甲狀腺危象、自身免疫性三系減少合并丙硫氧嘧啶致ANCA相關(guān)性血管炎一例

任 蕾，張會娟，秦貴軍，王守俊，齊 蕾，張雯雯

鄭州大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 鄭州 450052

甲狀腺危象、自身免疫性三系減少合并丙硫氧嘧啶致ANCA相關(guān)性血管炎一例

任 蕾，張會娟，秦貴軍#，王守俊，齊 蕾，張雯雯

鄭州大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 鄭州 450052

#通訊作者，男，1965年8月生，博士，教授，主任醫(yī)師，研究方向：糖尿病的發(fā)病機制，E-mail：hyqingj@zzu.edu.cn

甲狀腺危象；自身免疫性三系減少；丙硫氧嘧啶；ANCA相關(guān)性血管炎

丙硫氧嘧啶(propylthiouracil,PTU)是我國目前最常用的抗甲狀腺藥物之一。目前關(guān)于PTU引起繼發(fā)性抗中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)相關(guān)性血管炎的報道越來越多。國外研究[1]顯示：超過20%服用PTU的甲狀腺功能亢進(甲亢)患者可出現(xiàn)ANCA陽性，其中10%～20%的甲亢患者可出現(xiàn)ANCA相關(guān)性血管炎的臨床表現(xiàn)。國內(nèi)有研究[2]顯示：服用PTU的甲亢患者ANCA陽性率可達22.6%?，F(xiàn)將2013年7月30日鄭州大學第一附屬醫(yī)院成功救治的1例甲狀腺危象、自身免疫性三系減少合并PTU致ANCA相關(guān)性血管炎的病例報道如下。

1 臨床資料

患者，女，48歲。以“心慌、多汗、乏力20余年，131I治療后發(fā)熱伴白細胞減低1個月”為主訴，于2013年7月30日入院。患者于20余年前出現(xiàn)心慌、多汗、乏力，伴多食、消瘦、大便次數(shù)增多，2個月內(nèi)體重下降10 kg，于當?shù)蒯t(yī)院診斷為“甲亢”，給予“他巴唑”等藥物治療，后因服藥后胃脹不適遂自行停藥，后于當?shù)蒯t(yī)院就診，給予“復方甘露飲”服用3 d后復查甲狀腺功能正常，遂停藥。1個月前上述癥狀再次出現(xiàn)，于當?shù)蒯t(yī)院查甲狀腺功能提示甲亢復發(fā)，給予131I治療(具體劑量不詳)后即出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達39.5 ℃，血常規(guī)示白細胞減低(具體不詳)，當?shù)蒯t(yī)院給予退熱、抗炎、升白等藥物應用，體溫無明顯下降。為求進一步診治至鄭州大學第一附屬醫(yī)院門診，以“甲亢并白細胞減低、發(fā)熱待查”收治。發(fā)病以來，患者神志清，精神差，食欲、睡眠差，1個月內(nèi)體重下降約5 kg。既往史、個人史、婚姻史、月經(jīng)生育史無特殊。家族史：父已故，死因不詳，母患“高血壓病”30余年，一子患“甲亢”，余無特殊。

入院查體：體溫38.7 ℃，脈搏120 次/min，呼吸26 次/min，血壓115/86 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，體型消瘦，頸靜脈怒張，右側(cè)甲狀腺Ⅲ度腫大，左側(cè)甲狀腺Ⅱ度腫大，質(zhì)韌，無壓痛，未觸及結(jié)節(jié)，未聞及血管雜音。叩診心臟濁音界無擴大，心率120 次/min，律齊，未聞及血管雜音。雙下肢輕度指凹性水腫。

入院后查甲狀腺功能及甲狀腺相關(guān)抗體示，游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)10.46 pmol/L(↑), 游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)50.38 pmol/L(↑), 促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)0.03 mIU/L(↓)； 甲狀腺過氧化物酶抗體(thyriod peroxidase antibodies，TPO-Ab)>600 IU/mL(↑)，甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibodies，TG-Ab)640.2 IU/mL(↑)，促甲狀腺激素受體抗體(thyrotropin receptor antibody，TR-Ab)>40 IU/L(↑)。入院后給予抗炎、退熱、降心率、升白等藥物應用。

患者入院后當晚22：40出現(xiàn)高熱，體溫39.8 ℃，伴惡心、嘔吐，心率146 次/min，診斷為“甲狀腺危象”，立即給予PTU 600 mg、普萘洛爾20 mg、復方碘溶液30滴口服，同時給予地塞米松針10 mg靜脈滴注，后改為PTU 200 mg、復方碘溶液6滴、普萘洛爾20 mg每6 h口服1次，后患者體溫漸降至37.0 ℃以下，心率降至90 次/min以下，惡心、嘔吐等癥狀緩解，精神、食欲較前明顯好轉(zhuǎn)。

8月1日下午17：30,患者出現(xiàn)洗肉水樣血尿，查尿常規(guī)示：隱血()、尿蛋白(±)。8月4日復查腎功能示，尿素 14.2 mmol/L(↑),肌酐 185 μmol/L(↑)，尿酸 489 μmol/L(↑)，且后漸升至尿素 24.4 mmol/L(↑),肌酐195 μmol/L(↑)，尿酸 641 μmol/L(↑)；查ENA多肽酶譜、ANA、ds-DNA均陰性；免疫球蛋白IgG 17.69 g/L(↑)，IgA 5.09 g/L(↑)，IgM 2.46 g/L(↑)，IgE 85.57 g/L，C3 0.79 g/L(↓)，C4 0.05 g/L(↓)，ANCA相關(guān)抗體pANCA(+)，cANCA(+)，髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)-ANCA 288.5 U/mL(↑),PR3-ANCA 121.5 U/mL(↑)。請腎內(nèi)科會診后考慮為PTU致ANCA相關(guān)性血管炎、急性腎小球腎炎，建議停用PTU，并給予甲基強的松龍500 mg靜脈滴注，1次/d，連用3 d，后改為強的松20 mg/次、3次/d口服。后患者未再出現(xiàn)肉眼血尿，復查尿常規(guī)示隱血(+)、蛋白(-)；復查腎功能示尿素12.9 mmol/L(↑),肌酐96 μmol/L，尿酸211 μmol/L；ANCA相關(guān)抗體pANCA(+)，cANCA(+)，MPO-ANCA 90.6 U/mL(↑),PR3-ANCA 47.3 U/mL(↑)。

患者入院時查血常規(guī)示白細胞計數(shù)1.8×109L-1(↓)，紅細胞計數(shù)3.43×1012L-1(↓)，血紅蛋白93 g/L(↓)，血小板總數(shù)170×109L-1，中性粒細胞計數(shù)0.4×109L-1(↓)，中性粒細胞比例24%(↓)。但患者入院后漸出現(xiàn)紅細胞、血紅蛋白、血小板數(shù)持續(xù)下降。8月7日復查血常規(guī)示：紅細胞計數(shù)2.38×1012L-1(↓)，血紅蛋白66 g/L(↓)，血小板總數(shù)36×109L-1(↓)，遂行骨髓穿刺細胞學檢查、血小板抗體、抗人球蛋白試驗、糖水試驗、Ham's試驗，均未見明顯異常，請血液科會診后考慮為自身免疫性三系減少，建議應用強的松口服。后復查血常規(guī)示：白細胞計數(shù)5.8×109L-1，紅細胞計數(shù)3.18×1012L-1(↓)，血紅蛋白78 g/L(↓)，血小板總數(shù)162×109L-1，中性粒細胞計數(shù)4.8×109L-1，中性粒細胞比例82.5%(↑)?；颊咭话闱闆r可，食欲睡眠較前明顯好轉(zhuǎn)，生命體征平穩(wěn)，請甲狀腺外科醫(yī)師會診后建議轉(zhuǎn)科后行手術(shù)治療?；颊哂?013年8月22日在全麻下行“雙側(cè)甲狀腺腺葉切除+雙側(cè)喉返神經(jīng)探查術(shù)”，術(shù)中探查示：雙側(cè)甲狀腺可及多個結(jié)節(jié)，質(zhì)韌，術(shù)中快速冰凍病理示：(雙側(cè))符合結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴濾泡上皮嗜酸性變。術(shù)后于2013年8月31日復查甲狀腺功能示，F(xiàn)T3 2.49 pmol/L(↑),FT4 7.53 pmol/L(↑),TSH 0.02 mIU/L(↓)，遂給予左旋甲狀腺片 50 μg，1次/d，規(guī)律口服。術(shù)后3個月隨訪，患者一般狀況可，食欲睡眠可，大小便正常，體重增加約5 kg，無不適主訴。復查甲狀腺功能示，F(xiàn)T3 4.37 pmol/L,FT4 12.69 pmol/L,TSH 0.53 mIU/L。

2 討論

ANCA是系統(tǒng)性血管炎患者的一類自身抗體，分為胞漿型(cANCA)和核周型(pANCA)。MPO-ANCA陽性的血管炎為胞漿型抗體，包括原發(fā)性血管炎(顯微鏡下多血管炎、Churg-Strauss綜合征)和繼發(fā)性血管炎如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎。此外，非血管炎性疾病如炎癥性腸病、自身免疫性肝炎、硬化性膽管炎、藥物性血管炎(如PTU、苯妥英鈉、絲裂霉素、可卡因)可致血管炎等[3]。PTU致ANCA相關(guān)性小血管炎的主要特點如下。①有甲亢病史，服用過PTU，有血管炎多臟器損害的癥狀和體征，停藥后癥狀和體征緩解，抗體滴度下降。②pANCA檢測呈陽性或滴度升高。③排除與血管炎表現(xiàn)類似的疾病，如感染和惡性腫瘤以及其他類型明確的血管炎。同時具備以上3點者可診斷為PTU引起的ANCA相關(guān)性小血管炎[4]。該例患者入院后因甲狀腺危象服用了PTU，無其他藥物應用史、無結(jié)締組織病及以上非血管炎性疾病依據(jù),且有發(fā)熱、血尿、腎功能異常等腎臟受累的表現(xiàn)，ANCA相關(guān)抗體陽性，停用PTU，應用大劑量糖皮質(zhì)激素后，患者血尿消失，腎功能逐漸恢復正常，故考慮為PTU所致ANCA相關(guān)性小血管炎。該病例不足之處為未進行腎臟組織病理學活檢。

PTU致ANCA相關(guān)性小血管炎的機制可能與以下因素有關(guān)[5]。①PTU的代謝產(chǎn)物作為底物與三磷酸胸腺嘧啶競爭，抑制外周淋巴細胞DNA的合成，導致免疫調(diào)節(jié)異常。同時，藥物代謝產(chǎn)物可與中性粒細胞胞漿內(nèi)大分子結(jié)合，成為一種半抗原誘導機體內(nèi)抗體產(chǎn)生。②感染狀態(tài)下，中性粒細胞被激活，釋放大量MPO，使PTU轉(zhuǎn)化為反應性氧族，誘導血管損傷。③PTU與MPO結(jié)合，改變了酶的亞鐵血紅素結(jié)構(gòu)，之后改變了結(jié)構(gòu)的酶就成為半抗原，介導血管損傷。一旦出現(xiàn)PTU引起的ANCA相關(guān)性小血管炎，首先應立即停用PTU，再根據(jù)臨床表現(xiàn)、臟器受累程度及抗體滴度決定是否應用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑。

甲亢合并粒細胞減少、貧血的患者臨床上較為多見，但合并自身免疫性三系減少國內(nèi)外的相關(guān)報道均較少。該例患者入院時僅表現(xiàn)為粒細胞減少、輕度貧血，但隨著病情的發(fā)展，患者漸出現(xiàn)血小板的持續(xù)下降，抗人球蛋白試驗、糖水試驗、Ham's試驗、血小板抗體、骨髓細胞學檢查等排除EVAN綜合征、白血病、骨髓異常增生綜合征、再生障礙性貧血等血液系統(tǒng)疾病，故考慮為甲亢相關(guān)的自身免疫性血細胞破壞，給予糖皮質(zhì)激素口服后患者血小板漸升至正常范圍，進一步印證了上述診斷。該例為重癥甲亢患者，病情較為復雜，在病情發(fā)展過程中漸出現(xiàn)了甲狀腺危象、三系減少、PTU所致的自身免疫性血管炎，故在此作為范例以供參考。

[1]Seo JW,Son HH,Choi JH,et al.A case of p-ANCA-positive propylthiouracil-induced pyoderma gangrenosum[J].Ann Dermatol,2010,22(1):48

[2]郭曉蕙,趙明輝,高瑩,等.抗甲狀腺藥物引起抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體相關(guān)血管炎的臨床分析[J].中華醫(yī)學雜志,2003,83(11):932

[3]徐益明,金美玲.丙硫氧嘧啶導致的抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎的臨床研究[J].臨床內(nèi)科雜志,2010,27(5):343

[4]Gao Y,Chen M,Ye H,et al.Long-term outcomes of patients with propylthiouracil-induced anti-neutrophil cytoplasmic auto-antibody-associated vasculitis[J].Rheumatology(Oxford),2008,47(10):1515

[5]Winters MJ,Hurley RM,Lirenman DS.ANCA-positive glomerulonephritis and IgA nephropathy in a patient on propylthiouracil[J].Pediatr Nephrol,2002,17(4):257

(2014-03-18收稿 責任編輯徐春燕)

10.13705/j.issn.1671-6825.2014.06.040