難治性肺炎支原體肺炎的若干認(rèn)識

王艷芹 李勝利

(河北省邯鄲市第四醫(yī)院兒科，河北邯鄲 056200)

自20世紀(jì)90年代以來，肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae ,MP)已成為兒童社區(qū)獲得性肺炎及其他呼吸道感染的常見病原體。一般認(rèn)為，MP感染后患者大多臨床癥狀較輕，病程自限，對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素敏感。但是，近年來，難治性肺炎支原體肺炎(refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia, RMPP)患兒明顯增多，已成為臨床醫(yī)師的關(guān)注熱點(diǎn)。目前，國內(nèi)外對RMPP尚無統(tǒng)一定義，但臨床上已達(dá)成以下共識：(1)經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療1周以上患者體溫仍較高，或病程超過6周仍遷延不愈；(2)肺部病變嚴(yán)重，累及雙側(cè)或單側(cè)多葉，可合并中/大量胸腔積液，甚至導(dǎo)致壞死性肺炎、呼吸窘迫綜合征等；(3)病情重、進(jìn)展迅速，伴有全身性炎性反應(yīng)綜合征或合并肺外多系統(tǒng)并發(fā)癥[1]。本文就RMPP的發(fā)病機(jī)制、臨床特征、實(shí)驗(yàn)室診斷及治療對策作一探討。

1 RMPP的發(fā)病機(jī)制

RMPP的發(fā)病機(jī)制迄今尚不十分明確，目前認(rèn)為，其可能與MP對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)生耐藥性、MP直接損害、免疫系統(tǒng)紊亂、肺泡黏液-纖毛系統(tǒng)損害、誤診誤治及混合感染等有關(guān)。

1.1 MP對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)生耐藥性 MP是最小的原核細(xì)胞微生物，無細(xì)胞壁，故對β-內(nèi)酰胺類、萬古霉素等以阻礙細(xì)胞壁形成為作用機(jī)制的抗生素天然耐藥，而對干擾和抑制蛋白合成的抗生素敏感。臨床上可用于治療MP感染的抗生素有大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、氨基糖苷類、四環(huán)素類。然而，由于喹諾酮類藥物可損害哺乳動物的軟骨組織，氨基糖苷類藥物有明顯的耳腎毒性，四環(huán)素類藥物可致兒童牙齒黃染和牙釉質(zhì)發(fā)育不全，因此，僅當(dāng)MP感染患者對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素有禁忌癥時(shí)才考慮謹(jǐn)慎選用這三類抗生素。隨著大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的廣泛應(yīng)用， MP耐藥株逐漸增多，使得大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療MPP的療效下降，導(dǎo)致部分MPP患者發(fā)展為RMPP[2]。自2001年日本學(xué)者Okazaki等[3]首次分離得到MP對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的臨床耐藥株之后，有多個(gè)國家相繼分離出MP對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥株，其耐藥率均較高，在德國為3%[4]，在法國約為9.8%[5]，在日本由2002 年的5%增至2006年的30.6%[6]，在我國住院兒童中則>80%[7]。研究[8-9]證實(shí)，大環(huán)內(nèi)酯類通過使MP核糖體50S大亞基23S rRNA結(jié)構(gòu)域V區(qū)中心環(huán)靶位基因發(fā)生點(diǎn)突變，導(dǎo)致MP核糖體與藥物的親和力下降而引起耐藥，其中最常見的點(diǎn)突變是A2063G，其次為A2064G、 A2063C、C2617G、C2617A；此外，MP核糖體與大環(huán)內(nèi)酯類藥物的結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生甲基化改變也可引起耐藥。由于MP不同于細(xì)菌，目前尚未證實(shí)與藥物主動外排或滅活相關(guān)的mef、 msr、ere基因參與MP對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥。

1.2 MP的直接損害及免疫機(jī)制 通常認(rèn)為，MP是細(xì)胞外致病的病原體，MP依靠其特有的黏附因子P1蛋白緊密吸附于宿主呼吸道黏膜的細(xì)胞受體(神經(jīng)氨酸酶)上，避免了微纖毛的清除及吞噬細(xì)胞的吞噬，繼而在局部增殖，獲取本身所需營養(yǎng)物質(zhì)，釋放有毒代謝產(chǎn)物如過氧化氫、核酸酶等，對宿主細(xì)胞產(chǎn)生直接損害。2006年Kannan等[10]研究發(fā)現(xiàn)，MP還可通過分泌細(xì)胞毒素而對宿主細(xì)胞產(chǎn)生直接毒性，這種細(xì)胞毒素在結(jié)構(gòu)上與百日咳毒素的S1亞基類似，被命名為MPN372，又稱 “社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征毒素”；MP感染機(jī)體后可在體內(nèi)合成MPN372，引發(fā)宿主細(xì)胞廣泛空泡變性，引發(fā)細(xì)胞凋亡。近年研究[11]表明，MP可直接融合并侵入宿主細(xì)胞，現(xiàn)已證實(shí)的這類MP有穿透支原體和發(fā)酵支原體。Daxboeck等[12]收集了29例經(jīng)常規(guī)PCR檢測MP為陰性的MPP患兒的血清標(biāo)本，采用實(shí)時(shí)PCR檢測顯示15例(52%)MP陽性，說明支原體血癥客觀存在。經(jīng)血循環(huán)傳播后，MP可在肺外的組織、器官生存繁殖，引起全身多器官、多系統(tǒng)感染。已有學(xué)者[13]從MP腦炎患者的腦脊液、腦組織中以及MP患兒的胸水、關(guān)節(jié)腔、皮膚水皰中分離得到MP或MP的DNA。

MP感染可誘發(fā)機(jī)體免疫功能紊亂。在T淋巴細(xì)胞為主介導(dǎo)的細(xì)胞免疫中，CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞相互誘導(dǎo)和制約，維持CD4+/CD8+T細(xì)胞比值正常，這對機(jī)體免疫應(yīng)答和免疫自穩(wěn)有重要意義。RMPP和輕癥MPP患兒外周血中CD3+、CD4+T細(xì)胞減少、CD4+/CD8+T細(xì)胞比值下降，而CD8+T細(xì)胞增多；RMPP患兒在急性期和恢復(fù)期上述改變更明顯、恢復(fù)也更慢，且同時(shí)存在Th1 /Th2比值的失衡，一般為Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫受抑，Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫處于相對優(yōu)勢狀態(tài)[14]。研究[15]顯示，MPP患兒血清中IgG、IgM、IgA、免疫復(fù)合物和補(bǔ)體水平升高，而RMPP患兒中上述指標(biāo)升高更明顯且在恢復(fù)期仍持續(xù)呈高水平。RMPP患兒除有嚴(yán)重肺損傷外，病變常累及全身多器官和系統(tǒng)，這可能與MP的“分子模擬機(jī)制”有關(guān)。MP與人體腦、肺、肝、腎等多種器官以及紅細(xì)胞膜、心肌細(xì)胞等有共同抗原，MP感染過程中激活相應(yīng)的自身抗體、形成免疫復(fù)合物并激活補(bǔ)體及一系列細(xì)胞因子，從而誘發(fā)強(qiáng)大的自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致各免疫復(fù)合物沉積部位的增生及損害。多種具有免疫調(diào)節(jié)活性的細(xì)胞因子參與了MP的致病過程，并與病情的輕重及預(yù)后有關(guān)。Esposito等[16]研究發(fā)現(xiàn)，RMPP患兒的白介素-2(IL-2)水平明顯降低，IL-5、IL-6、IL-8、IL-12 、NO、腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素-IFN-γ水平明顯升高，提示RMPP的發(fā)病與細(xì)胞免疫和體液免疫功能紊亂密切相關(guān)。

1.3 黏液-纖毛系統(tǒng)損害 嚴(yán)重的MP感染可引起黏液-纖毛系統(tǒng)的廣泛損害與功能障礙，纖維支氣管鏡下主要表現(xiàn)為病變部位黏膜粗糙、腫脹、小結(jié)節(jié)樣突起和管腔開口炎性狹窄等；管腔內(nèi)黏稠分泌物增多，形成黏液栓，導(dǎo)致葉或段支氣管通氣不良；部分患兒支氣管內(nèi)膜壞死脫落形成潰瘍、肉芽組織增生，導(dǎo)致管腔進(jìn)一步狹窄甚至閉塞。因此，RMPP患者可有長期的肺部后遺癥，如支氣管擴(kuò)張、肺不張、閉塞性細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎、單側(cè)透明肺、肺間質(zhì)性纖維化等。

1.4 誤診誤治及混合感染 由于臨床醫(yī)師對MP感染的流行病學(xué)、臨床癥狀和體征認(rèn)識不足而未及時(shí)檢測血清MP-IgM抗體，或MP感染患兒因免疫抑制致使血清抗體長時(shí)間陰性，影響本病的早期診斷；還有部分MP感染患兒，其肺外并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)先于呼吸系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)甚至較肺部癥狀更加明顯，使病情復(fù)雜化。如不能及時(shí)診斷MP并給予有效的抗MP治療，易導(dǎo)致RMPP的發(fā)生。

MP感染時(shí)，機(jī)體的抗感染能力下降，易發(fā)生條件致病菌混合感染，導(dǎo)致病情加重，遷延不愈。目前，關(guān)于MP感染患兒中有多大比例存在混合感染，尚缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。宋麗君等[17]報(bào)告， 409例MPP患者中，162例(39.6%)培養(yǎng)出陽性菌株，其中以金黃色葡萄球菌及肺炎鏈球菌的合并感染最為常見。陳玲玲等[18]的研究顯示，201例MPP患者中存在混合感染者103例(51.2%)，依次為肺炎衣原體感染52例(25.9%)、病毒感染29例(14.4%)、細(xì)菌感染22例(10.9%)，細(xì)菌感染以肺炎鏈球菌居多。

2 RMPP的臨床特征

與MPP相比，RMPP有以下臨床特征[1,19]：(1)單用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療不能阻止病情進(jìn)展，患者高熱持續(xù)不退，肺內(nèi)病變在短時(shí)間內(nèi)迅速加重或出現(xiàn)肺外并發(fā)癥；(2)胸部X線片表現(xiàn)為雙側(cè)或單側(cè)大葉性肺實(shí)變、肺不張或雙側(cè)彌漫性間質(zhì)浸潤，伴或不伴胸腔積液。CT可見斑片或大片高密度陰影，實(shí)變范圍超過2/3肺葉，CT值>40 HU，高分辨率CT可見馬賽克灌注征像、單側(cè)肺透亮度增加。約有1/3的病程超過1年的RMPP患兒在肺部病變部位形成息肉或纖維結(jié)節(jié)等；(3)外周血中性粒細(xì)胞百分比升高，C反應(yīng)蛋白升高超過40 mg/L(正常值<8 mg/L)，血沉明顯增快。上述特點(diǎn)是臨床早期診斷RMPP的重要依據(jù)。

3 RMPP的實(shí)驗(yàn)室診斷

MP分離培養(yǎng)是鑒定MP感染的金標(biāo)準(zhǔn)。Puppe等[20]研制出了可快速檢測MP的液體培養(yǎng)基，在標(biāo)本培養(yǎng)過程中，如培養(yǎng)基從紅色變成橙黃色，表明有MP代謝物產(chǎn)生即存在MP感染。該方法簡便、省時(shí)，適用于臨床早期快速診斷，但有一定假陽性。

血清MP抗體檢測是目前臨床普遍采用的特異性診斷方法，操作簡便，檢測的敏感性、特異性高，且不易受藥物影響。我國2007年兒童CAP管理指南(試行)推薦的MP免疫學(xué)檢測標(biāo)準(zhǔn)如下：持續(xù)MP-IgM>1∶160或雙份血清(間隔2周)恢復(fù)期抗體滴度上升4倍或下降至原來的1/4[21]。常用檢測方法有補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)、冷凝集試驗(yàn)、間接凝集試驗(yàn)及酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)。但是，血清MP抗體檢測也有以下問題：(1)因家長常不愿意配合患兒恢復(fù)期采血，因此，對患兒進(jìn)行雙份血清(間隔2周)檢測有一定困難；(2)發(fā)病時(shí)間早于7 d或有免疫功能受損的患兒可呈假陰性，須進(jìn)行復(fù)查；(3)MP抗體存在于感染后的多個(gè)時(shí)相，臨床難以區(qū)別現(xiàn)癥感染與既往感染。

PCR檢測MP的特異性和敏感性高，不易受其他支原體的影響，且不受病程及患兒免疫功能的影響，是MP早期快速診斷的新手段。近年發(fā)展起來的套式PCR、實(shí)時(shí)PCR等技術(shù)不僅極大提高了診斷的精準(zhǔn)性，而且可在檢測病原體時(shí)同步測定耐藥株[22]。研究[23]發(fā)現(xiàn)，實(shí)時(shí)定量PCR檢測得出的MP拷貝量與患者病情嚴(yán)重程度成正比。然而，PCR易受到實(shí)驗(yàn)室條件、樣本采集部位等的影響，且在敏感藥物治療后容易出現(xiàn)假陰性，因此，有學(xué)者[24]建議聯(lián)合應(yīng)用PCR與血清MP抗體檢測，以提高M(jìn)P的早期檢出率。

4 治療對策

4.1 一般治療 RMPP應(yīng)采用綜合治療措施，包括吸氧、氣道管理、營養(yǎng)心肌、強(qiáng)心、利尿、糾正酸堿平衡紊亂等。

4.2 抗生素的合理應(yīng)用 治療MP感染的首選藥物目前仍是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。由于RMPP患者病情重，單用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療往往效果不佳，且容易導(dǎo)致MP耐藥，因此常需要聯(lián)合用藥。對于RMPP伴有支原體血癥的患兒，常應(yīng)用紅霉素聯(lián)合阿奇霉素治療，總療程4～6周。近年有研究[25]認(rèn)為，聯(lián)合應(yīng)用利福平和大環(huán)內(nèi)酯類藥物效果較好，因利福平與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用于蛋白質(zhì)合成的不同階段，故對MP有協(xié)同治療作用。為了解決MP對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥問題，目前國外已成功研發(fā)出第三代具有強(qiáng)大抗菌活性及優(yōu)良藥物代謝動力學(xué)特性的酮內(nèi)酯類抗生素，代表藥物有泰利霉素、噻霉素[26]。如RMPP是由混合感染所致，則需根據(jù)病原學(xué)檢測結(jié)果進(jìn)行針對性治療，對于混合細(xì)菌感染可以聯(lián)合應(yīng)用廣譜抗生素，對于病毒感染則應(yīng)采取相應(yīng)抗病毒治療。

4.3 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用 對于RMPP患者因異常免疫反應(yīng)和過度炎性反應(yīng)而出現(xiàn)的嚴(yán)重的肺損傷及肺外并發(fā)癥，單用抗生素的治療效果往往不佳，及時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可取得積極治療效果，但合并結(jié)核感染及免疫功能缺陷的患兒應(yīng)慎用。Miyashita等[27]發(fā)現(xiàn)，對于RMPP合并呼吸衰竭患者，早期足量聯(lián)合應(yīng)用抗生素和糖皮質(zhì)激素能有效避免機(jī)械通氣并迅速改善病情。Tagliabue等[28]通過小鼠實(shí)驗(yàn)表明，單用克拉霉素能有效抑制小鼠肺組織中MP的增殖，聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素能顯著降低肺組織局部細(xì)胞因子及炎性趨化因子的水平，減輕肺組織炎性反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用指征為：急性期RMPP患者或因肺部MPP病變遷延而出現(xiàn)肺不張、閉塞性細(xì)支氣管炎、肺纖維化、肺外并發(fā)癥。目前，糖皮質(zhì)激素的常用方法為：氫化可的松/琥珀酸氫化可的松5～10 mg/(kg·d)靜脈滴注，或地塞米松0.1～0.25 mg/(kg·d)靜脈滴注，或潑尼松1～2 mg/(kg·d)分次口服；療程3～5 d。

4.4 丙種球蛋白的應(yīng)用 作為一種治療免疫介導(dǎo)性疾病的免疫調(diào)節(jié)劑，丙種球蛋白可增強(qiáng)機(jī)體的抗感染能力，減輕免疫炎性反應(yīng)。丙種球蛋白的適應(yīng)證與糖皮質(zhì)激素相似，它可作為有激素應(yīng)用禁忌證時(shí)的補(bǔ)充治療藥物，但由于其為血液制品，臨床不宜常規(guī)應(yīng)用。常用方法：丙種球蛋白400 mg/(kg·d)靜脈注射，連用3～5 d。

4.5 纖維支氣管鏡肺泡灌洗 肺不張是RMPP最常見的肺內(nèi)并發(fā)癥。RMPP患者經(jīng)常規(guī)治療病情穩(wěn)定后，若肺不張持續(xù)存在，應(yīng)早期應(yīng)用纖維支氣管鏡行肺泡灌洗治療。纖維支氣管鏡肺泡灌洗可以有效清除氣道內(nèi)的病原微生物、黏稠分泌物、痰栓、壞死上皮及肉芽組織等，減少肺部炎性細(xì)胞因子，促進(jìn)肺不張恢復(fù)，改善預(yù)后。但是，由于支氣管鏡是一種創(chuàng)傷性操作，存在一定風(fēng)險(xiǎn)，且費(fèi)用相對較高，使其在兒童RMPP中的應(yīng)用受到制約。

綜上所述，對診斷明確的MPP患兒，應(yīng)早期行積極的抗MP治療，以控制疾病進(jìn)展，減少危重癥的發(fā)生；對缺乏MP感染證據(jù)且病程早期經(jīng)其他抗生素治療無效者，為避免延誤治療，可早期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素；一旦發(fā)生RMPP，應(yīng)盡快聯(lián)合應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類和利福平、酮內(nèi)酯類抗生素；若病情發(fā)展迅速或出現(xiàn)肺外多系統(tǒng)并發(fā)癥時(shí)，可適時(shí)加用糖皮質(zhì)激素或丙種球蛋白治療；對持續(xù)存在肺不張的患兒，應(yīng)及早應(yīng)用纖維支氣管鏡行肺泡灌洗治療，以提高治愈率，縮短病程，減少后遺癥的發(fā)生。

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