細(xì)胞因子在難治性血小板減少癥治療中的應(yīng)用

王野，郝良純

免疫性血小板減少性癥(immunue thrombocytopenia，ITP)是兒童時(shí)期最常見的出血性疾病，治療上主要以激素、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑，和丙種球蛋白，以及脾切除為主。大多數(shù)ITP患兒預(yù)后較好，而部分則轉(zhuǎn)為難治性ITP，這部分患兒病情反復(fù)發(fā)作、遷移不愈，不僅加重家庭負(fù)擔(dān)還嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量。難治性ITP治療宜個(gè)體化，治療目標(biāo)是使患者血小板計(jì)數(shù)提高到安全水平，防止嚴(yán)重出血，降低病死率。近年來國內(nèi)外學(xué)者在難治性ITP的治療方面取得許多進(jìn)展，特別是細(xì)胞因子在難治性ITP治療中的應(yīng)用，取得良好效果，本文對(duì)應(yīng)用于難治性血小板減少癥治療中的細(xì)胞因子作一綜述。

1 免疫性血小板減少性癥

免疫性血小板減少性癥是小兒常見的出血性疾病，其血小板計(jì)數(shù)<100×109/L，且無明顯誘因。小兒ITP每年的發(fā)病率大約是4/100 000～6/100 000。目前認(rèn)為異常免疫反應(yīng)介導(dǎo)血小板破壞增加，致使機(jī)體出血風(fēng)險(xiǎn)增大，其中顱內(nèi)出血最為嚴(yán)重，可致死。病程在3個(gè)月內(nèi)的為新發(fā)ITP；而持續(xù)性ITP為明確診斷后仍持續(xù)3～12個(gè)月者；慢性ITP定義為血小板計(jì)數(shù)<100×109/L持續(xù)12個(gè)月以上；難治性ITP(RITP)現(xiàn)指脾切除術(shù)后仍然存在的嚴(yán)重ITP，其治療非常棘手[1,2]。據(jù)2011年ITP國內(nèi)專家共識(shí)(修訂版)[3]，診斷RITP需滿足以下3點(diǎn)：(1)脾切除無效或復(fù)發(fā)；(2)仍需治療以降低出血風(fēng)險(xiǎn)；(3)除外其他引起血小板減少的疾病，確診為ITP。

2 ITP的主要發(fā)生機(jī)制

由通過自身反應(yīng)性B細(xì)胞和漿細(xì)胞產(chǎn)生抗血小板抗體，而這些誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體通過FCG受體作用于單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)(網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng))，特別是那些在脾臟的巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生血小板吞噬作用；T細(xì)胞，特別是輔助T細(xì)胞和它們產(chǎn)生的細(xì)胞因子，破壞Th1/Th2平衡，反應(yīng)性T細(xì)胞、B細(xì)胞無法被抑制，導(dǎo)致持續(xù)的自身抗體產(chǎn)生，最后，CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)血小板(和巨核細(xì)胞)破壞，促使血小板減少。對(duì)于RITP的治療，一線治療方案為糖皮質(zhì)激素、靜脈免疫球蛋白(IVIG)及抗Rh(D)免疫球蛋白，二線治療主要包括脾切除、免疫抑制劑、利妥昔單抗等，三線治療包括促血小板生成制劑及造血干細(xì)胞移植[4]。其中，細(xì)胞因子及其擬似劑作為治療血小板減少的新型藥物，已廣泛應(yīng)用于臨床治療及研究。

3 細(xì)胞因子

細(xì)胞因子(cytokines，CK)是免疫原、絲裂原或其他刺激劑誘導(dǎo)多種細(xì)胞(免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞)產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白質(zhì)，具有調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫、血細(xì)胞生成、細(xì)胞生長(zhǎng)以及損傷組織修復(fù)等多種功能。根據(jù)主要功能不同，細(xì)胞因子可被分為白細(xì)胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子、趨化性細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等。眾多細(xì)胞因子在體內(nèi)形成了十分復(fù)雜的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，在難治性血小板減少癥的發(fā)病及治療中均發(fā)揮作用。目前應(yīng)用于難治性血小板減少癥治療中的細(xì)胞因子主要有：血小板生成素(TPO)，白細(xì)胞介素11(IL-11),α-干擾素(α-IFN)等。

3.1 血小板生成素(thrombopoietin，TPO) TPO主要是由肝細(xì)胞分泌產(chǎn)生，此外，腎遠(yuǎn)曲小管、肌肉、骨髓和脾臟也分泌表達(dá)TPO,是刺激巨核細(xì)胞系生長(zhǎng)、分化、成熟的一種細(xì)胞因子[5]。人TPO的編碼基因存在于Hind-EcoR限制性酶切片段中,以單拷貝基因存在,位于人3號(hào)染色體(3q26～3q27區(qū)域)。循環(huán)中的TPO是一種分子量約為72kDa的糖蛋白，由兩個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，可以特異性地刺激巨核細(xì)胞的增殖、分化和血小板的生成。此生物學(xué)活性的發(fā)揮依賴于TPO與其受體C-Mpl的結(jié)合，完成細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，主要的通路有酪氨酸蛋白激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子(JAK/STAT)、磷脂酰肌醇-3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶(PI3K/AKT)、絲裂原活化蛋白激酶(RAS/MAPK)。TPON末端結(jié)構(gòu)域中，Asp8-Gln28和Ala60-Arg117功能域?qū)τ赥PO與C-Mpl結(jié)合并發(fā)揮特定的生理作用十分重要[6,7]。

3.1.1 重組人血小板生成素(rhTPO) 成熟rhTPO蛋白由332個(gè)氨基酸組成，其N-端的153個(gè)氨基酸對(duì)巨核細(xì)胞生長(zhǎng)的各個(gè)階段均具有生物調(diào)節(jié)作用。1994年，有5個(gè)機(jī)構(gòu)克隆、純化TPO，1995年第一代重組人TPO藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。第一代重組人TPO是一個(gè)全糖基化蛋白，與內(nèi)源性TPO相同，第二代是聚乙二醇化重組人巨核細(xì)胞生長(zhǎng)和分化因子，兩種產(chǎn)品具有的半衰期為40 h，用于增加血小板計(jì)數(shù)[8]。中國趙永強(qiáng)等[9]所做的多中心臨床試驗(yàn)中，給予慢性難治性ITP患者皮下注射rhTPO治療，雖然停藥后血小板計(jì)數(shù)逐漸回落，但血小板計(jì)數(shù)中位數(shù)仍明顯高于治療前(P<0.01)。Angiolillo等[10]于2005年進(jìn)行了1項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，應(yīng)用rhTPO促進(jìn)復(fù)發(fā)性/難治性實(shí)體腫瘤患兒在接受化療后血小板數(shù)量的恢復(fù)，證明了rhTPO提高血小板數(shù)目的有效性和安全性。

重組血小板生成素是第一代促血小板生成劑，在治療后易產(chǎn)生TPO抗體，并誘發(fā)新的血小板減少反應(yīng)，因而第二代血小板生成劑應(yīng)運(yùn)而生[8]。目前國外研究應(yīng)用較多的是第二代血小板生成劑，即TPO擬似劑(thrombopoietin mimetics)/TPO受體激動(dòng)劑(thrombopoietin receptor agonist)。

3.1.2 羅米司亭(Romiplostim,AMG-531) 是一個(gè)由414個(gè)氨基酸組成的分子量約29542Da的單體重組蛋白制劑，由4個(gè)TPO擬肽融合而成，結(jié)構(gòu)中包含IgG1重鏈的Fc恒定區(qū),可延長(zhǎng)藥物的半衰期。Romiplostim與人TPO 沒有同源序列，故免疫原性風(fēng)險(xiǎn)較低。Romiplostim通過結(jié)合靶細(xì)胞上的C-Mpl位點(diǎn)，觸發(fā)JAK2/STAT5信號(hào)通路，促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞向巨核系分化，以及巨核系的增殖、分化與成熟，最終形成并向外周循環(huán)中釋放功能性血小板[2，11，12]。Romiplostim的給藥方式為皮下注射。目前有兩項(xiàng)關(guān)于Romiplostim治療兒童CITP的臨床試驗(yàn)；E1alfy等[13]將18名兒童CITP按2∶1隨機(jī)分組，有效率為83.3%；Bussel等[14]的試驗(yàn)結(jié)果Romiplostim有效率為88%，再次證實(shí)Romiplostim較高的治療價(jià)值。

3.1.3 艾曲波帕(Eltrombopag,SB-497115) 這是人工合成的小分子TPO非肽類模擬物，可選擇性結(jié)合于靶細(xì)胞C-Mpl的跨膜區(qū)域，啟動(dòng)JAK2/STAT5、促分裂原活化蛋白激酶p38信號(hào)通路，誘導(dǎo)骨髓巨核細(xì)胞增殖、分化，刺激血小板的生成[12]。Eltrombopag可口服給藥，目前已完成了成人CITP的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。Drnytrijuk等[15]研究了231例CITP患者，其中67例作為安慰劑對(duì)照觀察，164例采用Eltrombopag，有效率為59%～70%。Bussel等[16]將118例成人CITP患者進(jìn)行的Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，按Eltrombopag劑量不用分為3組，試驗(yàn)證實(shí)隨劑量增加，有效率也有升高；目前關(guān)于Eltrombopag兒童應(yīng)用的二期隨機(jī)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。初步結(jié)果表明，初始有出血癥狀的50%患兒治療后出血減少，且與成人相比，兒童可能需要較高的平均劑量[2]。

Nakazato等[17]的研究表明，對(duì)那些艾曲波帕治療效果差的難治性ITP患者，可應(yīng)用羅米司亭治療，且羅米司亭和艾曲波帕之間無交叉耐藥性。

3.1.4 新型制劑 (1)NIP-004：一種新的TPO受體擬似劑，與C-Mpl受體作用，刺激巨核細(xì)胞增生，增加循環(huán)血小板數(shù)量[18]。(2)AKR-501：AKR-501是目前臨床開發(fā)的第三代血小板生成劑。與Eltrombopag類似，AKR-501是一種非肽類TPO擬似劑和非競(jìng)爭(zhēng)方式作用，促進(jìn)巨核細(xì)胞生長(zhǎng)[19]。(3)Butyzamide：一種小分子肽，特異性地靶細(xì)胞C-Mpl受體反應(yīng)，刺激血小板生成[20]。(4)AS1670542：AS1670542是第二代血小板生成劑，小分子的TPO激動(dòng)劑[21]。(5)Spleen tyrosine-kinase(SYK)inhibitors：R-406，and R-788[22]。

3.2 白細(xì)胞介素11(interleukin 11，IL-11) IL-11于1990年首先從靈長(zhǎng)類基質(zhì)細(xì)胞中分離并提純，作為IL細(xì)胞因子家族的成員,主要由間質(zhì)來源的黏附細(xì)胞與骨髓基質(zhì)細(xì)胞等產(chǎn)生,包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胸腺、肺、骨、皮膚和結(jié)締組織。隨著對(duì)IL-11研究的不斷深入，人們認(rèn)識(shí)到IL-11是一種多功能細(xì)胞因子[23,24]。骨髓中IL-11是由骨髓基質(zhì)細(xì)胞合成并分泌，刺激骨髓巨核系祖細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞成熟及分化，促進(jìn)血小板生成，增加體內(nèi)血小板數(shù)量并保持其功能。研究發(fā)現(xiàn)IL-11可與其他細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-3(IL-3)、促血小板生成素(TPO)、干細(xì)胞因子(SCF)等，協(xié)同作用，縮短早期造血祖細(xì)胞的G0期，使骨髓巨核系集落體積增大，數(shù)量增多，同時(shí)巨核細(xì)胞高倍體也增多，對(duì)不同階段的巨核細(xì)胞系以及血小板生成均具有促進(jìn)作用[25,26]。

重組人白細(xì)胞介素11(rhIL-11)首先由美國Genetics Institute(GI)公司利用基因工程的方法研制成功，于1997年10月由美國FDA批準(zhǔn)上市，成為第1個(gè)具有升高血小板功能的藥物。目前，大量研究報(bào)道其用于難治性ITP的治療取得了良好的療效。陸紫敏等[27]的研究發(fā)現(xiàn)rhIL-11對(duì)難治性血小板減少性紫癜及血液腫瘤化療導(dǎo)致血小板減少有一定療效，且患者耐受良好。毛小俞[28]選擇難治性ITP患者80例，按照治療方法不同分為觀察組和對(duì)照組，每組40例，對(duì)照組采用常規(guī)療法，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用rhIL-11。結(jié)果觀察組治療有效率為92.5%，較對(duì)照組(75.0%)明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；經(jīng)過治療后，兩組患者的血小板水平均較治療前顯著升高，且采用重組人白細(xì)胞介素11治療患者的血小板水平升高程度顯著高于對(duì)照組；證實(shí)重組人白細(xì)胞介素11難治性血小板減少癥治療中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

大量的研究表明，CITP患者存在Thl/Th2比例失調(diào)。Ogawara等[29]利用流式細(xì)胞儀分析得出ITP患者Th2類細(xì)胞因子下降，Thl/Th2比例上調(diào)，且與血小板數(shù)呈正相關(guān)。而現(xiàn)有研究[30,31]顯示IL-11可直接影響T細(xì)胞受體功能，使CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生Thl類細(xì)胞因子減少，而使Th2類細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加，促進(jìn)T細(xì)胞向Th2亞群分化，抑制Thl亞群分化，進(jìn)而使得Thl/Th2比例下降。

3.3 干擾素(interferon，IFN) IFN是由多種細(xì)胞產(chǎn)生的具有廣泛的抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用的可溶性糖蛋白，根據(jù)產(chǎn)生細(xì)胞的不同分為：白細(xì)胞產(chǎn)生的為α型，成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的為β型，T細(xì)胞產(chǎn)生的為γ型。IFN-α是一種高度同源(80%氨基酸序列)和具有種族特異性的蛋白質(zhì)家族，不同亞型由166/165個(gè)的氨基酸組成,無糖基化修飾,分子量約19KDa左右。α-干擾素基因位于人19號(hào)染色體，人體表達(dá)的IFN-α根據(jù)氨基酸的差異分為15個(gè)亞型,它們的基因成串排列在一個(gè)區(qū)域,無內(nèi)含子[32]。

1989年，Proctor等[33]首次報(bào)道并應(yīng)用α-干擾素治療CITP，取得良好效果。近年陸續(xù)有報(bào)道α-干擾素用于治療難治性ITP。Dilici等[34]治療8例兒童難治性ITP患者,結(jié)果:6例完全緩解,1例部分緩解(血小板計(jì)數(shù)>50×109/L)。薛惠良等[35]研究報(bào)道應(yīng)用α-干擾素對(duì)于慢性ITP的治療有效。黃國輝等[36]報(bào)道在以α-干擾素治療為主的15例小兒難治性血小板減少癥中，總有效率73%，再次證實(shí)干擾素對(duì)于RITP的治療價(jià)值。

自80年代后期以來，IFN-α開始用于治療難治性ITP。重組干擾素α-2b(rIFNα-2b)的作用機(jī)制與以下因素相關(guān)：調(diào)節(jié)體液免疫,抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗血小板抗體，從而使血小板壽命延長(zhǎng)，計(jì)數(shù)增加；增高患兒血清促血小板生成素水平，激活骨髓巨核細(xì)胞，促進(jìn)其增殖和成熟，使血小板生成增多，并使網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)血小板破壞減少。具有調(diào)節(jié)免疫功能、影響骨髓巨核細(xì)胞造血雙重作用[35,37,38]。

3.4 其他與血小板減少癥相關(guān)的細(xì)胞因子

3.4.1 血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor，PDGF) PDGF屬于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族,是一種重要的生長(zhǎng)因子,在生理狀態(tài)下主要以α-蛋白顆粒的形式儲(chǔ)存于血小板中。PDGF受體(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)是一種具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜糖蛋白，由α和β兩種蛋白酪氨酸激酶亞基構(gòu)成，在人骨髓巨核細(xì)胞和人巨核細(xì)胞系等均有表達(dá)。PDGF/PDGFR通過對(duì)造血干/祖細(xì)胞，骨髓微環(huán)境，巨核細(xì)胞以及TPO的生成來調(diào)控血小板的生成。PDGF與PDGFR結(jié)合，通過酪氨酸激酶磷酸化激活PI3K/AKT信號(hào)通路從而啟動(dòng)下游一系列信號(hào)通路，促進(jìn)相關(guān)細(xì)胞因子如C-Fos、NF-E2等的激活，抑制caspase-3的活化，從而發(fā)揮對(duì)巨核細(xì)胞的促分化和抗凋亡作用，進(jìn)一步調(diào)控巨核細(xì)胞的分化和血小板形成，發(fā)揮PDGF對(duì)巨核細(xì)胞及血小板生成的調(diào)節(jié)作用[39,40,41]。目前尚無PDGF對(duì)于血小板減少癥的臨床研究，其應(yīng)用價(jià)值需要進(jìn)一步研討。

3.4.2 白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6) IL-6是一種免疫活性細(xì)胞分泌的多功能的細(xì)胞因子,如T、B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等均能產(chǎn)生IL-6，其不僅具有免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤作用，且具有顯著的造血調(diào)控功能。IL-6在ITP的發(fā)病過程中起作用并受到重視，主要是由于IL-6所顯示的對(duì)巨核系造血的調(diào)控作用。IKCBUCHI等[42]的研究首先指出，IL-6是加速造血干細(xì)胞由G0期進(jìn)入G1期、巨系造血和血小板生成的關(guān)鍵因子，提示IL-6是重要的促血小板生成因子。張雪梅等[43]進(jìn)行了關(guān)于聚乙二醇化重組人白細(xì)胞介素6藥效的研究，試驗(yàn)結(jié)果顯mono-PEG-rhIL-6和di-PEG-rhIL-6均對(duì)環(huán)磷酰胺致小鼠血小板數(shù)降低有明顯的阻抗作用。但現(xiàn)有研究就IL-6對(duì)巨核細(xì)胞的作用機(jī)制存在不同的看法，其對(duì)于ITP治療價(jià)值仍在研究當(dāng)中。

3.4.3 腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α) TNF-α是一種小分子多肽，由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的，介導(dǎo)感染、創(chuàng)傷和免疫，參與宿主防御功能和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，是具有抗腫瘤、抗感染及免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)功能的細(xì)胞因子。TNF-α作為炎癥因子參與ITP的發(fā)病過程[44]。最初用于風(fēng)濕性疾病和銀屑病關(guān)節(jié)炎的益賽普，即抗α腫瘤壞死因子受體(重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白)，已被證明用于治療ITP有效。國外一項(xiàng)研究[45]顯示，給予3名嚴(yán)重難治性ITP患者益賽普治療，治療后血小板穩(wěn)定，并且持續(xù)1.5至3年。盡管如此，益賽普的長(zhǎng)期有效性和安全性仍需要大樣本臨床研究證實(shí)。

4 結(jié)語

ITP為一組異質(zhì)性疾病，多種機(jī)制介導(dǎo)疾病的發(fā)生、發(fā)展，正是因?yàn)榘l(fā)病上多種機(jī)制打破了機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)，介導(dǎo)了RITP的發(fā)生發(fā)展。一直以來RITP的治療都是臨床上一個(gè)非常棘手的問題，目前藥物治療選擇多，與此同時(shí)生物制劑在RITP的治療應(yīng)用也得到廣泛關(guān)注。隨著RITP發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，其診斷和治療將更加完善。相信隨著新藥的問世，以及各個(gè)大樣本多中心、前瞻性的臨床試驗(yàn)的開展，必然會(huì)給RITP患者的診治帶來新的希望。

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(收稿日期：2014-11-03)