細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)在急性呼吸窘迫綜合征發(fā)病機(jī)制中的作用

王海燕

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)是由多種原發(fā)性疾病過程中發(fā)生的急性進(jìn)行性缺氧性呼吸衰竭(respiratory failure)[1-2]，是急性肺損傷(acute lung injury, ALI)的嚴(yán)重階段，其特征性的病理生理表現(xiàn)為肺實(shí)質(zhì)炎癥反應(yīng)而導(dǎo)致的彌漫性肺泡上皮和肺微血管內(nèi)皮的嚴(yán)重?fù)p傷。在美國每年估計(jì)約有190 000～200 000例ALI/ARDS成年患者，以及還有大量的ALI/ARDS兒童患者[3-7]。病死率約為30%，老年患者病死率可高達(dá)60%[5,8-9]。由于其ARDS發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，所以迄今為止尚未完全明了，這也是臨床上難以對ARDS進(jìn)行有效的早期預(yù)防和救治以降低病死率的主要原因之一。本文主要探討細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)在ARDS發(fā)生中的作用，以期進(jìn)一步闡明其發(fā)病機(jī)制。

一、ARDS的病原學(xué)

引起ARDS的病因很多[1]，就病原學(xué)而言，以細(xì)胞因子(cytokines, CKs)和炎癥介質(zhì)為主要誘發(fā)因素之一。這些CKs和炎癥介質(zhì)主要有白細(xì)胞介素-1(interleukins-1, IL-1)、IL-6、IL-8、IL-12和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor, TNF-α)，目前將這五種因子稱為促炎細(xì)胞因子(proinflammatory cytokine, PIC)[10-12]。近年來有學(xué)者將IL-7和IL-15作為PIC，并將IL-15作為一種重要PIC[13-17]。此外，氧自由基(oxygen free radical, OFR)大量釋放，核因子-kappa B(nuclear factor-kappa B, NF-κB)被激活，以及在病變中受各類炎性因子的作用，如血小板活化因子(platelet activating factor, PAF)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落實(shí)刺激因子(granulocyte-macrophage colonystimulating factor, GM-CSF)，轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor, TGF-β)，趨化因子(chemokines)，γ-干擾素(γ-interferon, γ-IFN)，單核細(xì)胞因子-1(monocyte factor-1)，細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1)，花生四烯酸(arachidonic acid, AA)，前列環(huán)素(prostacyclin, PCI2)，前列腺素(prostaglandin, PG)等。

在CKs和炎癥介質(zhì)作用下多形核白細(xì)胞(polymorphonuclear, PMN)的變形能力下降，使之更容易在趨化因子的作用下滯留于肺內(nèi)并激活[18]?；罨腜MN導(dǎo)致爆發(fā)釋放大量CKs和炎癥介質(zhì)，而損傷肺泡上皮細(xì)胞(alveolar epithelial cells)，引起肺水腫和肺換氣功能障礙[19]。肺內(nèi)巨噬細(xì)胞主要包括肺泡世噬細(xì)胞(alveolar macrophage, AM)、肺間質(zhì)世噬細(xì)胞(pulmonary interstitial macrophage, PIM)肺血管巨噬細(xì)胞(pulmonary intervascular macrophage)和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞(pulmonary vascular endothelial cells, PVEC)、肺樹突狀細(xì)胞(pulmonary dendritic cells, PDC)等。這些巨噬細(xì)胞存在于不同部位，發(fā)揮其特有的功能，AM分布于肺泡腔，直接與空氣接觸，是肺組織的第一道防線，當(dāng)受到炎癥或組織損傷刺激時(shí)，這些巨噬細(xì)胞能夠分泌100多種炎癥介質(zhì)[20]。這些細(xì)胞和CKs、炎癥介質(zhì)構(gòu)成了ARDS炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)，并通過不同的信號傳導(dǎo)途徑，調(diào)控著機(jī)體的免疫反應(yīng)，并與炎癥反應(yīng)失控有關(guān)，對ARDS的發(fā)病機(jī)制起關(guān)鍵性的作用。

二、ARDS與促炎細(xì)胞因子

1. TNF-α和IL-1β：TNF-α和IL-1β被認(rèn)為是引起ARDS最重要的PIC之一，其來源于巨噬細(xì)胞，是多種CKs分泌IL-6的誘導(dǎo)物，是一種多功能PIC，可刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)皮素及一氧化氮(nitric oxide, NO)[12]。TNF-α是引起休克的主要CKs之一，能促進(jìn)PMN的吞噬能力，促進(jìn)PMN脫顆粒和釋放溶酶體，產(chǎn)生大量脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，引起微血管血栓形成，加速ARDS的病情進(jìn)展。IL-1β可激活PMN和上調(diào)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子。急性胰腺炎患者發(fā)病1 h在胰腺內(nèi)和外周血中檢測到TNF-α，6 h左右迅速增高。ARDS患者肺泡灌洗液含有TNF-α和IL-1β，這兩種CKs水平隨著病情持續(xù)發(fā)展而增高。有研究經(jīng)過綜合治療，TNF-α、IL-6和IL-8水平，ARDS組和對照組兩組治療前后有顯著性差異(P<0.05)[21]。

2. IL-6： IL-6在機(jī)體炎癥刺激下由各種細(xì)胞如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞系所釋放，是介導(dǎo)急性反應(yīng)，刺激肝細(xì)胞合成急性反應(yīng)蛋白(acute reactive protein, ARP)的主要CKs[10,20-22]。除腫瘤細(xì)胞系外，其他細(xì)胞在生理狀態(tài)下一般不表達(dá)IL-6，只有在脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)、病毒、CKs、IL-1、TNF-α、INF刺激下才有高表達(dá)。在TNF-α作用下，NK-κB進(jìn)一步促進(jìn)IL-1α、IL-1β、IL-6和ICAM-1等一系列CKs表達(dá)而產(chǎn)生級聯(lián)效應(yīng)，進(jìn)而破壞毛細(xì)血管壁，形成惡性循環(huán)，肺部炎性物滲出，而發(fā)生ARDS。因而在ARDS患者肺部和血液中IL-6的含量均較高[23]。由于IL-6較為客觀地反映了肺組織局部損傷的程度，因此檢測外周血IL-6水平預(yù)測ARDS的嚴(yán)重程度。臨床上可根據(jù)血IL-6水平，大概判斷ARDS的預(yù)后。

3. IL-8： IL-8由PMN、淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和AM產(chǎn)生，是PMN的活化和趨化因子，是肺部PMN定向游走的主要化學(xué)趨化因子。炎癥發(fā)生早期，IL-8可促使PMN迅速向炎癥區(qū)聚集，活化PMN中還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)氧化酶和ALA2的功能，導(dǎo)致肺泡和肺間質(zhì)水腫、肺順應(yīng)性降低、功能殘氣量減少，在ARDS發(fā)生中起重要作用。同時(shí)，IL-8尚有抑制PMN凋亡、延長PMN壽命的作用。在ARDS患者中IL-8可使肺組織中大量的PMN聚集，并與PMN表面的特異性受體結(jié)合導(dǎo)致白細(xì)胞發(fā)生變形反應(yīng)、脫顆粒、呼吸爆發(fā)，釋放蛋白溶解酶和活性氧，引起炎癥反應(yīng)，而引發(fā)ARDS。ARD患者的IL-8水平較正常人顯著升高，檢測其水平能夠反映肺組織損傷及病變的嚴(yán)重程度[23-24]。

4. IL-12: IL-12是由活化的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、PDC等抗原呈遞細(xì)胞產(chǎn)生的一種PIC。它具有很強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，IL-12可直接作用于中性粒細(xì)胞，使其吞噬、殺菌潛能增強(qiáng)，如促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，IFN-γ反饋使多種細(xì)胞產(chǎn)生大量IL-12，IL-12不僅誘導(dǎo)高水平的Th1反應(yīng)，還可誘導(dǎo)Th2細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)，使IL-10、IL-4產(chǎn)生增多。而IL-10、IL-4又可抑制IL-12受體的表達(dá)和IL-12的產(chǎn)生[25-26]。增強(qiáng)Th1的功能可增強(qiáng)細(xì)胞免疫，因而可作為固有免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。

5. γ-IFN: γ-IFN是由CD4+、CD8+、CD25+、T細(xì)胞和自然殺傷(natural killer, NK)細(xì)胞產(chǎn)生的一種可調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的小分子多肽，是T輔助I型細(xì)胞分泌的特征性細(xì)胞因子[27]。γ-IFN可介導(dǎo)許多與肺臟生理有關(guān)的促炎性反應(yīng)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8等，并具有擴(kuò)大級聯(lián)反應(yīng)[28]的作用；并具有選擇性的抗炎活性，可抑制巨噬細(xì)胞經(jīng)LPS誘導(dǎo)后單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)和角朊細(xì)胞(keratinocytes, KC)等細(xì)胞因子的表達(dá)。γ-IFN還具有抑制肺纖維化的作用，γ-IFN可能通過降低β1型TGF-β1、纖維連接蛋白(fibroncetin, FN)等前纖維化因子達(dá)到調(diào)節(jié)失衡的T細(xì)胞亞群及減輕肺組織損傷。

三、ARDS與抗炎細(xì)胞因子

1. IL-4: IL-4由活化的Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生，主要作用是調(diào)節(jié)Th細(xì)胞分化為Th2型細(xì)胞。IL-4對巨噬細(xì)胞是一種強(qiáng)有力趨化劑，并能誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgG1和IgE，引起氣道高反應(yīng)性(airway high reactivity)[29]。在機(jī)體受到LP刺激時(shí)，IL-4可通過促進(jìn)IgE和IgC1的生成下調(diào)CD14的表達(dá)，并可抑制TNF-α、IL-1β、IL-6 mRNA的表達(dá)，還可降低LPS誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子(activatory protein 1, AP-1)的結(jié)合活性和NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性，從而降低肺損傷的發(fā)生[23]。

2. IL-10: IL-10是Th2和B細(xì)胞產(chǎn)生。IL-10是抗炎CKs，可阻止炎癥介質(zhì)引發(fā)的組織損傷[10,30]。IL-10可有效地抑制Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、IFN-γ、TNF-β等CKs。具有抑制T細(xì)胞分泌CKs，提高B淋巴細(xì)胞MHC-Ⅱ類抗原的表達(dá)及分化。在炎癥反應(yīng)中，IL-10主要來源于單核巨噬細(xì)胞，可抑制巨噬細(xì)胞分泌TNF、IL-1、IL-6和趨化因子，抑制巨噬細(xì)胞對T細(xì)胞的輔助作用[31-32]。并能夠抑制NF-κB的活化，在轉(zhuǎn)錄水平抑制促炎因子的合成。另外，IL-10還可能是轉(zhuǎn)錄后的水平抑制單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等產(chǎn)生多種促炎因子的產(chǎn)生，促進(jìn)其他抗炎因子的產(chǎn)生，能更好地拮抗炎癥反應(yīng)。

3. IL-13： IL-13主要由Th2型T輔助淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞和B細(xì)胞產(chǎn)生，可抑制炎癥反應(yīng)和感染，是一種多效應(yīng)CKs。其調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能和減少炎癥因子產(chǎn)生的作用與IL-4相似。IL-13能調(diào)節(jié)單核巨噬細(xì)胞形態(tài)的變化，下調(diào)炎性CKs和趨化因子的合成，起著重要的炎性調(diào)節(jié)作用[33]。IL-13還可誘導(dǎo)和上調(diào)B細(xì)胞主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex, MHC)類抗原、CD23和CD72的表達(dá)及使B細(xì)胞產(chǎn)生IgE、IgM和IgG，并與IL-2協(xié)同刺激大顆粒細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，因此在Th型細(xì)胞免疫中可能起著重要作用。并具有抑制CKs分泌的功能。

4. TGF-β： TGF-β是單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及成纖維細(xì)胞的強(qiáng)有力的化學(xué)誘導(dǎo)物，減輕細(xì)胞的損傷，減輕肺泡炎，并能刺激組織修復(fù)[34]。此外，TGF-β還具有免疫抑制功能，并可抑制所有淋巴細(xì)胞的增殖，抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞的功能，并抑制B細(xì)胞的分化，從而阻止免疫球蛋白的合成和巨噬細(xì)胞的抗原提呈作用。同時(shí)還具有拮抗CKs對所有免疫相關(guān)細(xì)胞的作用。在ARDS患者中，TGF-β在疾病后期顯著升高，在肺纖維化發(fā)展中起重要作用[32，34]。

5. GM-CSF： GM-CSF是固有的免疫重要因子，能夠促進(jìn)中性粒細(xì)胞生長和釋放，而缺乏GM-CSF時(shí)則易于感染并發(fā)展為膿毒癥(sepsis)[36]。所以GM-CSF血漿水平降低與膿毒癥患者預(yù)后差相關(guān)。在膿毒癥或ARDS患者中，肺泡上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及血小板等釋放GM-CSF均會增加[37-38]。GM-CSF可顯著改善氧合，調(diào)節(jié)血和肺泡中性白細(xì)胞數(shù)量和功能，減少ARDS發(fā)生率[39-41]。

四、展望

CKs和炎癥介質(zhì)在ARDS的發(fā)生發(fā)展機(jī)制有相關(guān)性，涉及失控性炎癥反應(yīng)，以及抗炎癥反應(yīng)、凝血/纖溶系統(tǒng)失調(diào)、細(xì)胞凋亡(apoptosis)、氧化應(yīng)激(oxidative stress)、間充質(zhì)干細(xì)胞(mesnchymal stemcells, MSCs)、水通道蛋白(aquaporin, AQP)、肺泡上皮鈉通道(epithelial sodium channels, ENaCs)、Na+-K+-ATP酶(sodium-potassium ATPace)和非選擇性陽離子通道(nonselective cation channels, NSCCs)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMPs)，胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3(insulin-like growth factor binding protein-3, IGFBP-3)[42-43]。以及肺泡液體清除異常等多個(gè)系統(tǒng)及層面。實(shí)驗(yàn)研究證明，在受傷肺泡修復(fù)區(qū)，相當(dāng)多的再生Ⅱ型細(xì)胞源于表達(dá)α6β4-主細(xì)胞(αbβ4-expressing progenitor cells)[44]。目前認(rèn)為ARDS是多種CKs和炎癥介質(zhì)反應(yīng)及相互作用的結(jié)果，PIC與抗炎細(xì)胞因子之間的動(dòng)態(tài)平衡是影響ARDS預(yù)后的重要因素，并且作用于肺組織炎癥反應(yīng)、組織再生修復(fù)的平衡全過程。CKs之間的相互作用極為復(fù)雜，且CKs之間并非是各自孤立的，而是相互聯(lián)系、相互影響并形成復(fù)雜的“細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)”和“細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)”。一但這些CKs之間的動(dòng)態(tài)平衡被打破，則發(fā)生炎癥介質(zhì)失控性釋放，導(dǎo)致肺組織及全身靶器官組織損傷，進(jìn)而發(fā)生ARDS，嚴(yán)重者可發(fā)展成為多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfuction syndrome, MODS)。因此深入研究ARDS與CKs及炎癥介質(zhì)之間的關(guān)系，及其抗炎反應(yīng)和修復(fù)上皮細(xì)胞的屏障功能[45-46]，探討和闡明發(fā)病機(jī)制，才能為臨床提供更多的治療方法和手段。就ARDS的治療而言，目前公認(rèn)的方法，除積極治療原發(fā)性疾病外，小潮氣量機(jī)械通氣作為ARDS的最佳策略[46]。

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