黃連治療2型糖尿病腎病的機(jī)制研究進(jìn)展

王元雪 米 杰

1山東中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250014

2山東省中醫(yī)院腎病科，濟(jì)南 250011

近年來的流行病學(xué)調(diào)查顯示糖尿病的發(fā)病率不斷上升，我國糖尿病患者約有34%出現(xiàn)糖尿病腎病，是出現(xiàn)終末期腎病的高危人群[1]。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會在2010年提出的《中國2型糖尿病防治指南》(以下簡稱“指南”)，對于確診為2型糖尿病引發(fā)的糖尿病腎病患者，除改善生活方式(控制體重、低蛋白糖尿病飲食)之外，還需要控制血糖、控制血壓、糾正脂代謝紊亂以及控制蛋白尿。近年來已有多項(xiàng)研究證實(shí)黃連具有較好的降糖、降壓、降脂及減輕蛋白尿的作用，現(xiàn)將黃連治療2型糖尿病腎病的機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 黃連糾正脂代謝紊亂機(jī)制

血脂代謝異常是2型糖尿病發(fā)病的誘因之一，游離脂肪酸(FFA)是三酰甘油的合成原料，F(xiàn)FA過多不但促進(jìn)肝臟糖異生升高血糖，還可誘導(dǎo)肝臟、骨骼肌胰島素抵抗[2]，出現(xiàn)葡萄糖耐量受損，并且增加動脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)。宋魯成等[3]的實(shí)驗(yàn)證明黃連提取液可以降低血清三酰甘油類物質(zhì)的濃度，減少血脂質(zhì)過氧化物含量，降低血脂濃度，并可抗血小板聚集，抑制血栓形成。付曉春等[4]的實(shí)驗(yàn)指出黃連能干擾凝血因子活性，延長凝血酶原時(shí)間，通過抗血小板、抗凝起到治療動脈粥樣硬化的作用。

機(jī)體在代謝FFA的過程中激活蛋白激酶C(PKC)，消耗內(nèi)皮性舒張因子NO，引起血管平滑肌炎性改變，形成糖尿病血管病變高凝、低纖溶和高血液黏度的狀態(tài)[5]，導(dǎo)致糖尿病心血管、腎和周圍神經(jīng)病變[6]。韓靜等[7]實(shí)驗(yàn)證明黃連可抑制大鼠坐骨神經(jīng)PKC-Ⅱ的基因表達(dá)，抑制PKG的激活。李運(yùn)倫[8]的實(shí)驗(yàn)研究表明與對照組相比，黃連煎劑可改善血管收縮因子系統(tǒng)/舒張因子系統(tǒng)，增加血清中內(nèi)皮性NO含量。

2 黃連降低血糖機(jī)制

黃連中的多種生物堿能夠減少肝臟糖異生。辛華雯等[9]實(shí)驗(yàn)證明小檗堿可以上調(diào)肝臟與血糖代謝相關(guān)的異檸檬酸脫氫酶基因、環(huán)核苷酸磷酸二酯酶基因表達(dá)，硬脂酰輔酶A脫氫酶是單不飽和脂肪酸合成中的限速酶，有報(bào)道[10]其可作為糖尿病的治療靶點(diǎn)，小檗堿能增強(qiáng)其在肝臟的轉(zhuǎn)錄活性。提取自黃連的小檗堿、藥根堿抑制磷酸化酶、6-磷酸果糖激酶和果糖雙磷酶催化，能降低糖酵解[11]。已有許多實(shí)驗(yàn)[12-14]證實(shí)黃連中的生物成分能夠降低糖化血清蛋白及糖化血紅蛋白，顯著降低空腹及餐后血糖，其效果與二甲雙胍對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

此外，2型糖尿病患者存在胰島素抵抗及糖耐量受損狀態(tài)。胰島素抵抗涉及多種脂肪細(xì)胞分泌因子，其中以瘦素與抵抗素尤為重要。瘦素可直接抑制胰島素分泌及胰島素原mRNA表達(dá)，并通過上調(diào)磷酸烯醇式丙酮酸激酶表達(dá)增加糖異生轉(zhuǎn)換，而胰島素增敏劑吡格列酮可以降低血清抵抗素水平[15]。丁來標(biāo)等[16]的研究證明黃連煎劑能夠降低血清瘦素及抵抗素含量，改善胰島素抵抗。

3 黃連控制血壓及減少蛋白尿機(jī)制

高血糖狀態(tài)時(shí)血管緊張素mRNA表達(dá)較正常組織活躍，腎小球處于高壓力、高濾過、高灌注狀態(tài)[17]，所以“指南”首選ACEI/ARB類藥物控制蛋白尿及降血壓。實(shí)驗(yàn)[8]證明黃連能夠減少血管緊張素Ⅱ含量，高劑量黃連組效果優(yōu)于西藥對照組，且呈明顯的量效關(guān)系，推測黃連可以作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，起到類似ACEI/ARB藥物的作用，有效改善腎小球血流動力學(xué)、降低血壓并控制蛋白尿。

2型糖尿病患者在出現(xiàn)微量蛋白尿(24 h尿蛋白定量<300 mg/24 h)或更早時(shí)，其夜間血壓水平比無尿蛋白者高[18]，即所謂的“非勺型血壓”，這是由于胰島素抵抗引起體內(nèi)兒茶酚胺水平升高，交感神經(jīng)處于反復(fù)激活的狀態(tài)[19]。黃連素可競爭腎上腺素能β受體，起到拮抗兒茶酚胺的作用，從而控制血壓[20]。

4 黃連復(fù)方治療糖尿病腎病的臨床研究

古代雖無糖尿病腎病這一病名，但是根據(jù)其癥狀基本符合“消渴”、“脾癉”的描述?！端貑枴て娌≌摗酚涊d“脾癉”為過食肥甘厚味而發(fā)，并指出：“肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴。”而《圣濟(jì)總錄》云：“消渴病久，腎氣受傷，腎主水，腎氣虛衰，氣化失常，開闔不利，能為水腫?！备鶕?jù)大量臨床調(diào)查，國家中醫(yī)藥管理局在頒布的《22個(gè)專業(yè)95個(gè)病種中醫(yī)診療方案》中，將糖尿病腎病可分為早中晚三期，指出其早中期以氣虛、陰虛為主，晚期出現(xiàn)痰濁、血瘀貫穿始終[21]。黃連性苦、寒，歸心、脾、胃、肝、膽、大腸經(jīng)，能清熱燥濕、瀉火解毒。古代就不乏使用黃連治療“消渴”的記錄，《本草綱目》指出黃連主治“消渴尿多”、“小便如油”?！秱浼鼻Ы鹨健は什　酚涊d“黃連丸”，能清熱益氣，臨床觀察[22]表明，其可顯著改善氣陰兩虛型糖尿病患者乏力氣短、口渴喜飲、多食善饑等癥狀，有效率均超過半數(shù)。糖尿病患者脾腎虛衰，津液代謝不利，濕濁中阻。黃連溫膽湯清熱燥濕、理氣化痰，對于濕熱困脾、痰瘀互結(jié)型糖尿病均有較好療效[23-24]，有研究[25]證明其功效可能與改善血液流變、降低血脂有關(guān)。對于濕濁中阻的糖尿病腎病患者，予黃連溫膽湯加減，結(jié)果近九成患者癥狀顯著減輕或消失，肌酐降低和(或)內(nèi)生肌酐清除率升高，效果顯著。

綜上所述，對于糖尿病腎病患者，黃連及其復(fù)方在控制血糖、血壓、糾正脂代謝紊亂和減少蛋白尿方面效果顯著，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用，其機(jī)制值得進(jìn)一步探討。

[1] 陳莉明.從中國糖尿病防治指南看糖尿病腎病的診斷和治療[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2009，6(29)：513-516.

[2] BODEN G，SHULMAN GI.Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes：defining their role in the development of insulin resistance and beta-cell dysfunction[J].Eur J Clin Invest，2002，32(Suppl 3)：14-23.

[3] 宋魯成，陳克忠，朱家雁.黃連對大鼠高血脂質(zhì)過氣化物、高血脂及體外血栓形成的影響[J].陜西中醫(yī)，1996，17(3)：137-138.

[4] 付曉春，王敏偉.黃連解毒湯的抗血栓作用研究[J].沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，18(6)：425-427.

[5] INOGUCHI T，LI P，UMEDA F，et al.High glucose level and free fatty acid stimulate reactive oxygen species production through protein kinase C--dependent activation of NAD(P)H oxidase in cultured vascular cells[J].Diabetes，2000，49(11)：1939-1945.

[6] FIRUZI O，MIRI R，TAVAKKOLI M，et al.Antioxidant therapy：current status and future prospects[J].Curr Med Chem，2011，18(25)：3871-3888.

[7] 韓靜，余俊達(dá)，姚青，等.活血解毒方對糖尿病周圍神經(jīng)病變大鼠PKC及MDA的影響[J].上海中醫(yī)藥雜志，2012，46(9)：76-80.

[8] 李運(yùn)倫.黃連清降合劑對自發(fā)性高血壓大鼠影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].山東中醫(yī)雜志，2002，21(7)：421-424.

[9] 辛華雯，吳笑春，李罄，等.鹽酸小檗堿致大鼠肝臟代謝相關(guān)基因表達(dá)變化的基因芯片研究[J].中國藥理學(xué)通報(bào)，2004，20(10)：1122-1126.

[10] HAN H，F(xiàn)ANG DC.The blocking and partial agonistic actions of jatrorrhizine on alpha-adrenoceptors[J].Zhongguo Yao Li Xue Bao，1989，10(5)：385-389.

[11] 付燕，胡本容，湯強(qiáng)，等.藥根堿、小檗堿、黃連煎劑及模擬方對小鼠血糖的影響[J].中草藥，2005，36(4)：548-551.

[12] 徐穎，周世文，湯建林，等.黃連總生物堿對實(shí)驗(yàn)性糖尿病腎病大鼠腎功能保護(hù)作用的研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2007，36(6)：526-527，531.

[13] 湯喜蘭，唐劍彬，張啟云，等.黃連總生物堿對糖尿病大鼠降血糖作用研究[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2010，15(9)：967-971.

[14] 王睿，顧月榮.黃連降糖膠囊與二甲雙胍治療對2型糖尿病療效比較[J].中醫(yī)藥學(xué)刊，2003，21(7)：1189.

[15] NAGAEV I，SMITH U.Insulin resistance and type 2 diabetes are not related to resistin expression in human fat cells or skeletal muscle[J].Biochem Biophys Res Commun，2001，285(21)：561-564.

[16] 丁來標(biāo)，陸付耳，葉愛麗，等.黃連解毒湯對胰島素抵抗大鼠瘦素和抵抗素的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，26(3)：232-235.

[17] LAI KN，LEUNG JC，LAI KB，et al.Gene expression of the renin-angiotensin system in human kidney[J].J Hypertens，1998，16(1)：91-102.

[18] LURBE E，REDON J，KESANI A，et al.Increase in nocturnal blood pressure and progression to microalbuminuria in type 1 diabetes[J].N Engl J Med，2002，347(11)：797-805.

[19] SWISLOCKI A.Insulin resistance and hypertension[J].Am J Med Sci，1990，300(21)：104-115.Rewiew.

[20] 吳慶玲，周祖玉，徐建國.黃連素對異丙腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠心肌肥厚的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，17(13)：1956-1958.

[21] 齊錚，趙進(jìn)喜，周鑫，等.糖尿病腎病辨證方案專家問卷調(diào)查分析[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2013，31(10)：2132-2135.

[22] 梁曉春，郭賽珊，王香定，等.金芪降糖片治療氣陰兩虛火旺型糖尿病臨床及實(shí)驗(yàn)研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1993，13(10)：587-590.

[23] 白清.黃連溫膽湯加味治療痰瘀型糖尿病47例[J].河南中醫(yī)，2004，24(12)：61.

[24] 余曉琳，陳軍平.黃連溫膽湯治療濕熱困脾型初發(fā)2型糖尿病78例臨床觀察[J].新中醫(yī)，2010，42(4)：25-26.

[25] 羅試計(jì).真武湯合黃連溫膽湯治療慢性腎衰竭32例療效觀察[J].四川中醫(yī)，2005，23(9)：56-57.