放射性肺損傷的研究進(jìn)展

葛 琴 綜述，蔡 晶 審校

(南通市腫瘤醫(yī)院放療科，江蘇 南通226361)

放療是胸部腫瘤如肺癌、食管癌、乳腺癌、胸腺瘤等綜合治療的主要手段之一，但接受放療的總體治療效果不佳，主要原因不是腫瘤對放療抗拒，而是要完整包括所有臨床腫瘤靶體積并且給予根治劑量放療所可能造成的肺損傷是難以接受的。肺對放射線中度敏感，發(fā)生放射性肺損傷的嚴(yán)重程度與超過肺放射性耐受量(閾值)的肺體積大小之間可能存在著非常密切的關(guān)系［1］。據(jù)文獻(xiàn)［2-3］報道，胸部腫瘤放療過程中，放射性肺損傷的發(fā)生率約為15% ～20%。

1 放射性肺損傷的發(fā)生機制

放射性肺損傷的具體發(fā)生機制尚不清楚，張利軍等［4］總結(jié)了以下4 種學(xué)說:肺泡Ⅱ型細(xì)胞損傷學(xué)說、細(xì)胞因子學(xué)說、自由基產(chǎn)生過多學(xué)說、基因?qū)W說。目前公認(rèn)的發(fā)生機制是細(xì)胞因子級聯(lián)學(xué)說［5］:電離輻射產(chǎn)生的活性氧損傷肺實質(zhì)細(xì)胞，包括肺泡巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肺泡Ⅱ型細(xì)胞等，引發(fā)分泌多種細(xì)胞因子，其中氧化應(yīng)激所致的自由基過度生成、炎癥細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子參與的炎癥反應(yīng)過程是放射性肺損傷的關(guān)鍵因素。Rübe 等［6］發(fā)現(xiàn)，照射后間質(zhì)細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，由細(xì)胞因子誘發(fā)的各種免疫樣反應(yīng)是放射性肺損傷的決定因素。放射性肺損傷分為早期和晚期2 個階段，即急性放射性肺炎(radiation pneumonitis，RP)和放射性肺纖維化(radiation-induced lung fibrosis，RIF)［7］。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為RP 和RIF 是同一個病理過程中2 個不同的階段，是一個線性的連續(xù)發(fā)生和發(fā)展的過程。目前認(rèn)為，放射性肺損傷的發(fā)生是一個極其復(fù)雜的網(wǎng)狀交織過程，RIF 是晚期的放射性損傷，是在RP 發(fā)生的同時，由損傷的靶細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子，尤其是促纖維生長因子，啟動成纖維細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成增加，形成肺間質(zhì)纖維化［8-9］。

2 放射性肺損傷的臨床表現(xiàn)

RP 通常發(fā)生在放療后1 ～3 個月內(nèi)?；颊哂忻黠@的呼吸困難、咳嗽、咳痰、胸痛，少數(shù)患者可有發(fā)熱、白細(xì)胞計數(shù)輕度升高等癥狀;體征一般無異常，偶爾在照射區(qū)可聞及濕羅音、胸膜摩擦音等。RIF 發(fā)生較遲，一般在放療結(jié)束后3 ～6 個月甚至更長時間以后，病理改變通常在1 ～2 a 時達(dá)到穩(wěn)定［10］，一般由RP 發(fā)展而來，主要表現(xiàn)為不同程度的呼吸困難。癥狀輕者查體無明顯異常，部分患者照射區(qū)域有呼吸音改變和叩診濁音，可發(fā)生縱隔移位和脊柱向患側(cè)偏斜。少數(shù)患者可無急性期癥狀，而由隱匿性肺損傷發(fā)展為肺纖維化。

3 放射性肺損傷的影像學(xué)表現(xiàn)

RP 在胸片上可以看到與放射野相一致的彌漫性滲出陰影。而RIF 則表現(xiàn)為肺相關(guān)部分體積縮小，氣管向放療側(cè)偏移。放射野以外的影像學(xué)改變也有描述，但這種情況較少發(fā)生，可能是由于機會性感染或其他原因，近年的研究［11］認(rèn)為，肺放射損傷誘發(fā)一些細(xì)胞因子的過度表達(dá)，通過信息傳遞和放大效應(yīng)，引發(fā)炎性細(xì)胞浸潤產(chǎn)生照射野以外肺的炎性反應(yīng)，通常被認(rèn)為是一種超敏反應(yīng)。

CT 對肺組織密度的微小變化非常敏感，與胸片比較，能更早發(fā)現(xiàn)滲出，檢出率在50%以上［12］，是放射性肺損傷較好的檢測手段。李培［13］對放射性肺損傷的不同程度的CT 及HRCT 的征象進(jìn)行總結(jié)分析，將放射性肺損傷CT 征象分為4 種類型:1)滲出型:在放療期間照射野內(nèi)出現(xiàn)肺紋理增多，模糊，紋理間散在的小片狀模糊陰影，呈毛玻璃樣改變，與周圍組織境界不清，無胸膜反應(yīng);HRCT 可顯示支氣管血管束增粗，病灶成雪片樣陰影［14］;2)實變型:照射野內(nèi)出現(xiàn)斑片狀實變影，密度較高但均勻，與周圍組織境界清晰;HRCT 能清晰顯示實變及實變區(qū)內(nèi)充氣支氣管征;3)含氣不全型:照射野內(nèi)出現(xiàn)跨肺葉、段分布的不全性肺不張，HRCT 可見放射野內(nèi)的條形或三角形致密影，邊緣整齊，其內(nèi)可見支氣管充氣征;4)纖維化型:在放療后1 ～3 個月內(nèi)肺內(nèi)出現(xiàn)纖維條索影，密度高，走形僵直，局部縱隔牽拉，胸廓塌陷，橫膈上抬;HRCT 可見小葉間隔增厚，胸膜下細(xì)網(wǎng)狀改變，牽張性支擴。

4 放射性肺損傷的分級標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)美國放射腫瘤學(xué)協(xié)作組急性及晚期放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)［15］，放射性肺損傷分為6 個等級:0 級，無變化;I級，輕度干咳或勞累時呼吸困難;Ⅱ級，持續(xù)咳嗽需麻醉性鎮(zhèn)咳藥，稍活動即呼吸困難，但休息時無呼吸困難;Ⅲ級，重度咳嗽，對麻醉性鎮(zhèn)咳藥無效，或休息時呼吸困難，臨床或影像有RP 的證據(jù)，間斷吸氧或可能需皮質(zhì)激素治療;Ⅳ級，嚴(yán)重呼吸功能不全，持續(xù)吸氧或輔助通氣治療;Ⅴ級，致命性呼吸困難。

5 放射性肺損傷的防治

肺為中度放射敏感器官，受輻射的肺在受到大于某個閾值的劑量和體積照射后，可導(dǎo)致放射性損傷。Graham 等［16］發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌患者在接受放療時，RP 發(fā)生與否和雙肺V20直接相關(guān)，而且V20越高，RP 越嚴(yán)重，數(shù)據(jù)顯示V20＜22%時2 a 內(nèi)未見RP 發(fā)生、V20介于22% ～31%時RP 發(fā)生率為7%、V20處于32% ～40%時為13%、V20＞40%時為36%，所有嚴(yán)重RP 均發(fā)生在V20≥32%的患者中，其中致死性RP 發(fā)生在V20＞35%的患者中，故為避免發(fā)生重度放射性肺炎，建議放療時V20應(yīng)＜25%［17］。國外文獻(xiàn)［18-21］報道了V5、V10、V13等與放射性肺損傷的相關(guān)性，因此，臨床在用劑量體積直方圖(dose volume histograms，DVH)評價放射性肺損傷發(fā)生率時對于上述參數(shù)越來越重視。

放射性肺損傷相關(guān)性因素很多，主要有:1)放射物理和放射生物因素，如射線的種類、能量、靶區(qū)大小、劑量分割方案、劑量學(xué)因素(通常以V20、V30、平均肺劑量等參數(shù)表示)、照射的時間劑量因子;2)患者的臨床特征:年齡、性別、腫瘤部位、臨床分期、基礎(chǔ)肺功能情況、吸煙史、營養(yǎng)狀況、合并基礎(chǔ)疾病情況等;3)是否在放療時合并化療:許多化療藥物在增強放射敏感性，與放療控制腫瘤起到協(xié)同作用的同時，還可能加重放射性肺損傷，如多西紫杉醇、環(huán)磷酰胺和長春新堿等，同步化療的毒副反應(yīng)又大于序貫化療［22-24］。楊陽等［25］對143 例接受胸部放療的肺癌及食管癌患者做了回顧性分析，使用CT CAE 3.0 標(biāo)準(zhǔn)定義放射性肺損傷及其分級，分別記錄各患者的性別、年齡、既往手術(shù)史、化療史、放療史、同步放化療、長期激素使用史、腫瘤計劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)、肺體積、放療靶區(qū)、總劑量、單次劑量、肺平均受量、V5、V10、V20、V30及V40等因素，分別使用χ2檢驗、t 檢驗及Logistic 回歸分析評價各因素與放射性肺損傷間的相關(guān)性，結(jié)果顯示，在143 例患者中，共發(fā)生放射性肺損傷26 例(18.18%)，其中I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級放射性肺損傷分別為13 例(9.09%)、8 例(5.59%)、3 例(2.10%)和2 例(1.40%);Logistic 回歸分析的結(jié)果表明既往化療史、放療史、同步化療、KPS 評分、放療靶區(qū)、單次劑量、肺平均受量、V20、V30及V40均與放射性肺損傷的發(fā)生相關(guān)。

呂國慶等［26］對比了Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌術(shù)后采用3 種不同放療方式引起的放射性肺損傷，其結(jié)果顯示常規(guī)放療+調(diào)強適形放療、常規(guī)放療、常規(guī)放療+三維適形放療后的RP 發(fā)生率分別為1.8%、32.7%、36.3%(P＜0.05)。Vogelius 等［27］發(fā)現(xiàn)，高度適形的光子低劑量照射可能成為預(yù)防非小細(xì)胞肺癌放化療后放射性肺損傷的一種措施。提示先進(jìn)的放療技術(shù)是現(xiàn)今放射性肺損傷的有效防護(hù)措施之一，如采用立體精確定位照射對放射性肺損傷的發(fā)生有延緩作用，但在放療技術(shù)的改進(jìn)上仍面臨著較大挑戰(zhàn)［28］。一項研究［29］指出，調(diào)強適形放療與三維適形放療相比，可能會有更高的放射性肺損傷發(fā)生率。新技術(shù)的應(yīng)用雖然提高了靶區(qū)的適形性和靶區(qū)劑量，但在臨床中確出現(xiàn)了小劑量大體積的特點，即增大了周圍正常的肺組織的照射體積，使得正常肺組織接受了更多的小劑量的照射，同時由于放射線具有低劑量超敏現(xiàn)象，即當(dāng)劑量為0.2 ～0.5 Gy 時很敏感，這可能是放射性肺損傷的重要原因之一。

隨著放療技術(shù)的提高，胸部腫瘤的治療效果原則上應(yīng)有明顯的提高，相應(yīng)的并發(fā)癥也將會隨之減少。但由于正常組織的生理性運動，如呼吸、心臟跳動及血管搏動等，會引起腫瘤和器官之間的分次內(nèi)運動，三維適形放療和調(diào)強適形放療在治療胸部腫瘤時劑量的精確照射將受到一定的影響。為了使PTV 獲得足夠的處方劑量，放療時必須勾畫內(nèi)靶區(qū)(irradiation target volume，ITV)來解決腫瘤運動所致的靶區(qū)劑量不足問題。當(dāng)前，獲取呼吸時相內(nèi)精確呼吸運動信息的最佳方法是呼吸相關(guān)四維CT 掃描技術(shù)，其可獲得不同呼吸時相的CT 圖像，這些圖像可精確描述每次呼吸時相內(nèi)的解剖結(jié)構(gòu)位置和其運動情況。有學(xué)者將主動或被動呼吸門控技術(shù)(呼吸門控放療)和呼吸追蹤技術(shù)用于彌補腫瘤分次運動所致誤差，并減少由ITV 至PTV 的外放間距，由此減少周圍正常組織不必要的照射，從而降低放射性肺損傷。Lorchel 等［30］認(rèn)為，在食管癌放療中，運用肺活量計系統(tǒng)時應(yīng)在深吸氣后屏氣時相實施照射，運用自由呼吸門控系統(tǒng)時應(yīng)在吸氣時相實施照射，從而減少肺V20和心臟V40。

對于放射性肺損傷防護(hù)的研究大多數(shù)的結(jié)果來源于動物實驗，臨床防護(hù)的途徑及效果仍不明確。RP 較常用的防治即給予糖皮質(zhì)激素、還原型谷胱甘肽、角質(zhì)細(xì)胞生長因子、阿米福汀、抗生素、支氣管擴張劑、吸氧、祛痰等，還可應(yīng)用中醫(yī)方法治療，但對于RIF 并無確切療效，且長期大劑量使用激素會引起多種并發(fā)癥。因此預(yù)防比治療更重要，臨床上對放射性肺損傷的預(yù)防主要是減少肺組織的受量，盡可能縮小照射體積，治療肺部慢性疾病。但肺對放射線的耐受性存在個體差異，如能在治療前識別那些發(fā)生治療相關(guān)的肺損傷的高危個體，從而采取有效干預(yù)措施，則對減少胸部照射并發(fā)癥更有意義。劑量學(xué)研究認(rèn)為，產(chǎn)生放射性肺損傷的主要因素為照射體積和照射劑量。傳統(tǒng)常規(guī)放療多采用照射體積這個單一參數(shù)。隨著三維治療計劃系統(tǒng)的應(yīng)用，目前多采用DVH 來預(yù)測正常組織的放射性損傷。Rodrigues 等［31］應(yīng)用DVH 上獲取的不同劑量照射的肺體積占全肺體積的百分比、全肺平均劑量和正常組織并發(fā)癥概率來預(yù)測放射性肺損傷，三者的敏感性和準(zhǔn)確度分別為50% ～75%、52% ～81%，64% ～81%、55% ～65%和56% ～100%、55% ～76%。放射性肺損傷的發(fā)生存在個體差異，與機體基礎(chǔ)肺功能及對射線的敏感程度均有關(guān)。因此僅僅依靠臨床指標(biāo)和物理學(xué)參數(shù)來預(yù)測放射性肺損傷，其敏感性和準(zhǔn)確度可能不夠，加入肺功能，參照一些生物學(xué)指標(biāo)應(yīng)該會增加預(yù)測的準(zhǔn)確度和特異性。

6 結(jié)語

放射性肺損傷是提高胸部腫瘤放療劑量的主要限制因素之一，多種治療方法的綜合運用，患者的生存期不斷提高，放射性肺損傷也更長期地影響著患者的生活質(zhì)量，從而抵消了放療帶來的益處，嚴(yán)重者甚至危及生命。肺組織為典型的晚反應(yīng)組織，具有較強的修復(fù)能力，因此，放射性肺損傷的防護(hù)是必要而且可行的。三維適形放療與常規(guī)放療比較，在治療的精確性和重復(fù)性上具有一定的優(yōu)勢，但隨著照射野數(shù)的增加，肺受低劑量照射體積明顯增大。這就提醒臨床醫(yī)生，在治療過程中需更新放療計劃設(shè)計，在提高放療劑量爭取最大的腫瘤控制的同時并不增加放射性肺損傷的發(fā)生。李長虎等［32］已證實了非小細(xì)胞肺癌放療中應(yīng)用CT 圖像融合技術(shù)能更準(zhǔn)確地對整個療程危及器官的受量進(jìn)行評估，Semenenko 等［33］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)低劑量大體積照射比高劑量小體積照射對肺的損傷更重。CT 圖像融合在局部加量時可以使大部分射線沿原“彈道”射入，對正常肺組織損傷的體積相對較較，獲益更大。因此，相信隨著分子生物學(xué)、圖像分析技術(shù)、基因技術(shù)在放療領(lǐng)域的不斷深入，現(xiàn)代放療設(shè)備和技術(shù)的應(yīng)用，未來臨床工作中將能更有效地對放射性肺損傷進(jìn)行診斷和治療，最大程度的減少放射性肺損傷的發(fā)生。

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