胰腺癌的治療現(xiàn)狀

田 碧

(鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院伽瑪?shù)吨委熤行?，河?鄭州450052)

胰腺癌發(fā)病率占惡性腫瘤的1% ～2%，在我國(guó)居腫瘤死亡原因的第4 ～7 位，且近年發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)。該病起病隱匿，進(jìn)展快，轉(zhuǎn)移早，治療棘手，為預(yù)后最差的腫瘤，其2 a 生存率不超過10%，中位生存期只有6 個(gè)月左右。如何提高胰腺癌的治療效果成為一大難點(diǎn)，目前其主要治療方法為傳統(tǒng)的手術(shù)、化療、放療及非傳統(tǒng)的靶向、生物、免疫等。

1 手術(shù)治療

手術(shù)治療包括根治性手術(shù)和姑息性手術(shù)。根治性手術(shù)目前仍是胰腺癌最為有效的治療方法，但可切除患者比例只占10%左右。而能否完整切除腫瘤是決定胰腺癌預(yù)后最重要的因素之一［1］。數(shù)十年來，胰頭癌根治性手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式依然是胰頭十二指腸切除術(shù)(Whipple 手術(shù))，要求切除近端2/3 左右的胰腺、胰腺內(nèi)膽總管、全部十二指腸、空腸起始部及遠(yuǎn)端胃，并要求進(jìn)行胰腺周圍相關(guān)淋巴結(jié)的清掃。對(duì)于胰頭壓迫形成黃疸患者，不宜在術(shù)前行ERCP 引流，因?yàn)槠湓黾恿耸中g(shù)并發(fā)癥［2］。有學(xué)者嘗試腹腔鏡胰腺手術(shù)，并獲得成功［3］。而對(duì)于胰體尾癌根治術(shù)則需要聯(lián)合切除胰體尾和脾臟。此外，胰腺癌根治術(shù)要求達(dá)到R0切除標(biāo)準(zhǔn)。尤為強(qiáng)調(diào)的是，胰瘺和膽瘺等嚴(yán)重并發(fā)癥是胰十二指腸切除術(shù)后早期死亡的主要原因，應(yīng)設(shè)法減少發(fā)生。鑒于絕大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已不適合根治性手術(shù)，往往表現(xiàn)出腹脹、腹痛、梗阻性黃疸、消化道梗阻等不適癥狀，極大降低了患者的生活質(zhì)量，于是以解除相關(guān)癥狀的姑息性手術(shù)便得到了廣大臨床醫(yī)生的認(rèn)可。對(duì)于以減黃為目的的膽道引流手術(shù)有學(xué)者認(rèn)為最好的方法是支架植入［4］。此外，對(duì)于術(shù)前評(píng)估可切除但術(shù)中認(rèn)為不可切除而又伴有黃疸者，宜行膽腸吻合而使膽汁內(nèi)引流，這樣不僅提高了生活質(zhì)量，而且避免了外引流所致的膽汁丟失相關(guān)不良事件［5］。胰腺癌患者發(fā)生消化道梗阻的比例雖低于黃疸，但有學(xué)者報(bào)道高達(dá)25%的患者在就診時(shí)已發(fā)生;而胰頭癌行膽腸吻合的患者再發(fā)消化道梗阻的比例亦接近20%［6］。對(duì)于消化道梗阻的姑息性手術(shù)可行胃空腸吻合術(shù)或放置飼養(yǎng)管;此外，預(yù)防性的胃空腸吻合術(shù)對(duì)于難以切除的患者在行相關(guān)手術(shù)探查時(shí)亦經(jīng)常應(yīng)用［7］。

2 化療

化療在早期胰腺癌術(shù)后輔助治療以及不可手術(shù)的胰腺癌治療中都具有重要意義。Kalser 等［8］首先報(bào)道了5 -氟尿嘧啶(5-Fu)術(shù)后輔助化療組較對(duì)照組具有生存優(yōu)勢(shì)，中位生存期分別為20 和11 個(gè)月，5 a 生存率分別為18% 和8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。曹書華等［9］報(bào)道吉西他濱(GEM)在胰腺癌的同步放化療中具有生存優(yōu)勢(shì)。Neoptolemos 等［10］則報(bào)道了在術(shù)后輔助化療中聯(lián)合應(yīng)用5-Fu 和亞葉酸與單用GEM 的對(duì)比研究，結(jié)果示2 組間患者生存并無(wú)明顯差別。然而在晚期胰腺癌中，有研究［11］證實(shí)GEM 的療效要優(yōu)于5-Fu，前者的中位生存期和1 a 生存率分別為5.6 個(gè)月和18%，而后者分別只有4.4 個(gè)月和2%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前已將GEM 作為晚期胰腺癌的一線用藥。關(guān)于聯(lián)合化療，Berlin 等［12］比較了GEM 聯(lián)合5-Fu 持續(xù)靜脈滴注和單用GEM 的療效，322 例局部晚期患者隨機(jī)入組，結(jié)果中位生存期2 組相近。GEM 聯(lián)合鉑類亦不能改善生存［13］。不過有研究［14］嘗試了GEM 與卡培他濱聯(lián)合治療晚期胰腺癌，表明聯(lián)合組較單用GEM 組可明顯提高目標(biāo)緩解率(分別為19.1%和12.4%)及無(wú)進(jìn)展生存期(分別為5. 3 和3. 8 個(gè)月)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;聯(lián)合組尚有延長(zhǎng)總生存期的趨勢(shì)(中位生存期分別為7.1 和6.2 個(gè)月)。關(guān)于晚期胰腺癌二線化療方案，Ky 等［15］應(yīng)用順鉑聯(lián)合5-Fu 并亞葉酸方案二線治療以GEM 為一線方案治療的晚期胰腺癌患者48 例，結(jié)果中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為5.4 和3.6 個(gè)月，中位生存期為12 個(gè)月，顯示了較好的效果。

3 放療

由于胰腺癌對(duì)射線抗拒，單純放療效果并不理想。聯(lián)合化療可增加其放射敏感性，并可在放療的同時(shí)，加強(qiáng)全身治療，以期取得較好療效。對(duì)于局部晚期胰腺癌，放療具有重要意義，治療策略目前多采同步放化療為基礎(chǔ)的綜合治療。在2010年，Gillen 等［16］對(duì)111 篇文獻(xiàn)分析后認(rèn)為，對(duì)于胰腺癌早期可切除病例，術(shù)前輔助放化療較術(shù)后輔助放化療，并未提高手術(shù)切除率，亦未提高中位生存期，且可能會(huì)延誤手術(shù)時(shí)機(jī)。不過對(duì)于不可切除病例，有部分患者可經(jīng)放化療后實(shí)現(xiàn)根治性切除，且其生存期與可直接切除者相當(dāng)。不過仍需進(jìn)一步設(shè)計(jì)好的Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。Kim 等［17］對(duì)68 例局限胰腺癌患者進(jìn)行了放化療及手術(shù)的綜合治療，所有患者給予GEM 聯(lián)合奧沙利鉑的化療共4 周期，在第1 周期內(nèi)同步放療30 Gy，并在化療第2 周期后評(píng)估是否可以手術(shù)，其中43 例進(jìn)行了手術(shù)，有36 例實(shí)現(xiàn)了R0切除，術(shù)后再行化療2 周期，結(jié)果所有病例的中位生存期為18.2 個(gè)月，其中接受手術(shù)的中位生存期為27.1 個(gè)月，未接受手術(shù)的中位生存期只有10.9個(gè)月，而完成R0切除的14 例患者在平均隨訪31.4 個(gè)月后仍然處于無(wú)疾病生存狀態(tài)。此研究結(jié)果令人鼓舞，提示我們對(duì)于不可手術(shù)的局部胰腺癌患者可在行同步放化療后再進(jìn)行手術(shù)評(píng)估，此時(shí)可切除的應(yīng)積極手術(shù)，術(shù)后再輔以化療，可明顯改善預(yù)后，提高生存。關(guān)于術(shù)后放療，Neoptolemos 等［18］報(bào)道了胰腺癌術(shù)后輔助放化療與輔助化療的比較，認(rèn)為術(shù)后輔助放化療并不需要，可能還會(huì)帶來危害。術(shù)中放療是在手術(shù)過程中給予病灶區(qū)域一次相當(dāng)劑量的照射，由于在可視狀態(tài)下，保證了靶區(qū)的精準(zhǔn)性，從而在提高治療腫瘤的同時(shí)，很好保護(hù)了周圍的正常組織。對(duì)于胰腺癌，Ishikawa 等［19］報(bào)道了26 例不同分期的患者(Ⅱ～Ⅲ期16 例，Ⅳ期10 例)給予術(shù)中放療25 ～30 Gy，并在術(shù)后外照射31 ～60 Gy，結(jié)果16 例Ⅱ～Ⅲ期患者的中位生存期11.5 個(gè)月，10 例Ⅳ期患者中位生存期6.5 個(gè)月。由此知術(shù)中放療對(duì)于胰腺癌的治療亦適用。不過據(jù)Cienfuegos 等［20］報(bào)道，術(shù)中放療并未增加患者的遠(yuǎn)期生存率，但可降低疾病局部復(fù)發(fā)率，并且在術(shù)中放療后可行放化療等輔助治療。Moertel 等［21］對(duì)局部晚期胰腺癌分別給予單純放療和放療聯(lián)合5-Fu，結(jié)論是放化療比單純放療具有明顯生存優(yōu)勢(shì)，中位生存期分別為10 和5.5 個(gè)月，1 a 生存率分別為40%和10%。有研究［22］則對(duì)比了GEM 單純化療與GEM 聯(lián)合放療(50.4 Gy)之間的差異，結(jié)果提示同步放化療組與單純化療組的中位生存期分別為11.0 和9.2 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此確立了放化療在局部晚期胰腺癌治療中的地位。但Cohen 等［23］報(bào)道以5-Fu 為基礎(chǔ)的同步放化療較單純放療并無(wú)優(yōu)勢(shì)，無(wú)進(jìn)展生存期分別為8.4和7.1 個(gè)月，中位生存期別為5.1 和5.0 個(gè)月，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且同步放化療組徒增毒副反應(yīng)。還有學(xué)者認(rèn)為放化療較單純化療亦無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，Chauffert等［24］以GEM 單藥化療對(duì)比同步放化療(5-Fu 聯(lián)合順鉑)，觀察結(jié)果表明GEM 單藥化療組較放化療組具有明顯生存優(yōu)勢(shì)，中位生存期分別為13 和8.6 個(gè)月。綜合目前證據(jù)，作者仍支持對(duì)局部晚期胰腺癌患者行包括GEM 的同步放化療。常規(guī)放療由于照射面積大、胰腺周圍腸道等危及器官對(duì)射線敏感，往往造成嚴(yán)重的放射性反應(yīng)，目前主張采取三維適形放療、調(diào)強(qiáng)放療以及立體定向放療。這些方法可以使射線高劑量區(qū)分布的形狀在三維空間上與腫瘤靶區(qū)的形狀高度一致，尤其是調(diào)強(qiáng)放療和立體定向放療還可以使靶區(qū)劑量分布更均勻，從而一方面提高了對(duì)腫瘤的照射量，另一方面使周圍正常組織減少或避免不必要的照射，進(jìn)而提高了局部控制率，并大大降低了相關(guān)放射性損傷。國(guó)外有研究［25］對(duì)胰腺癌進(jìn)行調(diào)強(qiáng)放療的報(bào)道，提示其具有提高腫瘤靶區(qū)劑量并降低相關(guān)毒副反應(yīng)的趨勢(shì)。而國(guó)內(nèi)研究［26］則對(duì)40 例不可切除胰腺癌患者給予立體定向放療，結(jié)果其1、2 a 生存率分別92.5%和67.5%，而且毒副反應(yīng)可控制，未發(fā)現(xiàn)消化道潰瘍、出血和穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此對(duì)于不可切除或不愿手術(shù)，以及不愿或不能耐受化療者，應(yīng)當(dāng)首選立體定向放療。

4 靶向治療

靶向治療由于其抗腫瘤細(xì)胞的針對(duì)性、精準(zhǔn)性，且毒副反應(yīng)較低，近年來被廣泛研究和應(yīng)用。目前靶向治療的研究幾乎涵蓋了各種腫瘤的治療，比如肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、淋巴瘤、胰腺癌等。Moore 等［27］發(fā)現(xiàn)應(yīng)用厄羅替尼聯(lián)合GEM 治療晚期胰腺癌能顯著延長(zhǎng)患者生存期。Park 等［28］以厄羅替尼聯(lián)合GEM 治療晚期胰腺癌，中位生存期達(dá)7.7 個(gè)月，亦顯示了較好效果。此外有研究［29］嘗試在厄羅替尼聯(lián)合GEM 的基礎(chǔ)上加入貝伐單抗形成三藥聯(lián)合方案治療晚期胰腺癌，并與厄羅替尼聯(lián)合GEM 進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果示疾病無(wú)進(jìn)展生存期分別為4.6 和3.6 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;中位生存期分別為7.1 和6.0 個(gè)月，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Chee 等［30］嘗試單藥達(dá)沙替尼治療晚期胰腺癌，中位生存期只有4.7 個(gè)月，效果并不理想。此外，目前有研究［31］證實(shí)了TLR7 在鼠類胰腺癌的細(xì)胞周期調(diào)控以及相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活中扮演重要角色，為相關(guān)靶向治療進(jìn)入臨床提供了理論依據(jù)。

5 基因治療

腫瘤的基因治療是指通過相關(guān)途徑(病毒載體、脂質(zhì)體和裸DNA 等)將目的基因轉(zhuǎn)移到患者體內(nèi)并表達(dá)出有治療作用的基因產(chǎn)物，這些基因產(chǎn)物直接針對(duì)導(dǎo)致腫瘤的異?；蚨l(fā)揮相關(guān)作用，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，并促使腫瘤細(xì)胞主動(dòng)性凋亡，進(jìn)而達(dá)到治療腫瘤的目的。從廣義來講，基因治療應(yīng)屬于生物治療的范疇。隨著癌基因和抑癌基因研究的不斷深入，相信基因治療必將在腫瘤的治療中發(fā)揮無(wú)可替代的作用。近年來相繼有不少學(xué)者嘗試了反義核苷酸和基因轉(zhuǎn)移的方法治療晚期胰腺癌，取得了一定效果，但其療效尚需通過進(jìn)一步臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

6 生物免疫治療

目前生物免疫治療主要指應(yīng)用各種免疫細(xì)胞及免疫因子進(jìn)行抗腫瘤治療，廣義上不僅包括樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞等免疫活性細(xì)胞，而且包括白介素、干擾素、腫瘤壞死因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子以及集落刺激因子等免疫活性因子。此外還包括腫瘤疫苗。最近有研究［32］報(bào)道了1 例晚期胰腺癌患者應(yīng)用細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞進(jìn)行生物治療，其無(wú)進(jìn)展生存期已經(jīng)超過19 個(gè)月。

7 其他治療

胰腺癌的治療方法還有射頻/微波消融治療以及傳統(tǒng)中醫(yī)中藥治療，但其療效需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

8 結(jié)語(yǔ)

對(duì)于胰腺癌的治療，應(yīng)在準(zhǔn)確評(píng)估和分期的基礎(chǔ)上進(jìn)行手術(shù)、放療、化療和靶向治療等的綜合治療，以期達(dá)到最佳效果。對(duì)于可切除病例，應(yīng)盡早進(jìn)行根治性手術(shù)，即使存在黃疸，亦不宜在根治性切除術(shù)前行ERCP 引流。根治性切除術(shù)后可行輔助化療，方案為含5-Fu 的聯(lián)合化療或GEM。對(duì)于不可切除的局部患者同步放化療具有重要意義，并可在同步放化療后評(píng)估是否達(dá)到可切除標(biāo)準(zhǔn)，可切除者應(yīng)積極手術(shù)，并盡可能實(shí)現(xiàn)R0切除，術(shù)后再輔以化療［33］。對(duì)于放療方式應(yīng)選擇精確放療方式。對(duì)于晚期胰腺癌，GEM、GEM聯(lián)合厄羅替尼或GEM 聯(lián)合卡培他濱應(yīng)作為一線方案，一線方案失敗者可選擇順鉑聯(lián)合5-Fu 并亞葉酸方案進(jìn)行二線治療。在以上治療的基礎(chǔ)上，注意生物、免疫、基因治療等綜合應(yīng)用的探索研究。

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