重癥急性胰腺炎的免疫紊亂與免疫治療進(jìn)展

張毅 李文星

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是臨床上常見(jiàn)的急腹癥，起病急，病程快，病情兇險(xiǎn)，早期即可發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，病死率高達(dá)20%～30%[1]。迄今為止，SAP發(fā)病的確切機(jī)制尚未完全闡明。傳統(tǒng)的酶異常激活理論和自身消化學(xué)說(shuō)己不能全面解釋 SAP 的發(fā)病機(jī)制及其復(fù)雜的病理進(jìn)程。近期研究表明，免疫功能紊亂在SAP病理生理機(jī)制中的作用受到廣泛關(guān)注。

一、SAP與免疫紊亂

在SAP初始階段，胰蛋白酶過(guò)早激活，導(dǎo)致腺泡細(xì)胞破壞[2]，引起胰腺消化，造成胰腺局部的炎癥反應(yīng)。過(guò)多的炎性細(xì)胞和大量釋放的介質(zhì)，引起機(jī)體過(guò)強(qiáng)的炎癥免疫反應(yīng)，造成免疫過(guò)激，重要臟器損傷。過(guò)度釋放的炎癥介質(zhì)也是引起腸黏膜損傷的主要原因[3]，從而導(dǎo)致腸道細(xì)菌易位，造成對(duì)機(jī)體二次打擊。

對(duì)SAP的主要治療措施是拮抗其過(guò)激的免疫炎癥反應(yīng)，減輕其導(dǎo)致的病理?yè)p害。但是，在針對(duì)SIRS采取的以阻斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)為目標(biāo)的臨床抗炎治療相繼失敗后，有人提出了代償性抗炎綜合征(compensatory anti-inflammatory responsesyndrome，CARS)的概念[4]，認(rèn)為在SIRS存在的同時(shí)存在抗炎反應(yīng)，在SAP病程中后期過(guò)度的抗炎反應(yīng)導(dǎo)致免疫缺陷或抑制，使機(jī)體容易繼發(fā)感染[5]。近來(lái)研究認(rèn)為，在SAP病程中免疫過(guò)激與免疫抑制并存，即早期以免疫過(guò)激為主而中后期以免疫抑制為主。

二、與SAP免疫紊亂有關(guān)的因素

1．Th1/Th2、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞：Th1和Th2細(xì)胞由Th0細(xì)胞分化而來(lái)，屬于CD4+輔助(Th)細(xì)胞，Th1和Th2細(xì)胞分泌不同的細(xì)胞因子，由此決定了這兩類(lèi)細(xì)胞不同的生物學(xué)作用。Th1細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子IL-1、IL-2、INF-γ、TNF-α，介導(dǎo)細(xì)胞免疫，抑制感染的發(fā)展。Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13，介導(dǎo)體液免疫，以抑制炎癥反應(yīng)為主。Th1與Th2通過(guò)分泌細(xì)胞因子來(lái)相互調(diào)節(jié)，相互抑制。正常條件下Th1/Th2細(xì)胞保持動(dòng)態(tài)平衡。胰腺組織中存在一定數(shù)量的T細(xì)胞，Th1細(xì)胞活化可導(dǎo)致SAP早期的炎癥反應(yīng)[6]，即發(fā)生Th1細(xì)胞漂移，機(jī)體通過(guò)對(duì)Th1細(xì)胞凋亡與Th2細(xì)胞分泌抗炎因子IL-10對(duì)Th1細(xì)胞漂移產(chǎn)生代償。SAP中后期在感染等因素作用下發(fā)生Th2細(xì)胞漂移，造成免疫紊亂。

近來(lái)研究認(rèn)為CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)的增減決定著Th1/Th2細(xì)胞主次作用的轉(zhuǎn)換及炎癥反應(yīng)的發(fā)展方向[7]。Treg約占人體外周血和脾臟CD4+細(xì)胞總數(shù)的5%～10%[8]，具有免疫無(wú)能性和免疫抑制性。其免疫抑制作用機(jī)制包括：(1)釋放免疫調(diào)節(jié)因子如IL-10、TGF-β、IL-4等發(fā)揮免疫抑制作用；(2)在細(xì)胞-細(xì)胞接觸的基礎(chǔ)上通過(guò)表達(dá)CTLA4和TGF-β發(fā)揮抑制功能，阻止IL-2轉(zhuǎn)錄到靶細(xì)胞上；(3)調(diào)節(jié)靶細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)物，阻止色氨酸的合成；(4)通過(guò)細(xì)胞毒作用，殺死效應(yīng)細(xì)胞。SAP早期可出現(xiàn)腸源性?xún)?nèi)毒素易位[9]，Treg的比例升高可能與不斷易位增多的內(nèi)毒素結(jié)合Treg表面的TLR4受體促進(jìn)其增殖有關(guān)，從而導(dǎo)致免疫紊亂[10-11]。大量研究認(rèn)為T(mén)reg的增多與SAP病情呈負(fù)相關(guān)。

2．單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)：?jiǎn)魏司奘杉?xì)胞起源于骨髓多能干細(xì)胞，經(jīng)單核母細(xì)胞、前單核細(xì)胞分化成單核細(xì)胞釋放入血液，進(jìn)入不同的組織，分化為不同的巨噬細(xì)胞，如肝臟的枯否細(xì)胞等，是體內(nèi)重要的免疫細(xì)胞。SAP時(shí)胰腺組織作為炎癥刺激介質(zhì)，特別是胰酶系統(tǒng)，激活巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，釋放大量炎癥因子并觸發(fā)炎癥介質(zhì)瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起胰外器官的損傷[12]。血液中的巨噬細(xì)胞在趨化因子的作用下遷移至胰腺間質(zhì)，使胰腺局部炎癥擴(kuò)大。

SAP時(shí)腹水中含有大量的胰酶和細(xì)胞因子，腹腔巨噬細(xì)胞在炎癥介質(zhì)的作用下異?；罨骨痪奘杉?xì)胞分泌大量TNF-α、IL-1β，誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子產(chǎn)生瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加劇SAP的嚴(yán)重程度[12]。肝臟枯否細(xì)胞占全身巨噬細(xì)胞總數(shù)的80%～90%，是體內(nèi)最大的巨噬細(xì)胞群，胰腺組織損傷后釋放的炎癥介質(zhì)由門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟，活化枯否細(xì)胞釋放大量炎癥介質(zhì)，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)[13]。SAP時(shí)腸屏障的損壞，造成大量?jī)?nèi)毒素入血又進(jìn)一步激活巨噬細(xì)胞釋放大量炎癥因子，加重對(duì)機(jī)體造成的傷害。

SAP晚期表現(xiàn)為CARS[14]，機(jī)體出現(xiàn)免疫抑制，表現(xiàn)為抗原遞呈無(wú)效、T淋巴細(xì)胞的低反應(yīng)性等，機(jī)體極易繼發(fā)感染、并發(fā)膿毒癥。有研究表明，IL-10可以降低巨噬細(xì)胞主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ(MHCⅡ)類(lèi)分子和共刺激分子CD80、CD86的表達(dá)，降低其抗原遞呈能力[15]。HLA-DR是表達(dá)水平最高的MHCⅡ，外周血單核細(xì)胞HLA-DR表達(dá)水平可以反映機(jī)體的免疫狀態(tài)，當(dāng)HLA-DR表達(dá)率<30%時(shí)機(jī)體出現(xiàn)免疫抑制[16]。IL-10也可抑制巨噬細(xì)胞分泌IL-6、TNF-α等促炎因子。SAP時(shí)伴隨著腸道細(xì)菌內(nèi)毒素的持續(xù)入血造成的重復(fù)刺激，機(jī)體被誘導(dǎo)出對(duì)內(nèi)毒素的耐受，TLR4表達(dá)減少在單核巨噬細(xì)胞對(duì)內(nèi)毒素的耐受中起著一定的作用[17]。

三、SAP的免疫治療

隨著對(duì)SAP發(fā)病機(jī)制的不斷認(rèn)識(shí)，基于免疫紊亂在SAP病理生理過(guò)程中的重要作用，對(duì)SAP的治療已從單一治療發(fā)展到綜合治療，由最初大規(guī)模單純抗炎治療發(fā)展到免疫刺激治療至現(xiàn)今的綜合免疫調(diào)理治療。

1．免疫抑制治療：SAP早期以免疫過(guò)激為主，適當(dāng)?shù)拿庖咭种浦委熆梢詼p輕炎癥反應(yīng)，減輕對(duì)機(jī)體的損傷。傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素如地塞米松可以顯著降低SAP患者血中IL-6、TNF-α等炎癥介質(zhì)水平，可以誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞凋亡增加及升高IL-10水平，加劇SAP的免疫抑制。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等免疫抑制藥物對(duì)SAP的炎性細(xì)胞因子IL-6、IL-1、TNF-α的表達(dá)均有明顯的抑制作用，同時(shí)也可降低抗炎細(xì)胞因子TGF-β、IL-10水平。這表明免疫抑制劑對(duì)SAP免疫失衡具有雙向的調(diào)節(jié)作用，使免疫異常恢復(fù)正常，緩解SAP病情。

2．免疫調(diào)節(jié)治療：SAP的免疫調(diào)節(jié)藥物主要用于免疫抑制階段以提高機(jī)體免疫力、防止感染。目前常用的免疫調(diào)節(jié)藥物有胸腺肽α1(thymosin alpha 1，Tα1)。Tα1是胸腺中具有激素樣功能的提取物，有抗衰老、抗腫瘤、抗感染、輔助治療自身免疫疾病的作用。Tα1具有活化巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)系統(tǒng)的功能。研究發(fā)現(xiàn)，Tα1治療SAP可以提高患者細(xì)胞免疫能力，降低感染率[18]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Tα1通過(guò)調(diào)節(jié)CD3+/CD4+T細(xì)胞平衡，減少細(xì)胞因子的釋放，減輕炎癥反應(yīng)。

近年來(lái)研究認(rèn)為中藥對(duì)SAP的治療亦有一定的療效，能夠改善患者的免疫紊亂狀態(tài)，從整體水平調(diào)節(jié)促炎抗炎反應(yīng)的平衡。萊菔承氣湯、連翹等可以對(duì)SAP免疫紊亂多環(huán)節(jié)進(jìn)行調(diào)控，降低內(nèi)毒素水平，改善免疫細(xì)胞功能，使促炎及抗炎反應(yīng)減輕、趨于平衡[19-20]。烏司他丁通過(guò)抑制與SAP病情發(fā)展密切相關(guān)的各種酶(胰蛋白酶、彈性蛋白酶等)的活性，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制促炎與抑炎介質(zhì)的釋放，減輕炎癥反應(yīng)，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。除此之外，目前臨床實(shí)驗(yàn)表明，連續(xù)性血液凈化、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)等治療也有減輕SAP炎癥反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)作用。

綜上所述，在SAP病程中，機(jī)體出現(xiàn)了免疫過(guò)激與免疫抑制先后并存的病理生理改變。免疫過(guò)激與SAP早期的多器官功能衰竭有關(guān)，免疫抑制是SAP病程中后期感染的潛在誘因，根據(jù)不同時(shí)期的免疫功能采取相應(yīng)的免疫干預(yù)治療已成為SAP綜合治療的重要組成部分，隨著人們對(duì)SAP免疫紊亂發(fā)病機(jī)制的不斷認(rèn)識(shí)，相信免疫治療無(wú)疑是SAP治療的重要方向。

參 考 文 獻(xiàn)

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