肥大細胞表面受體在變應(yīng)性鼻炎中的作用△

王書敬 趙長青

肥大細胞表面受體在變應(yīng)性鼻炎中的作用△

王書敬 趙長青

變應(yīng)性鼻炎（AR）是機體接觸變應(yīng)原后發(fā)生在鼻黏膜的非感染性炎性反應(yīng)，肥大細胞（MC）浸潤在其發(fā)病過程中起著重要作用。新近發(fā)現(xiàn)的MC表面受體白介素33受體（IL-33R）、胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素受體（TSLPR）和Toll樣受體4（TLR4）可以促使MC產(chǎn)生Th2相關(guān)效應(yīng)因子，促發(fā)且維持Th2偏向，加重AR的免疫炎性反應(yīng)，是研究和治療AR潛在的靶點。本文將對上述受體的結(jié)構(gòu)、表達、功能、相應(yīng)配體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及其在AR中的作用進行簡要概述。

變應(yīng)性鼻炎； 肥大細胞； 受體

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是機體接觸變應(yīng)原后主要由免疫球蛋白E（immunoglobin E，IgE）介導(dǎo)的鼻黏膜非感染性炎性反應(yīng)。目前認為AR的發(fā)病過程包括免疫學(xué)致敏和臨床致敏2個階段。機體初次接觸變應(yīng)原時，抗原呈遞細胞攝取加工信息，通過活化T細胞啟動特異性免疫應(yīng)答，促進B細胞產(chǎn)生IgE并與肥大細胞（mast cell，MC）表面的FcεRI結(jié)合，完成免疫學(xué)致敏過程。再次接觸變應(yīng)原時，機體啟動臨床致敏過程：MC脫顆粒釋放組胺、5羥色胺、類胰蛋白酶等生物活性物質(zhì)，直接引起AR的速發(fā)相癥狀。同時，MC表面還有其他受體在AR過程中發(fā)揮作用（表1），這些受體激活MC后產(chǎn)生不同于IgE介導(dǎo)的免疫性脫顆粒的遲發(fā)反應(yīng)。其中，白介素33受體（IL-33 receptor，IL-33R）、胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素受體（thymic stromal lymphopoietin receptor，TSLPR）和Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）可誘發(fā)MC釋放Th2相關(guān)效應(yīng)因子（如IL-4、IL-5、IL-13），促使Th0向Th2方向分化，引起Th1/Th2細胞免疫失衡。該過程中釋放的Th2相關(guān)效應(yīng)因子將加重AR中以嗜酸性粒細胞（Eosinophil，Eos）浸潤為主的慢性炎性反應(yīng)。本文通過介紹上述受體的結(jié)構(gòu)、表達、功能、對應(yīng)配體及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，旨在初步探討其在AR中的作用。

1 IL-33R

IL-33R又名ST2，其結(jié)構(gòu)與IL-1類受體（IL-1R、IL-18R）類似，胞外部分含有3個Ig樣結(jié)構(gòu)域，胞內(nèi)部分包含1個Toll受體樣結(jié)構(gòu)域［1］。IL-33R廣泛表達于Th2細胞、MC、Eos、嗜堿性粒細胞（basophil，Bas）、樹突細胞（dendrite cell，DC）等免疫細胞中，上述細胞經(jīng)IL-33R激活后可分泌多種細胞因子。IL-33R與IL-1受體輔助蛋白（IL-1 receptor accessory protein，IL-1RAcP）結(jié)合組成異二聚體后，招募下游的銜接蛋白髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88），激活信號分子IL-1受體相關(guān)激酶（IL-1R-associated kinase，IRAK）和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TNF receptor-associated factor 6，TRAF6）最終活化核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）和激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1）［2］。

IL-33是IL-33R的唯一配體，可由非免疫細胞（成纖維細胞、上皮細胞、內(nèi)皮細胞）及免疫細胞（DC、MC、巨噬細胞）產(chǎn)生。氣道炎癥過程中，變應(yīng)原刺激上皮細胞引起細胞損傷并釋放大量的IL-33。MC通過IL-33R識別環(huán)境中的IL-33并與之結(jié)合，在活化NF-κB的同時轉(zhuǎn)錄多種促炎基因并合成相應(yīng)細胞因子（如IL-1β、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、TNF-α、MCP-1、PGD2、GM-CSF）及趨化因子（如CCL1、CCL2、CCL3、CCL17、CCL22、CXCL8）［3-5］。這些因子同MC釋放的脂質(zhì)介質(zhì)一起引發(fā)中性粒細胞募集、DC活化與遷移、Th0細胞分化等基礎(chǔ)性炎性反應(yīng)［6］。其中，由Th0細胞分化而成的Th2細胞及其釋放的Th2相關(guān)效應(yīng)因子（IL-4、IL-5、IL-13）將加劇AR發(fā)病過程中IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)及以Eos浸潤為主的炎性反應(yīng)［7］。Haenuki等［8］的研究發(fā)現(xiàn)AR小鼠的鼻黏膜中IL-33水平明顯高于正常對照組。在實驗條件下，使用IL-33拮抗劑可明顯減輕鼠AR相關(guān)癥狀［9］。另外，血清學(xué)研究也顯示AR患者IL-33水平明顯增加［10］。以上均說明IL-33及其受體IL-33R參與了AR的疾病過程。

2 TSLPR

TSLPR屬于造血細胞因子受體家族，其結(jié)構(gòu)為I型細胞因子受體的異二聚體，由IL-7α亞單位和TSLPα鏈組成，其中TSLPα鏈是TSLPR的特異性亞單位［11］。TSLPR表達于B細胞、T細胞、MC、Eos及DC表面，但與其配體胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）親和力非常低，只有在IL-7受體α鏈的作用下，TSLPR才可與TSLP形成高親和力的受體復(fù)合物，并在激活Btk、Lyn及Tec激酶后誘導(dǎo)非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶6（protein-tyrosine phosphatase，nonreceptor-type 6，Ptpn6）

及11（protein-tyrosine phosphatase，nonreceptor-type 11，Ptpn11）等蛋白磷酸酶的磷酸化，完成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程［12］。

TSLP主要由上皮細胞、基質(zhì)細胞生成，同時MC、DC也有生成TSLP的能力。AR中，變應(yīng)原與鼻黏膜上皮細胞、MC接觸后，分別通過β連環(huán)蛋白途徑及caspase-1/NF-κB通路促使這2種細胞分泌TSLP［13-14］。TSLP又通過MC表面的TSLPR誘發(fā)MC釋放IL-5、IL-13、GM-CSF［15］。其中，IL-5和IL-13作為Th2相關(guān)效應(yīng)因子具有增強Eos介導(dǎo)的炎性反應(yīng)和IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的能力，而GM-CSF除可引起Eos炎性反應(yīng)外還能夠促進Th2細胞的致敏［14］。研究顯示：AR患者鼻黏膜中TSLP表達增高，阻斷TSLP后可減輕氣道變應(yīng)性炎癥狀況［16-17］。Zhu［18］和Mou等［16］的研究發(fā)現(xiàn)：AR患者鼻黏膜中的TSLP水平與癥狀嚴重程度存在相關(guān)性，提示TSLPR及其配體TSLP可以作為AR的潛在治療靶點。

3 TLR4

TLR4是一種模式識別受體，屬Toll樣受體家族，是目前變應(yīng)性疾病中研究較多的一種受體。TLR4與其他Toll樣受體結(jié)構(gòu)相似，其膜外區(qū)由富集亮氨酸的重復(fù)序列組成，胞質(zhì)區(qū)則包含一段保守序列——TIR區(qū)域（Toll/interleukin-1 receptor domain）［19］。TLR4與配體脂多糖（lip polysaccharide，LPS）結(jié)合可激活信號通路MyD88和β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白（TIR-domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF），最終活化NF-κB［20］。TLR4幾乎表達于所有的細胞系，在骨髓單核細胞中尤其多見。

實驗條件下，用LPS刺激小鼠骨髓源性MC可引起多種細胞因子（如IL-1β、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13、TNF-α）及趨化因子（CCL3、CXCL2）的分泌，但人MC只分泌TNF-α、CCL1及IL-5，且上述兩過程均不伴MC脫顆粒［21］。目前人們普遍接受的是：在包括AR在內(nèi)的氣道高反應(yīng)性疾病中，MC根據(jù)LPS劑量的高低分別發(fā)生不同的反應(yīng)［22］。低劑量的LPS僅促使MC釋放IL-1β、IL-6兩種促炎因子；而高劑量的LPS通過TLR4與MC結(jié)合后，使MC高表達紅系特異核蛋白轉(zhuǎn)錄因子GATA-1并大量轉(zhuǎn)錄Th2相關(guān)效應(yīng)因子IL-4、IL-5、IL-13。IL-4作用于Th2細胞后，增加其表達的GATA-3進一步引起IL-5、IL-13的釋放［23］。IL-4、IL-5、IL-13共同大量釋放的結(jié)果即為放大以Eos浸潤為主的氣道炎性反應(yīng)。

雖然關(guān)于TLR4表達水平與AR關(guān)系的研究較多，但結(jié)果各異。Fransson等［24］和Ekman等［25］發(fā)現(xiàn)AR患者鼻黏膜、外周血和骨髓中TLR4表達均增高；Lauriello等［26］卻發(fā)現(xiàn)AR患者鼻黏膜TLR4的表達較正常人顯著減少。采用TLR4興奮劑CRX-675治療AR的臨床試驗發(fā)現(xiàn)：興奮TLR4僅可改善鼻黏膜充血狀況［27］。因此，AR患者體內(nèi)TLR4的表達水平是增加或是減少仍需進一步驗證。此外，Hussein等［28］的研究證實TLR4基因的變異與AR的嚴重程度具有相關(guān)性。表1分別列舉了與肥大細胞相關(guān)的表面受體及其功能。

AR主要靠藥物治療，其中抗組胺藥及鼻用糖皮質(zhì)激素發(fā)揮重要作用。雖然抗組胺藥能夠拮抗MC脫顆粒釋放的組胺，鼻用糖皮質(zhì)激素可抑制AR病程中存在的慢性炎性反應(yīng)，但是這兩種藥物均未解決AR發(fā)病的源頭——Th1/Th2細胞免疫失衡以及包括MC、Eos在內(nèi)的多種免疫細胞浸潤。本文所述的MC表面受體，即IL-33R、TSLPR及TLR4，能夠促使MC產(chǎn)生Th2相關(guān)效應(yīng)因子，促發(fā)且維持Th2細胞偏向、強化鼻黏膜的慢性炎性反應(yīng)，故以其為靶點治療AR有進一步探討的意義。

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2013-04-23）

（本文編輯 楊美琴）

國家自然科學(xué)基金（81070767、81271059）；山西省歸國留學(xué)基金（2010-56）

山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院耳鼻喉科 太原 030001

趙長青（Email：fahyj＠126.com）

現(xiàn)工作單位為河南大學(xué)淮河醫(yī)院耳鼻喉科 開封 475000