慢性胰腺炎疼痛外周敏化機(jī)制的研究進(jìn)展

宋丹丹 唐東 袁耀宗

慢性胰腺炎(CP)是一種累及胰腺外分泌腺的炎癥性疾病，特點是不可逆的、進(jìn)行性的器官破壞，導(dǎo)致嚴(yán)重內(nèi)分泌和外分泌功能不全。CP患者主要不適是“腹痛綜合征”，即嚴(yán)重的間斷性或較持久的或持續(xù)性疼痛。由于對CP的疼痛機(jī)制了解甚少，對疼痛的治療仍然是目前面臨的難題。盡管很多臨床研究提出機(jī)械因素如導(dǎo)管阻塞和胰管內(nèi)高壓是疼痛的激發(fā)因素，但是相關(guān)治療如手術(shù)、內(nèi)鏡引流并沒有獲得非常滿意的結(jié)果[1]。近年來，臨床和基礎(chǔ)研究已將關(guān)注點從機(jī)械因素逐漸轉(zhuǎn)移到CP的神經(jīng)改變，并且逐漸認(rèn)識到神經(jīng)系統(tǒng)的改變是疼痛狀態(tài)持續(xù)存在的重要因素[2]。本文就CP疼痛的神經(jīng)系統(tǒng)外周敏化機(jī)制作一綜述。

一、胰腺內(nèi)部疼痛感受的改變

1．胰蛋白酶及其受體：眾所周知，在胰腺炎發(fā)病進(jìn)程中，胰腺感覺傳入神經(jīng)暴露于炎癥中心，胰腺大量激活的蛋白酶通過蛋白酶激活受體2(protease activated receptor 2, PAR-2)的介導(dǎo)作用于感覺神經(jīng)末梢。PAR-2是胰蛋白酶和類胰蛋白酶受體，在胃腸道神經(jīng)包括C纖維終端大量表達(dá)，并且在內(nèi)臟痛覺傳導(dǎo)中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，胸段背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglia, DRG)中幾乎所有的感覺神經(jīng)元均表達(dá)PAR-2。胰管內(nèi)注入蛋白酶(0.1～1 mg/ml)誘導(dǎo)的輕度胰腺炎癥，可刺激胰腺特異性感覺神經(jīng)元的痛覺傳入通路誘導(dǎo)出大鼠疼痛反應(yīng)。蛋白酶和PAR-2特異性肽激動劑共同灌注可明顯降低蛋白酶誘導(dǎo)的疼痛反應(yīng)[3]。其作用機(jī)制可能是通過增強(qiáng)辣椒素和氯化鉀激發(fā)的降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)的釋放(疼痛信號)，激活和敏化胰腺特異性傳入神經(jīng)元[4]。

另有研究報道，腹腔內(nèi)單次注射雨蛙素，可以在不誘發(fā)胰腺炎的條件下使PAR-2敲除小鼠內(nèi)臟敏感性輕度增加，經(jīng)6次注射雨蛙素誘導(dǎo)胰腺炎，則PAR-2敲除小鼠表現(xiàn)出顯著的內(nèi)臟高敏感(異常痛感)，但并不增加胰腺炎的嚴(yán)重程度，表明PAR-2可以在不影響炎癥反應(yīng)的情況下減輕胰腺炎相關(guān)的內(nèi)臟高敏感(異常痛感)[5]。

2．P物質(zhì)及其受體：分布于內(nèi)臟各器官傳入神經(jīng)纖維有不同的特征性神經(jīng)肽的表達(dá)。P物質(zhì)和CGRP是胰腺神經(jīng)纖維上主要表達(dá)的神經(jīng)肽。在CP中，肥大的神經(jīng)纖維和神經(jīng)節(jié)均高表達(dá)P物質(zhì)和CGRP，且這些神經(jīng)束膜常常為免疫細(xì)胞浸潤[6]。另外，P物質(zhì)也是一種速激肽，參與局部炎癥反應(yīng)，可通過特異性G蛋白耦聯(lián)神經(jīng)激肽受體1、2、3(neurokinin-1,2,3 receptor, NK-1R、NK-2R、NK-3R)途徑介導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的交互作用(cross-talk)。

NK-1R是P物質(zhì)的高親和力速激肽受體。CP時NK-1R分布在胰腺內(nèi)的神經(jīng)、神經(jīng)節(jié)、血管和炎癥細(xì)胞中。從局部感覺神經(jīng)纖維釋放出的P物質(zhì)與內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的NK-1R相互作用，促進(jìn)局部中性粒細(xì)胞趨化和肥大細(xì)胞脫顆粒，介導(dǎo)巨噬細(xì)胞的趨化和激活，且NK-1R途徑的激活還可以調(diào)節(jié)炎癥組織細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8等)的釋放。這些過程使胰腺內(nèi)部血漿內(nèi)物質(zhì)外滲，局部水腫、炎癥細(xì)胞浸潤，誘導(dǎo)了神經(jīng)炎[7]，改變了胰腺內(nèi)部的疼痛感受。臨床上，CP患者NK-1R mRNA水平與腹痛的程度、持續(xù)時間、發(fā)作頻率之間具有顯著的相關(guān)性[8]。NK-1R在P物質(zhì)陽性的炎癥細(xì)胞中表達(dá)亦表明神經(jīng)和炎癥細(xì)胞間的交互反應(yīng)。這種神經(jīng)免疫交互作用也可能影響到疼痛綜合征和CP的慢性炎性改變。研究還發(fā)現(xiàn)，編碼NK-2R和P物質(zhì)的基因前速激肽原A(preprotachykinin A)在CP中表達(dá)升高，NK-2R的表達(dá)水平與CP患者的疼痛程度、頻率和持續(xù)時間相關(guān)[9]。

3．神經(jīng)生長因子及其受體：神經(jīng)生長因子(nerve growth factor, NGF)是一種參與多種組織炎癥反應(yīng)的介質(zhì)，主要由免疫細(xì)胞如淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞分泌，也可由成纖維細(xì)胞、神經(jīng)元和雪旺細(xì)胞產(chǎn)生，在炎性疾病時表達(dá)上調(diào)。NGF參與炎癥性痛覺高敏感的機(jī)制主要包括：(1)炎癥局部組織內(nèi)NGF水平迅速上升，促進(jìn)局部釋放TNF-α、IL-1β等炎癥介質(zhì)。(2)NGF自身具有細(xì)胞因子樣的功能，可以改變肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的功能。(3)NGF與選擇性表達(dá)在支配炎癥部位的感覺和交感神經(jīng)纖維上的高親和力的酪氨酸激酶受體A(tropomyosin receptor kinase A, TrkA)結(jié)合，激活TrkA，啟動調(diào)節(jié)神經(jīng)-免疫的交互反應(yīng)。(4)組織NGF表達(dá)增強(qiáng)可以敏化肽能痛覺感受器，感覺神經(jīng)纖維發(fā)生改變(包括神經(jīng)肽P物質(zhì)和CGRP上調(diào))。所以，目前認(rèn)為NGF在持續(xù)性疼痛和炎癥性痛覺高敏感中發(fā)揮重要作用[10]。

NGF在CP神經(jīng)源性改變中也發(fā)揮重要作用。正常情況下，NGF表達(dá)在胰腺的胰島細(xì)胞中[11]。CP時胰腺組織NGF mRNA表達(dá)增加，并異位表達(dá)于組織轉(zhuǎn)化的導(dǎo)管細(xì)胞、退化的腺泡細(xì)胞核、腺泡細(xì)胞反分化的管狀結(jié)構(gòu)中；TrkA受體mRNA在神經(jīng)、胰腺內(nèi)神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)束膜中表達(dá)顯著升高；異位表達(dá)和異常升高的NGF和受體使神經(jīng)發(fā)生形態(tài)學(xué)的變化，且TrkA mRNA升高水平與疼痛程度顯著相關(guān)[12]。

二、胰腺內(nèi)神經(jīng)病變

1．神經(jīng)重塑：CP神經(jīng)病變的特點包括胰腺內(nèi)神經(jīng)叢密度增加、神經(jīng)肥大和胰腺神經(jīng)炎[13]。胰腺內(nèi)神經(jīng)纖維增多、肥大以及胰腺炎的疼痛程度均與生長相關(guān)蛋白43(growth-associated protein 43, GAP-43)表達(dá)增加相關(guān)。GAP-43是神經(jīng)生長和可塑性的標(biāo)志物，在正常胰腺中表達(dá)于小葉外分泌細(xì)胞、血管和導(dǎo)管附近的神經(jīng)纖維中。CP患者胰腺小葉內(nèi)和小葉間的神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)GAP-43表達(dá)升高，而且GAP-43的表達(dá)與個體疼痛評分相一致[14]。在一項納入141例CP患者研究中發(fā)現(xiàn)，胰腺神經(jīng)密度的增加和神經(jīng)肥大與CAP-43過表達(dá)密切相關(guān)，且這一改變與患者腹痛的程度相一致[15]，表明GAP-43在神經(jīng)元重塑過程中參與了CP疼痛的產(chǎn)生和維持。

在CP中已發(fā)現(xiàn)一些神經(jīng)營養(yǎng)因子參與了胰腺神經(jīng)肥大的病理改變，在胰性疼痛中也發(fā)揮作用。從功能上來講，神經(jīng)營養(yǎng)因子激發(fā)生理狀態(tài)下神經(jīng)增殖和出芽，誘導(dǎo)在病理生理情況下的修復(fù)和再生。NGF及其高親和力受體TrkA、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BNDF)和artemin是研究較多的神經(jīng)營養(yǎng)因子。CP時，NGF、BDNF和artemin經(jīng)初始胰腺內(nèi)神經(jīng)損傷后誘發(fā)，胰腺內(nèi)神經(jīng)節(jié)和(或)雪旺細(xì)胞為了發(fā)動神經(jīng)再生而出現(xiàn)表達(dá)上調(diào)。這些神經(jīng)營養(yǎng)因子加重胰腺炎中神經(jīng)病變，從而降低疼痛傳導(dǎo)的閾值[16]。

在CP中，TrkA和BNDF表達(dá)上調(diào)，且主要表達(dá)在肥大的胰腺神經(jīng)的神經(jīng)束膜中，并與疼痛的頻率和程度相關(guān)[17]。artemin是膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glial cell-line derived neurotrophic factor, GDNF)家族配體成員之一，其受體是GDNF家族受體α3(GDNF family receptor α3, GFR α3)。artemin位于雪旺細(xì)胞的胞質(zhì)和胞核中，在胰腺內(nèi)的神經(jīng)節(jié)也有表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，artemin與受體GFR α3在CP時高表達(dá)，artemin mRNA表達(dá)水平與胰腺中增加的神經(jīng)密度和神經(jīng)肥大程度相關(guān)，且artemin表達(dá)水平與胰腺炎疼痛強(qiáng)度和頻率相關(guān)[18]。

2．神經(jīng)炎癥和神經(jīng)病變：CP時神經(jīng)束膜被免疫細(xì)胞浸潤、破壞，神經(jīng)束直接暴露在周圍環(huán)境中[19]，不能在軸突間和周邊結(jié)締組織形成保護(hù)屏障，導(dǎo)致神經(jīng)更易受到傷害性物質(zhì)和細(xì)胞因子的損傷，造成局部“神經(jīng)炎”。胰腺神經(jīng)被免疫細(xì)胞浸潤的程度及神經(jīng)炎均與CP患者的疼痛嚴(yán)重程度相關(guān)[14]。有研究報道，大鼠后足注射完全性弗氏佐劑后第一天artemin mRNA表達(dá)增加10倍，而NGF表達(dá)在第7天僅增加2倍，且artemin mRNA表達(dá)水平與神經(jīng)束膜炎癥細(xì)胞浸潤的嚴(yán)重程度相關(guān)，推測artemin可能通過參與CP神經(jīng)病變、神經(jīng)束膜炎癥的產(chǎn)生而在胰腺炎相關(guān)疼痛中發(fā)揮作用。但內(nèi)源性高表達(dá)的artemin在CP患者中并不足以發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。artemin在CP中的高表達(dá)可能僅作為補(bǔ)償性上調(diào)，修復(fù)發(fā)生在胰腺炎癥中的神經(jīng)損傷[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，分布于胰腺肌間神經(jīng)叢及其感覺信號傳入的DRG神經(jīng)元在CP的提取物上清作用下，出現(xiàn)神經(jīng)元胞體的肥大和更強(qiáng)的神經(jīng)突觸生長，形成更復(fù)雜的分支網(wǎng)絡(luò)[20]。因此提出胰腺局部炎癥和神經(jīng)病變可以激活局部痛覺感受神經(jīng)將信號傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而產(chǎn)生疼痛[21]。

三、胰腺外的神經(jīng)外周敏化

胰腺外感覺神經(jīng)元完整的傷害性感受過程包括周圍感知、電活動、中樞神經(jīng)遞質(zhì)釋放，這一過程的提出為敏化現(xiàn)象產(chǎn)生提供了更易接受的解釋。而在CP中這一過程改變可能是由一種特殊因素或是由一系列的因素引發(fā)的。

1．感覺神經(jīng)元感受傷害性刺激的能力增強(qiáng)：在CP中感覺神經(jīng)元表達(dá)的多種受體可以感受到靶組織的多種損傷性改變，其中最重要的受體是辣椒素受體TRPV1。這一受體對熱度、局部組織酸中毒和其他損傷過程中產(chǎn)生的分子均有感應(yīng)。激活這些受體可以誘導(dǎo)陽離子-鈣離子-主導(dǎo)電流，使細(xì)胞膜去極化產(chǎn)生動作電位。有研究顯示在TNBS誘導(dǎo)的CP大鼠模型中，胰腺感覺信號傳入的DRG神經(jīng)元經(jīng)辣椒素激活產(chǎn)生的電流密度增加4倍，且DRG中辣椒素反應(yīng)性神經(jīng)元的比例顯著增高，感覺神經(jīng)元的TRPV1 mRNA和蛋白表達(dá)均增高。全身性應(yīng)用TRPV1拮抗劑SB-366791可顯著降低CP大鼠內(nèi)臟痛行為和牽涉性軀體高敏感[22]。還有研究發(fā)現(xiàn)，從AP到CP的轉(zhuǎn)變過程中，疼痛相關(guān)行為的改變伴隨著胰腺傳入神經(jīng)的改變，其中包括TRPV1、TRPA1和pERK的表達(dá)上調(diào)，而這些改變反過來也可以提高傳入神經(jīng)的敏感性[23]。這些結(jié)果預(yù)示著特異性阻斷TRPV1降低感覺神經(jīng)元對傷害性刺激的感受能力將成為治療胰腺炎疼痛的有效靶點。

2．感覺神經(jīng)元的興奮性：在感受神經(jīng)元上存在多種鉀電流，顯示出不同的生物物理學(xué)特性。電壓門控Na+和K+通道是控制神經(jīng)元細(xì)胞膜發(fā)生改變時神經(jīng)元興奮性的基礎(chǔ)，抑制K+通道可以提高神經(jīng)元的興奮性。CP時感覺神經(jīng)元的興奮性顯著增高，并伴隨著A型K+通道電流的降低，但其分子機(jī)制尚不明確[24]。

3．神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)：CP時神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)上調(diào)。傷害性感受能力的增加和神經(jīng)元的興奮性促成了初級感覺神經(jīng)元中傳入信號的顯著增加。傳入信號的增加反過來通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)的方式傳輸給位于脊髓內(nèi)的第二級神經(jīng)元。這個過程中釋放的神經(jīng)遞質(zhì)包括CGRP和P物質(zhì)，它們在CP時胰腺感覺信號傳入的DRG神經(jīng)元內(nèi)表達(dá)增加[25]。P物質(zhì)和CGRP在疼痛的產(chǎn)生和持續(xù)不同階段均發(fā)生動態(tài)變化。經(jīng)胰管灌注TNBS誘導(dǎo)的胰腺炎模型中，P物質(zhì)和CGRP在胰腺感覺信號傳入的DRG神經(jīng)元中和T10節(jié)段的脊髓中表達(dá)上調(diào)。鞘內(nèi)注射CGRP和NK-1R拮抗劑可以顯著減輕胰腺炎大鼠的疼痛行為。BDNF作為一種神經(jīng)遞質(zhì)在CP的DRG神經(jīng)元內(nèi)表達(dá)也增加[16]，在疼痛的產(chǎn)生中也發(fā)揮著重要的作用。鞘內(nèi)注射這些神經(jīng)遞質(zhì)的拮抗劑可以不同程度地減緩CP大鼠的疼痛[16, 26]。

NGF是外周敏化中最重要神經(jīng)遞質(zhì)之一。阻斷NGF可以顯著減輕胰腺炎大鼠的腹痛和牽涉痛，其機(jī)制與CP時NGF通過下調(diào)A型K+通道維持感覺神經(jīng)元的興奮性相關(guān)[27]。阻斷NGF不但可下調(diào)感覺神經(jīng)元瞬時受體電壓通道V1(transient receptor potential V1, TRPV1)的表達(dá)，而且使表達(dá)TRPV1的感覺神經(jīng)元的比例降低，這些改變都與疼痛的減輕相關(guān)[28]。此外，CP時高表達(dá)的NGF也促進(jìn)傳入神經(jīng)纖維P物質(zhì)和CGRP的表達(dá)上調(diào)[25]；拮抗NGF可以抑制胰腺相關(guān)感覺神經(jīng)元P物質(zhì)和CGRP的表達(dá)上調(diào)，顯著減輕大鼠的疼痛反應(yīng)[26]。

4．其他因素：這些因素包括肥大細(xì)胞、細(xì)胞因子、趨化因子和其他形式的生長因子。肥大細(xì)胞參與胰腺炎感覺神經(jīng)元敏化發(fā)生的一個重要機(jī)制就是肥大細(xì)胞釋放NGF；而且激活肥大細(xì)胞可以觸發(fā)類胰類胰蛋白酶(另一種PAR-2受體的激活劑)等介質(zhì)的釋放，從而提高神經(jīng)元的興奮性；肥大細(xì)胞缺失的CP小鼠疼痛反應(yīng)較野生型小鼠明顯減輕[29]。一些重要細(xì)胞因子，如IL-6不僅僅在胰腺中表達(dá)，而且在相關(guān)DRG的神經(jīng)元中表達(dá)，這也預(yù)示細(xì)胞因子是CP相關(guān)疼痛的發(fā)病機(jī)制之一。

參 考 文 獻(xiàn)

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