論中醫(yī)治療腫瘤的療效評價

陸任理郭 勇（指導(dǎo)）

1浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053 2浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院

·碩博園地·

論中醫(yī)治療腫瘤的療效評價

陸任理1郭 勇2（指導(dǎo)）

1浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053 2浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院

惡性腫瘤；中醫(yī)；療效評價

中醫(yī)治療腫瘤已有數(shù)千年的歷史，現(xiàn)今仍被廣泛使用，但傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對疾病的療效評價都以臨床癥狀的形成、發(fā)展、改善、消失為標準，再加之傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)臨床經(jīng)驗、治療效果的總結(jié)又大多以個例、醫(yī)案為主，一直未形成統(tǒng)一的療效評價體系。多年來，中醫(yī)治療腫瘤仍以患者的主觀感受及癥狀改善為療效的評價標準，正因為中醫(yī)治療腫瘤療效評價的模糊性與不統(tǒng)一性造成了中醫(yī)治療腫瘤始終無法明確自身的治療地位，無法進一步邁出中國，獲得世界的認可。所以創(chuàng)立一套能充分反映中醫(yī)臨床療效特點，并為國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界認可的療效評價體系勢在必行。

1 當前腫瘤療效評價現(xiàn)狀

中醫(yī)治療腫瘤亦為腫瘤內(nèi)科治療的有機組成部分，故中醫(yī)治療腫瘤臨床療效評價不能完全脫離腫瘤內(nèi)科療效評價，自成一派。

1.1實體腫瘤評價標準 WHO于1979年頒布的實體瘤近期療效評價標準，以二維測量法為測量方法，以CR、PR、SD、PD為評價標準。其后20余年，WHO標準成為腫瘤界所遵循的療效評價標準，但WHO標準也有對某些病灶的定義模糊和腫瘤測量上的誤差等[1]缺陷。為了簡化測量的步驟，提高準確性，James等[2]在1999年提出了以腫瘤最長徑的長度代替面積來代表腫瘤大小的一維測量法，在這一研究成果與WHO標準的基礎(chǔ)上，EORTC、美國NCI、拿大NCI在2000年正式發(fā)表了RECIST評價標準[3]。

現(xiàn)今分子靶向藥物的臨床運用逐漸成熟，單純的腫瘤體積大小的變化不能直接和及時地反映分子靶向藥物治療后腫瘤內(nèi)部發(fā)生的生物學(xué)改變，尤其是細胞代謝狀態(tài)的改變。為滿足分子靶向藥物臨床療效評價需求，CHOI療效判斷標準[4]、MASS（morphology，attenuation，size，and structure）標準[5]在瘤體大小的基礎(chǔ)上引入了腫瘤密度的判斷標準，能更敏感地發(fā)現(xiàn)治療早期腫瘤的生物學(xué)改變，同時能更有效地預(yù)測至疾病進展時間（TTP）和疾病特異生存時間（DSS）。

腫瘤免疫治療亦是一種“年輕”的治療方法，其治療具有低水平的客觀有效率及療效延遲效應(yīng)等特點，故WHO標準、RECIST評價標準在腫瘤免疫治療評價時常常會得出治療無效的結(jié)論。新的免疫治療療效評價標準（immune-related response criteria，irRC）[6]創(chuàng)新地將可測量的新發(fā)病灶計入總腫瘤負荷中，并且將其與基線腫瘤負荷進行比較，根據(jù)觀察點比較總腫瘤負荷與基線腫瘤負荷增加或減少的程度，并通過間隔不少于4周的兩個連續(xù)觀察點進行重復(fù)確認來劃分。具體分為以下四類：irCR：所有病變均完全消失；irPR：在連續(xù)的檢測中，與基線腫瘤負荷相比降低大于或等于50%；irSD：并不符合irCR和irPR的標準，并未出現(xiàn)irPD；irPD：與基線腫瘤負荷相比增加大于或等于25%。

相較于WHO標準、RECIST評價標準單純以瘤體體積大小的改變作為主要評價內(nèi)容，CHOI療效判斷標準、MASS標準，irRC更貼合中醫(yī)治療腫瘤“帶瘤生存”的治療理念，但仍不能真實、全面地反映中醫(yī)治療具有高生活質(zhì)量等療效特點與優(yōu)勢。

1.2臨床受益反應(yīng) 1985年Cullinan等[7]首次提出臨床受益療效（CBR）概念并用于胰腺癌療效評價。1997年Burris等[8]加以完善并擴展到其他腫瘤如胃癌、非小細胞肺癌等。臨床受益反應(yīng)包括對疼痛、體力狀況（KPS評分）及體質(zhì)量改變的綜合評估，亦屬于近期療效指標。特別針對一些CT等影像學(xué)往往難以精確分辨和客觀測量腫瘤大小，而且癥狀緩解和體力狀況改善的療效預(yù)示價值明顯優(yōu)于客觀腫瘤消退的惡性腫瘤，CBR已取代腫瘤大小成為主要的腫瘤療效評價指標[9]。

1.3毒副反應(yīng)評價標準 抗腫瘤藥物治療腫瘤的同時會損傷機體的正常細胞，毒副反應(yīng)不可避免，因此，抗腫瘤藥物的毒副反應(yīng)判定與抗腫瘤效果評定具有同等的重要性。常見的毒副反應(yīng)評價標準，有WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)標準、國立癌癥研究所的常規(guī)毒性判定標準（NCI-CTC）等。

1.4腫瘤中遠期療效評價標準 對于腫瘤中遠期療效的評價，包括總生存期（overall survival，OS）、中位生存期（median survival time，MST）、無進展生存期（progression-free survival，PFS）、腫瘤進展時間（time to progression，TTP）等，其中OS與MS為臨床上常用的終點指標，亦可用于中醫(yī)治療腫瘤的生存時間評價。但是對于很多癌癥，比如某些乳腺癌、宮頸癌等，患者的存活時間可以很長，以O(shè)S作為終點指標，會使實驗周期延長，不可控因素增加，最終影響實驗的進行與結(jié)果。經(jīng)過臨床研究與驗證，以PFS等指標作為OS的替代指標已被廣泛接受。

1.5生活質(zhì)量 國外從20世紀70年代中期開始重視患者生活質(zhì)量的評價，現(xiàn)今腫瘤患者的生活質(zhì)量也在治療中得到了越來越高的重視。美國國立癌癥中心和美國食品和藥品管理局已經(jīng)認同改善腫瘤相關(guān)癥狀本身也是當前癌癥治療的一個有價值的目標[10]。生活質(zhì)量的主要評價方式是標準化的生活質(zhì)量量表（quality of life questionnaire，QLQ）。包括標準化的生活質(zhì)量量表EORTC-QLQ、FACT-QLQ等。評價內(nèi)容通常包括至少四個領(lǐng)域（region，或被稱為維度），即軀體功能（或稱生理）領(lǐng)域、心理（或情感）領(lǐng)域、社會（可包括家庭關(guān)系）領(lǐng)域和癥狀領(lǐng)域。

2 建立以辨證論治為中心的分階段評價體系

隨著醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，目前腫瘤的療效評價標準正在逐步由以WHO等實體瘤療效評價標準為核心的傳統(tǒng)評價標準向新的綜合療效評價標準轉(zhuǎn)化，開始從注重瘤體的大小這一硬指標轉(zhuǎn)向更加注重生存質(zhì)量等軟指標。這與中醫(yī)“帶瘤生存”的理念不謀而合。中醫(yī)治療腫瘤有防治腫瘤放化療的毒副反應(yīng)、提高腫瘤治療的近期及遠期療效、提高機體免疫功能等功效[11]，能有效地改善患者生活質(zhì)量，減少患者痛苦。

2.1注重癥狀評價 中醫(yī)治療腫瘤的療效評價涉及很多因素，大致可分為瘤體緩解率、臨床癥狀評價、生存期評價等。楊新中[12]認為，中醫(yī)治療腫瘤最好療效（100）=最高的生活質(zhì)量（30）+最長的生存期（30）+最大的腫瘤緩解率（30）+最小的治療費用（10）。張健[13]提出惡性腫瘤的療效公式：理想療效=滿意的生活質(zhì)量+較長的生存時間+最高的腫瘤緩解率，并強調(diào)后者所謂的最高是有條件的，應(yīng)當以前二者為基礎(chǔ)。以犧牲患者生存時間特別是生活質(zhì)量為代價，追求殺滅“最后一個癌細胞”，即使腫瘤完全消失，從倫理學(xué)角度以及臨床實際來看，這種“療效”也是毫無意義的。周岱翰等[14]對191例入組中晚期非小細胞肺癌患者進行中西醫(yī)治療分組，結(jié)果提示中醫(yī)組癥狀改善程度均優(yōu)于西醫(yī)組，發(fā)熱、胃納、乏力、口干等癥狀的改善程度差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，而腫瘤緩解情況，西醫(yī)組高于中醫(yī)組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。筆者認為，中醫(yī)的診斷與治療均以“辨證論治”為中心，中醫(yī)治療的臨床療效評價也不能脫離“辨證論治”這一理論基石，而“證”的變化是以癥狀的變化為判斷標準，故中醫(yī)治療腫瘤的第一治療目的及最大獲益應(yīng)為癥狀的改善，而這也應(yīng)成為中醫(yī)療效評價的主體內(nèi)容。

但在臨床過程中，患者主觀感覺與局部客觀病灶或客觀指標不一致、病灶大?。ɑ蛴袩o）與生存期的不一致等現(xiàn)象依然阻礙著中醫(yī)療效評價體系的進一步完善。例如在腫瘤晚期的中醫(yī)治療過程中，患者的癥狀獲得明顯的改善，生存期也得到一定的延長，但瘤體并未縮小甚至有所增大，以瘤體緩解率角度評價應(yīng)屬治療無效，但這明顯不符合臨床治療的結(jié)果。當兩種或兩種以上評價要素結(jié)果有所矛盾時，評價權(quán)重如何偏倚，是一個值得思考并必須解決的難題。

2.2制定具有中醫(yī)治療特色評價量表 中醫(yī)通過“辨證論治”在改善癥狀、整體調(diào)節(jié)方面有獨特的優(yōu)勢，但在癥狀評估和辨證療效的評價方面，缺乏公認的量化評估方法。林麗珠等[15]認為可在某些較為成熟量表，如WHOQOL等量表的基礎(chǔ)上，加入中醫(yī)特色的內(nèi)容，并對量表的信度、效度和靈敏度進行再評價，實現(xiàn)較為準確地反映中醫(yī)藥的療效。游捷等[16-17]采用EORT CQLQ-L C43和FACT-L兩種量表及其癥狀子量表觀察了102例原發(fā)性肺癌初次化療患者。臨床數(shù)據(jù)顯示中藥組患者生活質(zhì)量得分明顯高于化療組患者，而癥狀子量表得分低于化療組（提示癥狀減輕），證明中醫(yī)藥具有減輕患者癥狀、改善患者生活質(zhì)量的臨床療效。從而也證明使用量表進行癥狀評估具有可行性，可以使中醫(yī)藥治療腫瘤的療效具體化、客觀化、規(guī)范化和數(shù)字化。

雖然上述量表涵蓋了患者生理狀況、社會功能狀況、心理狀況及疾病相關(guān)癥狀等方面，與中醫(yī)的“天人合一”、“整體觀念”的理論體系具有高度的一致性，并將手足心熱、口干口苦等部分中醫(yī)癥狀納入量表之中，但并未將中醫(yī)辨證論治的診療體系融入其中，所以制定體現(xiàn)中醫(yī)“辨證論治”治療特色的評價量表將是中醫(yī)治療腫瘤療效評價關(guān)鍵。

在辨證論治融入中醫(yī)癥狀評估量表的過程中，必然涉及到證候的分型，但不同的醫(yī)家對腫瘤證候的分型往往都有自己的看法。這種辨證的不統(tǒng)一性與證候本身的復(fù)合性給中醫(yī)證候引入中醫(yī)療效評價帶來極大的不便與困難。而證候要素的引入，可以將繁復(fù)多樣的病證特征簡約清晰地表達出來，進而規(guī)范證候相關(guān)名稱與分類。證候要素[18]即是指構(gòu)成證候類型或證候名稱的最基本因素。其分為病位證素（如心、肝、脾等）及病性證素（如氣滯、氣虛、血虛等）兩大類，一個完整的證型或證名是由病位證素+病性證素而構(gòu)成。

將證型融入中醫(yī)療效評價不僅僅是為了體現(xiàn)中醫(yī)特色，更是為了從中醫(yī)證型的動態(tài)變化過程中找出證候要素與腫瘤預(yù)后之間的規(guī)律，從而使證候要素成為中醫(yī)治療腫瘤預(yù)后的獨立性指標。孫紅等[19]通過統(tǒng)計對比中醫(yī)證型及乳腺癌預(yù)后因素提出乳腺癌中醫(yī)辨證分型中血瘀證的患者C-erb-B2蛋白陽性率高，提示血瘀證乳腺癌預(yù)后不良。沈敏鶴等[20]對487例大腸癌患者進行了隨訪，提出大腸癌陰虛證的患者預(yù)后差，單純氣虛證的病例預(yù)后相對較好，陰虛證、單純氣虛證可作為大腸癌預(yù)后的預(yù)測因子。

但現(xiàn)今有關(guān)腫瘤證候的研究，由于條件所限，大多數(shù)都屬于橫斷面研究，并未將中醫(yī)證候動態(tài)變化的過程納入研究。中醫(yī)證候的相互轉(zhuǎn)化對預(yù)后的影響仍屬于尚在探求過程中的未知領(lǐng)域，將是未來證候研究的主要方向。

2.3注重分階段評價 2006年，WHO將腫瘤定義為一種可以治療、控制、甚至治愈的慢性疾病，在疾病漫長的治療過程中，患者的體質(zhì)、病灶的大小、治療的方案甚至治療目的都處在一個動態(tài)的、有跡可循的變化過程中，所以中醫(yī)治療評價在注重癥狀改善的同時，應(yīng)關(guān)注不同治療階段患者相應(yīng)治療相關(guān)要素的療效評價。

郭勇[21]提出腫瘤的中醫(yī)治療可以分為4個不同階段，分別為：圍手術(shù)期、輔助放化療期、隨訪觀察期及晚期姑息治療期。針對不同階段，中醫(yī)治療有不同的治療意義：對圍手術(shù)期的患者提高對手術(shù)的耐受性，促進術(shù)后恢復(fù)，調(diào)節(jié)免疫功能，為后續(xù)治療做好鋪墊；對輔助放化療期的患者起增敏、減毒作用，并能提高化療的通過率；對隨訪觀察期的患者防止腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，延長無瘤生存期；對晚期姑息治療的患者起提高生存質(zhì)量，延長生存期等作用。

根據(jù)治療目的的變化，對患者療效評價因素也應(yīng)進行相應(yīng)地調(diào)整，在注重癥狀改善的同時，對于圍手術(shù)期的患者我們應(yīng)更注重于他們對手術(shù)的適應(yīng)性及術(shù)后的恢復(fù)情況，輔助放化療期的患者則應(yīng)更注重于腫瘤緩解率，輔助化療毒副反應(yīng)，輔助放化療的通過率；對于隨訪觀察期的患者應(yīng)關(guān)注患者的生活質(zhì)量與無進展生存期，晚期姑息治療期患者評價關(guān)注的重點是更長的生存時間與較高的生活質(zhì)量。

3 小 結(jié)

在現(xiàn)代腫瘤治療過程中，中醫(yī)已逐漸改變了自己的地位，從大劑量的破瘀散結(jié)藥縮小病灶逐漸轉(zhuǎn)向與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合，以達到提高臨床療效、減少治療毒副反應(yīng)、改善病人生存質(zhì)量及延長生存期的治療目標。但在與手術(shù)、放療、化療、生物治療等諸多現(xiàn)代治療手段結(jié)合的過程中，如何正確衡量中醫(yī)療效在中西醫(yī)聯(lián)合治療過程中的療效權(quán)重將成為中醫(yī)治療腫瘤療效評價的新的問題。

中醫(yī)治療的有效性是中醫(yī)藥作為一種干預(yù)措施存在和發(fā)展的前提，其療效必須用人們認可的指標來加以證實。中醫(yī)治療腫瘤是腫瘤內(nèi)科治療的有機組成部分，并非孤立的存在，在臨床療效評價的過程中，不能完全忽視現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的療效評價標準。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)較為成熟的評價體系中融入中醫(yī)特色的評價要素，創(chuàng)立以癥狀改善為中心，以癥狀評估量表等為主要評價手段，充分體現(xiàn)中醫(yī)“辨證論治”治療特色并擁有中醫(yī)獨立預(yù)后指標的分階段評價體系，這是一個需要我們不斷探索、不斷完善的過程。

［1］Wart D，MeKinney S，Tannock 1.Influence of measurement error oil response rates［J］.Cancer Treat Reg，1985，69（10）：1127-1130.

［2］James K，Eisenhauer E，Christian M，et al.Measuring response in solid tumors：Unidimensional versus bidimensional measurement［J］.JNCI，1999，91（6）：523-528.

［3］Duffaud F，Therasse P.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors［J］.Bull Cancer，2000，87（12）：881-886.

［4］Choi H，Chamsangavej C，F(xiàn)aria SC，et al.Correlation of computed tomography and positron emission tomography in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor treatedat a single institution with imatinib mesylate：Proposal of new computed tomography response criteria［J］.J Clin Oncol，2007，25（13）：1753-1759.

［5］Smith AD，Shah SN，Rini BI，et al.Morphology，attenuation，size，and structure（MASS）criteria：Assessing response and predicting clinical outcome in metastatic renal cell carcinoma on antiangiogenie targeted therapy［J］.AJR Am J Roentgenol，2010，194（6）：1470-1478.

［6］任秀寶，于津浦.腫瘤免疫治療療效評價的新標準［J］.中國腫瘤生物治療雜志，2011，18（4）：351-354.

［7］Cullinan SA，Moertel CG，F(xiàn)leming TR，et al.A comparison of three chemotherapeutic regimens in the treatment of advanced pancreatic and gastric carcinoma［J］.JAMA，1985，253（14）：2061-2067.

［8］Burris HA，Moore MJ，Andersen J，et al.Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreatic cancer:A randomized trial［J］.J Clin Oncol，1997，15（6）：2403-2413.

［9］賈林，袁世珍.胰腺癌化療新指標—臨床受益療效及其應(yīng)用［K］.醫(yī)學(xué)綜述，2002，8（5）：304-305.

［10］O'Shaughnessy JA，Wittes RE，Burke G，et al.Commentary concerning demonstration of safety and efficacy of investigational anticancer agents in clinical trials［J］.J Cl in Oncol，1991，（9）：2225-2232.

［11］郁仁存，王笑民.21世紀中西醫(yī)結(jié)合腫瘤研究前瞻［J］.中醫(yī)雜志，2001，42（1）：50-52.

［12］楊新中.中醫(yī)腫瘤療效標準及評價方法探討［C］.沈陽：第十屆全國中西醫(yī)結(jié)合腫瘤學(xué)術(shù)大會論文匯編，2006：364-367.

［13］張健，王沛.生活質(zhì)量研究與惡性腫瘤的中醫(yī)療效評價［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2000,23（2）：67-69.

［14］周岱翰，林麗珠，陶志廣.中醫(yī)腫瘤療效評價系統(tǒng)在晚期非小細胞肺癌中的應(yīng)用［J］.中國腫瘤，2005，14（10）：654-657.

［15］林麗珠，藍韶清，周岱翰.試談中醫(yī)治療惡性腫瘤（實體瘤）的療效標準［J］.新中醫(yī)，2001，33（8）：5-6.

［16］游捷，施志明，韓寶惠，等.采用國際生存質(zhì)量量表評價肺積方治療非小細胞肺癌患者生存質(zhì)量［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，26（1）：33-37.

［17］游捷，施志明.肺積方治療非小細胞肺癌61例臨床療效評價［J］.上海中醫(yī)藥雜志，2005，39（6）：17-20.

［18］畢穎斐，毛靜遠.證候要素概念芻議［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2012，19（8）：6-7.

［19］孫紅，李萍萍.乳腺癌中醫(yī)證候分類與預(yù)后相關(guān)性的初步研究［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2003，9（2）：72-73.

［20］沈敏鶴，林勝友，藍繼，等.780例大腸癌中醫(yī)證候與生存期的相關(guān)性分析［J］.中醫(yī)雜志，2012，53（5）：410-412.

［21］郭勇.中醫(yī)腫瘤的“四階段”理念探討［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2009，27（2）：247-248.

修回日期：2014-03-30

2014-02-27