍.神經(jīng)電刺激的臨床應(yīng)用及機(jī)制研究進(jìn)展 [J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2013，28(8)：775-778.

[17]Mekhail NA，Mathews M，Nageeb F，et a1.Retrospective review of 707 cases of spinal cord stimulation：indications and complications[J].Pain Pract，2011，11(2)：148-153.

[18]Rana MV,Knezevic NN.Tripolar spinal cord stimulation for the treatment of abdominal pain associated with Irritable bowel syndrome [J].Neuromodulation,2013,16(1):73-77.

[19]Qin C,Lehew RT,Khan KA,et al.Spinal cord stimulation modulates intraspinal colorectal visceroreceptive transmission in rats [J].J Neurosci Res,2007,58 (1):58-66.

[20]劉永，周洪語.脊髓電刺激治療慢性頑固性疼痛的機(jī)制研究進(jìn)展 [J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2012，38(7)：443-445.

[21]Duelund-jakobsen,Lundby LL,Fassov J,et al.Retroperitoneal air after percutaneous nerve evaluation for irritable bowel syndrome [J].Int J Colorectal Dis,2011,26 (9):1225-1226.

[22]Lundby L,Krogh K,Buntzen S,et al.Temporary sacral nerve stimulation for treatment of irritable bowel syndrome:a pilot study [J].Dis Colon Rectum,2008,51(7):1074-1078.

[23]郭曉娟,姚樹坤.結(jié)腸電刺激的研究進(jìn)展 [J].世界華人消化雜志,2014,22(6):795-800.

[24]Vaucher J,Cerantola Y.Electrical colonic stimulation reduces mean transit time in a porcine model[J].Neurogastroenterol Motil,2010;22:88-92.

[25]Martellucci J,Valeri A.Colonic electrical stimulation for the treatment of slow-transit constipation:a preliminary pilot study [J].Surg Endosc,2014,28(2):691-697.

[26]Shafik A,Shafik AA,Ahmed I,et al.Treatment of irritable bowel syndrome with colonic pacing:evaluation of pacing parameters required for correction of the “tachyarrhythmia” of the IBS [J].Hepatogastroenterology,2004,51(60):1708-1712.

[27]Shafik A,El-Sibai O,Shafik AA,et al.Colonic pacing in the treatment of patients with irritable bowel syndrome:technique and results [J].Front Biosci,2003，8:b1-b5.

[28]李文波，劉詩，錢偉，等.串脈沖和長脈沖結(jié)腸電刺激對大鼠結(jié)腸傳輸?shù)挠绊?[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86(47)：3370-3372.