重癥血小板減少時(shí)的輸血選擇

趙衛(wèi)紅，謝瑤

目前，對(duì)于兒童重癥血小板減少國(guó)內(nèi)外無統(tǒng)一的定義或標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為重癥血小板減少是指血小板計(jì)數(shù)<30×109/L。此時(shí)，患兒可以無出血表現(xiàn)，也可以表現(xiàn)為皮膚、黏膜的出血點(diǎn)、瘀點(diǎn)、瘀斑、血尿、消化道出血甚至顱內(nèi)出血等，嚴(yán)重的顱內(nèi)出血可導(dǎo)致死亡[1]。輸注血小板是有效的治療方法之一，但是也會(huì)帶來發(fā)熱、輸血反應(yīng)、感染、輸注物抗宿主病、加重原發(fā)病等副反應(yīng)，且臨床上多種疾病是通過不同機(jī)制導(dǎo)致的血小板減少，在血小板數(shù)目減少的同時(shí)，還可能同時(shí)存在血小板功能、血管內(nèi)皮細(xì)胞、凝血因子及抗凝系統(tǒng)的異常。因此，重癥血小板減少時(shí)的輸注指征不能簡(jiǎn)單地由血小板數(shù)目的多少?zèng)Q定，應(yīng)根據(jù)原發(fā)病種類、出血風(fēng)險(xiǎn)、出血表現(xiàn)及血小板計(jì)數(shù)來綜合判斷。

1 重癥血小板減少引起出血的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

臨床上，每次決定是否輸注血小板時(shí)都應(yīng)進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。因?yàn)閮H有重癥血小板減少時(shí)，有相當(dāng)部分患兒無出血現(xiàn)象，部分患兒會(huì)出現(xiàn)程度不同的自發(fā)性出血，從輕微的幾個(gè)皮膚針尖樣出血點(diǎn)，到全身大片的皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑，再到鼻出血不止、口腔黏膜血皰、結(jié)膜出血、血尿和消化道出血等，但發(fā)生顱內(nèi)出血的概率非常低，常常低于0.3%～0.5%。另外，除出血表現(xiàn)外，重癥血小板減少一般不會(huì)直接導(dǎo)致患兒出現(xiàn)其他的不適及陽性體征，成人及青春期患者偶有乏力的報(bào)道[1-3]。所以，輸注血小板的最終目的不是為了提升血小板達(dá)到正常范圍，應(yīng)是預(yù)防、中止或減輕危及生命的內(nèi)臟和(或)顱內(nèi)出血的發(fā)生，以及避免手術(shù)、外傷、診療操作中的出血，來保證有時(shí)間對(duì)原發(fā)病及引起血小板減少的病因進(jìn)行針對(duì)性的治療。

評(píng)估指標(biāo)首先是血小板計(jì)數(shù)。通常血小板計(jì)數(shù)越低，出血風(fēng)險(xiǎn)越大。但兩者并不完全平行，即重癥血小板減少并不等于嚴(yán)重出血。一般認(rèn)為，在沒有血小板功能受損、缺陷或其他凝血功能異常的情況下，血小板計(jì)數(shù)在5×109/L及以上出現(xiàn)危及生命的自發(fā)顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)是極低的，10×109/L及以上很少有活動(dòng)性出血的發(fā)生，30×109/L及以上不易發(fā)生自發(fā)性出血，50×109/L及以上行肝穿、拔牙、腰椎穿刺等操作不會(huì)引起損傷性出血[2,4]。但是，如果存在額外的凝血異常如先天性或獲得性的血小板功能障礙、凝血因子缺乏或者血管內(nèi)皮組織的損傷等，則需要更多的血小板來降低出血的風(fēng)險(xiǎn)。

其次，出血風(fēng)險(xiǎn)隨原發(fā)病及即將進(jìn)行的診療操作不同而不同。不同疾病血小板減少的原因及持續(xù)時(shí)間不同，合并其他凝血功能異常的情況不同，出血風(fēng)險(xiǎn)也不同，血小板輸注指征有明顯不同，具體情況見下文。

最后，重癥血小板減少患兒出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估還應(yīng)包括患兒及家長(zhǎng)的一些主、客觀因素，如患兒的年齡、性別、性格特點(diǎn)(是否易動(dòng)、劇烈哭鬧、參加劇烈運(yùn)動(dòng)等)、是否合并應(yīng)用影響血小板功能或凝血功能的藥物、住院還是在家治療、依從性如何、家庭離醫(yī)院距離遠(yuǎn)近、一旦出血后能否及時(shí)就醫(yī)、家長(zhǎng)是否認(rèn)識(shí)出血表現(xiàn)、對(duì)血小板減少的焦慮程度以及與醫(yī)護(hù)人員溝通情況等[4,5]。特別是在患兒首次出現(xiàn)重癥血小板減少但還未明顯出血時(shí)，是否進(jìn)行預(yù)防性血小板輸注，需要充分考慮上述主觀因素。

2 不同疾病重癥血小板減少時(shí)的輸血選擇

一般根據(jù)患兒是否已有出血表現(xiàn)、出血嚴(yán)重程度或可能發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)不同，重癥血小板減少時(shí)的輸血治療分為兩種：治療性輸注和預(yù)防性輸注。治療性輸注的指征較明確，如果查體發(fā)現(xiàn)患兒有內(nèi)臟大量出血甚至顱內(nèi)出血的相應(yīng)表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)立即給予血小板輸注；如果是全身皮膚的大片瘀點(diǎn)、瘀斑、鼻出血按壓后仍持續(xù)出血不止、口腔黏膜血皰或眼結(jié)膜出血等，也需要積極給予治療性血小板輸注。除此之外的輸注基本上都可歸為預(yù)防性輸注。

預(yù)防性輸注血小板一直是爭(zhēng)論的熱點(diǎn)，到目前為止，仍無公認(rèn)的輸注指征，多數(shù)仍以血小板計(jì)數(shù)為主要檢測(cè)指標(biāo)，結(jié)合原發(fā)病及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的綜合情況而決定是否給與血小板輸注。一般認(rèn)為，如果無明顯出血表現(xiàn)及其他凝血功能的異常，血小板計(jì)數(shù)在10×109/L下才考慮給予血小板輸注；如果血小板計(jì)數(shù)在(10～20)×109/L，對(duì)某些出血風(fēng)險(xiǎn)高的患兒可進(jìn)行預(yù)防性血小板輸注；如果血小板計(jì)數(shù)在(20～30)×109/L及以上，一般不需要預(yù)防性的血小板輸注。如果重癥血小板減少合并其他凝血異常，則需要放寬輸注的指征。不同疾病具體的選擇指征可考慮如下。

2.1 免疫性血小板減少性紫癜[5]無論血小板計(jì)數(shù)低至多少，一般不預(yù)防性輸注血小板。只有在發(fā)生顱內(nèi)出血或者由于內(nèi)臟出血導(dǎo)致失血性休克等危及生命的大出血時(shí)，在應(yīng)用大劑量激素和丙種球蛋白后可以輸注血小板，以避免短時(shí)間內(nèi)繼續(xù)出血導(dǎo)致生命危險(xiǎn)。在此病中，血小板減少的原因主要是由于免疫因素導(dǎo)致的血小板破壞，所以輸進(jìn)去的血小板都會(huì)很快被破壞，不能維持血小板計(jì)數(shù)升至安全范圍。治療需要用糖皮質(zhì)激素(或)大劑量丙種球蛋白來抑制免疫反應(yīng)和封閉抗體，阻止血小板繼續(xù)被破壞。

2.2 再生障礙性貧血等骨髓衰竭性疾病 輕型再障患兒的血小板計(jì)數(shù)一般在20×109/L以上，無明顯出血表現(xiàn)時(shí)不輸注血小板；重型再障血小板計(jì)數(shù)在10×109/L以下并伴有皮膚、黏膜、內(nèi)臟出血或因合并嚴(yán)重感染而高熱時(shí)可輸注血小板；血小板計(jì)數(shù)(10～20)×109/L，且不合并有凝血因子缺乏、尿毒癥或血管內(nèi)皮損傷時(shí)一般不會(huì)有明顯皮膚、黏膜或內(nèi)臟出血，可以不輸注血小板，但需要嚴(yán)密觀察；在環(huán)孢素A和抗胸腺細(xì)胞球蛋白(抗淋巴細(xì)胞球蛋白)的聯(lián)合免疫抑制治療期間血小板計(jì)數(shù)低于20×109/L即需要輸注。目前，認(rèn)為再障的發(fā)病機(jī)制是免疫因素?fù)p傷了骨髓造血干祖細(xì)胞，治療主要應(yīng)用環(huán)孢素A和(或)抗胸腺細(xì)胞球蛋白(抗淋巴細(xì)胞球蛋白)，必要時(shí)異基因造血干細(xì)胞移植。藥物治療至少需待2～3個(gè)月才能起效，如果僅因?yàn)檠“宓陀?0×109/L就頻繁輸注血小板，一方面可能導(dǎo)致產(chǎn)生抗血小板抗體，造成以后輸注無效，輸注超過5個(gè)供者的血小板，還可明顯降低造血干細(xì)胞移植的效果，另一方面也浪費(fèi)血源，加重患兒家長(zhǎng)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

先天性再障如果無活動(dòng)性出血，無論血小板計(jì)數(shù)多少都可以不輸注血小板，因多次輸注可影響日后造血干細(xì)胞移植的療效。

2.3 重癥感染、膿毒癥、DIC等導(dǎo)致的重癥血小板減少 輸注血小板的指征可放寬,當(dāng)血小板低于30×109/L時(shí)即可能存在出血風(fēng)險(xiǎn)，可輸注血小板，在新生兒及早產(chǎn)兒，血小板低于50×109/L時(shí)即可輸注[6]。一般嚴(yán)重感染和膿毒癥導(dǎo)致血小板減少的原因主要是細(xì)菌、毒素和炎癥因子等對(duì)血小板的直接破壞所致，同時(shí)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞也有破壞作用，還有臟器功能的損傷；在發(fā)生DIC時(shí)，由于微循環(huán)障礙導(dǎo)致血小板的消耗。所以，治療時(shí)首先是針對(duì)感染、休克、微循環(huán)障礙、凝血因子消耗和臟器功能衰竭等進(jìn)行治療，可輸注新鮮冰凍血漿，血小板重癥減少時(shí)也可單獨(dú)輸注血小板。

2.4 白血病及各種實(shí)體瘤化療導(dǎo)致的重癥血小板減少[2,7]血小板低于10×109/L時(shí)給予預(yù)防性血小板輸注；如果合并發(fā)熱或口腔黏膜血皰、眼結(jié)膜瘀斑等出血表現(xiàn)，則血小板低于20×109/L時(shí)即可輸注。

2.5 先天性血小板減少或功能障礙導(dǎo)致的出血 如果無出血表現(xiàn)，無論血小板計(jì)數(shù)低至多少，一般都不輸注血小板。如果有出血表現(xiàn)、外傷或需要接受手術(shù)，則不管血小板計(jì)數(shù)多少都需要預(yù)防性輸注血小板。這類疾病是由于遺傳因素導(dǎo)致骨髓巨核細(xì)胞明顯減少或缺乏，進(jìn)而出現(xiàn)血小板嚴(yán)重減少，或者是由于血小板功能障礙不能發(fā)揮止血作用?；純簭男“l(fā)病，持續(xù)終生，但一般隨年齡增長(zhǎng)出血嚴(yán)重程度會(huì)有所改善。

2.6 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Evan綜合征、藥物引起的血小板減少和輸血后紫癜等自身免疫性疾病 無論血小板計(jì)數(shù)低至多少，一般都不預(yù)防性輸注血小板，但如果發(fā)生了中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道的出血需要輸注血小板。此類疾病血小板減少的原因也是免疫反應(yīng)破壞所致，只輸注血小板不能起到止血和(或)快速提升血小板的作用，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑治療可以很快提升血小板。

2.7 脾大、脾功能亢進(jìn) 重癥血小板并有嚴(yán)重內(nèi)臟或顱內(nèi)等危及生命的出血時(shí)給予血小板的輸注。此類疾病中，血小板減少的原因主要是血小板滯留在脾臟中，破壞增多所致，單純輸注血小板效果不明顯，以治療原發(fā)病為主，必要時(shí)可切脾。

2.8 溶血尿毒綜合征、血栓性血小板減少性紫癜[2]無論血小板計(jì)數(shù)低至多少都不輸注血小板，只在因并發(fā)尿毒癥或腎功能衰竭導(dǎo)致血小板功能受損，做透析置管時(shí)可考慮臨時(shí)給予血小板輸注，以控制傷口的持續(xù)滲血或其他活動(dòng)性出血。血小板減少的主要原因在溶血尿毒綜合征中主要是毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷消耗了大量的血小板，在血栓性血小板減少性紫癜中主要是血小板活化引起腦、腎等器官組織的微血栓，進(jìn)而導(dǎo)致血小板短期內(nèi)被大量消耗所致，如果輸注血小板可能會(huì)加重病情，可給與新鮮冰凍血漿輸注、血漿置換及其他支持治療。

2.9 新生兒期重癥血小板減少[6]如果原發(fā)病為重度窒息、感染、炎癥反應(yīng)綜合征、DIC、壞死性小腸結(jié)腸炎、顱內(nèi)出血等，血小板計(jì)數(shù)降至50×109/L以下，可考慮給予CMV陰性的血小板輸注。如果原發(fā)病為同族免疫性血小板減少性紫癜，血小板計(jì)數(shù)小于20×109/L時(shí)需積極處理，首選輸注ABO、RHD相容的且HPA-1a和HPA-5b陰性的血小板，其次也可輸注來自母親且經(jīng)過洗滌和輻照的血小板。如果為新生兒被動(dòng)免疫性血小板減少性紫癜，一般不輸注血小板，但在血小板計(jì)數(shù)低于10×109/L時(shí)可給予換血治療，或在IVIG、皮質(zhì)激素治療基礎(chǔ)上給予血小板的輸注。

2.10 巨大血管瘤-血小板減少(Kasabach-Merritt)綜合征 無論血小板低至多少一般不預(yù)防性輸注血小板，僅在有嚴(yán)重內(nèi)臟出血或顱內(nèi)出血時(shí)考慮輸注血小板及新鮮冰凍血漿。因?yàn)檠“鍦p少的主要原因是巨大血管瘤造成的局部DIC致血小板被消耗所致，治療關(guān)鍵是去除或控制血管瘤，單純輸注血小板不能或只是暫時(shí)提升血小板數(shù)目。

2.11 各類手術(shù)及診療操作[7]對(duì)手術(shù)患者出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估有時(shí)是比較困難的。如果患兒計(jì)劃接受大手術(shù)需要保證血小板在50×109/L以上，眼科手術(shù)或顱內(nèi)手術(shù)需要將血小板提高到100×109/L以上；應(yīng)用ECMO時(shí)血小板應(yīng)維持在50×109/L以上，肝穿刺、腰椎穿刺等血小板至少維持在30×109/L以上。達(dá)不到上述要求時(shí)術(shù)前可給予預(yù)防性血小板輸注，術(shù)后也需間斷輸注，維持血小板在較高水平以利于傷口的愈合。

3 血小板的制備及輸注要求

目前，臨床輸注的血小板有單采血小板和普通血小板兩種。單采血小板采自同一供者，每單位含血小板約為(2.0～3.0)×1011(約為普通血小板的10倍)，白細(xì)胞、紅細(xì)胞的污染率低，能有效地減少因輸注血小板而產(chǎn)生的同種免疫反應(yīng)。普通血小板是從隨機(jī)供者的400 mL全血中經(jīng)過兩次離心分離出的血小板懸液，血小板量最多約為(5.0～7.0)×1010，含有較多血漿成分。制備好的血小板需放置在22 ℃并不斷輕輕震蕩為佳，一般保存期為5 d。

通常1單位的普通血小板可使10 kg的患兒在輸注后血小板計(jì)數(shù)增加(40～50)×109/L，青少年或成人患者6個(gè)單位的普通血小板或1個(gè)單位的單采血小板可提高血小板計(jì)數(shù)50×109/L或更多。血小板輸注目的是要減輕或避免危及生命的出血，所以只需將血小板計(jì)數(shù)提至安全范圍(≥30×109/L)即可，不必為了提升至正常范圍(≥100×109/L)而在短期內(nèi)輸注過多的血小板。一般情況下，根據(jù)患兒年齡大小輸注1個(gè)單位的普通血小板或單采血小板即可，輸注速度以患兒能夠耐受的盡可能快的速度輸注，一般不超過2 h。輸注后定期復(fù)查血常規(guī)，如果再次降低至重癥血小板減少的程度，則按上述情況再次評(píng)估，然后決定是否再次輸注。

血小板表面雖然無ABO抗原，但血小板懸液中有抗ABO的抗體，所以輸血小板仍需要ABO血型相合。血小板表面有HLA的Ⅰ類抗原，由此引起的致敏是輸血反應(yīng)的主要原因，也是血小板輸注無效的最主要抗體，如果出現(xiàn)血小板輸注無效的情況，可選擇HLA配型相合供者的血小板，或者取多份血小板，分別實(shí)施交叉配血，從中選擇出最少反應(yīng)的血小板，即特配血小板。必要時(shí)可在輸注前先給予免疫球蛋白或皮質(zhì)激素以抑制抗體造成的血小板破壞。

免疫缺陷及將要接受異基因造血干細(xì)胞移植的患兒需要輸注經(jīng)γ射線輻照過的血小板，輻照劑量為25 Gy。血小板懸液中殘留有淋巴細(xì)胞，可以引起此類患兒輸血相關(guān)性移植物抗宿主病，目前唯一有效的預(yù)防措施即為一定劑量的γ射線輻照，使殘留的淋巴細(xì)胞喪失植活、分化和增殖能力，但仍能保持血小板的功能和活力。

4 重癥血小板減少的其他對(duì)癥治療及護(hù)理

重癥血小板減少時(shí)，下列對(duì)癥治療及護(hù)理措施雖然屬于基礎(chǔ)治療，但在避免或減輕出血作用上與血小板輸注同等重要，而且還是血小板輸注前必須做的工作。(1)鼓勵(lì)高營(yíng)養(yǎng)、高熱量、富含維生素C和維生素K的食物及飲料，避免食用堅(jiān)硬、粗糙、帶刺的食物；(2)使用海綿、紗布或軟毛牙刷，不使用牙線以避免牙齦出血，沒有尖銳邊緣的玩具；多飲水，食用有利于通便的食物，必要時(shí)應(yīng)用溫和的通便劑，避免便秘；(3)頭部制動(dòng)，避免情緒過度激動(dòng)、劇烈哭鬧、外傷或劇烈的體育運(yùn)動(dòng)及身體碰撞；(4)避免肌肉注射、深靜脈穿刺、放置鼻胃管、插導(dǎo)尿管和直腸肛診等侵入性操作；(5)避免應(yīng)用阿司匹林、布洛芬等影響血小板功能的藥物；(6)在穿刺等創(chuàng)面加壓止血，鼻衄局部按壓止血效果不佳時(shí)可用油砂條填塞患側(cè)鼻腔；(7)應(yīng)用小劑量潑尼松以增加毛細(xì)血管的穩(wěn)定性；(8)青春期女童在月經(jīng)期因重癥血小板減少而出血不止時(shí)，可應(yīng)用雌激素或避孕藥以止血；(9)嚴(yán)密觀察患兒的出血征兆[7]。

總之，血小板輸注是重癥血小板減少時(shí)非常重要的一項(xiàng)對(duì)癥治療手段，但不是必須或唯一的方法。是否給與血小板的輸注不僅要根據(jù)血小板計(jì)數(shù)的多少，更要結(jié)合原發(fā)病導(dǎo)致血小板減少的機(jī)制、臨床出血風(fēng)險(xiǎn)或嚴(yán)重程度以及患兒及家長(zhǎng)的因素來綜合決定。隨著醫(yī)生診斷、治療水平及經(jīng)驗(yàn)的不斷提高、對(duì)患兒及家長(zhǎng)教育的廣泛開展以及有效溝通，血小板輸注的指征將會(huì)越來越嚴(yán)格。

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(收稿日期：2014-10-17)