Smad7、BAMBI在腫瘤中的作用及意義

關(guān)旭 王錫山

目前，隨著生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，腫瘤的發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)上升趨勢，發(fā)病人群也逐漸趨于年輕化。腫瘤的發(fā)生發(fā)展與遺傳因素和環(huán)境因素有著極為密切的關(guān)系，并涉及多個癌基因和抑癌基因的突變或異常表達，整個致癌過程是一個多步驟、多基因、多因素共同作用的結(jié)果。生長轉(zhuǎn)化因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)信號通路在細胞癌變過程中具有重要作用[1-3]。因此，參與TGF-β信號通路的蛋白因子也可以參與腫瘤的發(fā)生和進展。有研究證實Smad7、BAMBI可以分別通過不同的機制抑制TGF-β信號通路的傳導，進而促進細胞增殖，抑制細胞分化和凋亡，調(diào)控細胞周期等[4-6]。因此，Smad7、BAMBI與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。現(xiàn)本文就TGF-β信號通路的組成以及Smad7、BAMBI的結(jié)構(gòu)功能、生物學特性及其與腫瘤的關(guān)系作一系統(tǒng)綜述。

一、TGF-β信號通路的基本因子和基本過程

研究表明Smad7、BAMBI可以通過不同的機制參與細胞的生長、分化、凋亡等步驟的調(diào)控。其中，二者都可以通過抑制TGF-β信號通路，導致細胞逃離TGF-β介導的生長抑制效應，進而促進多種腫瘤的發(fā)生。首先，非常有必要了解一下TGF-β信號通路的基本作用因子和基本過程。

(一)TGF-β信號通路的基本因子及其與腫瘤的關(guān)系

TGF-β信號通路中的主要因子包括：TGF-β超家族成員、Smad蛋白家族、兩類絲氨酸/蘇氨酸激酶受體(I型和II型受體)。

TGF-β超家族包括40多個成員，是一類具有多種功能的激動劑，其主要由骨形成蛋白(bone morphogenic proteins，BMPs)、TGF-βs及活化素(Activins)組成。TGF-β可以參與調(diào)控細胞的許多生物學行為，主要包括細胞生長、分化、凋亡、免疫監(jiān)督及細胞的自我更新等，因此在細胞的許多過程及疾病進展中起到了重要的作用[7-9]。在腫瘤發(fā)生的早期階段，TGF-β可作為腫瘤的抑制物，阻斷細胞的生長；在腫瘤的發(fā)展過程中，腫瘤細胞和基質(zhì)細胞可以產(chǎn)生TGF-β，并且隨著TGF-β抑制細胞增殖的作用消失，腫瘤細胞出現(xiàn)生長加速；對于腫瘤生長的晚期階段，TGF-β可以從多個方面促進腫瘤的生長，其中包括刺激血管生成、免疫抑制、促進細胞運動侵襲、加速細胞外基質(zhì)降解等，進而提供一個良好的微環(huán)境促進腫瘤細胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移[10-12]。

TGF-β受體按照分子量的大小分為I、II、III型受體(TβR-I、TβR-II、TβR-III)，TβR-I型和TβR-II型受體屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶受體，并廣泛存在于不同的組織和細胞中，并參與細胞信號傳導功能。目前，對于TβR-III型受體尚缺乏相關(guān)研究證實其具有信號傳導功能。TGF-β受體表達降低或缺失常常與細胞的惡性轉(zhuǎn)化和TGF-β抗增殖的敏感性密切相關(guān)[13-14]。研究證實TβR-II表達的減少，可以使機體細胞逃逸TGF-β1的負性調(diào)節(jié)，該機制可能導致結(jié)直腸癌的形成[15]。

Smad蛋白家族有8個成員組成，主要存在細胞質(zhì)中，由Smad基因編碼，是TGF-β受體復合物的下游蛋白，是將細胞信號由細胞膜傳導至細胞核的重要調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子[16-18]。從功能和結(jié)構(gòu)上主要分為3種亞型：特異調(diào)節(jié)型Smads(R-Smads)主要包括Smad1、2、3、5、8，其主要作為TβR-I激酶的底物，磷酸化后進入細胞核，傳導特異性信號，調(diào)節(jié)特異性基因的轉(zhuǎn)錄表達；抑制型Smads(I-Smad)，主要包括Smad6、Smad7，主要干擾R-Smads形成異聚體，阻斷R-Smads磷酸化，進而抑制或減少TGF-β信號的傳導；共有型Smad(Co-Smad)，即Smad4，是TGF-β信號通路調(diào)節(jié)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，可以與R-Smad共同作用，形成異聚體，共同調(diào)節(jié)信號傳導[19]。Co-Smad與R-Smad在其C末端和N末端具有高度相似的氨基酸序列。I-Smad在細胞內(nèi)濃度增高時，會起到抑制TGF-β信號轉(zhuǎn)導通路的作用。目前，關(guān)于Smad家族蛋白與腫瘤關(guān)系的研究已經(jīng)比較成熟，并且也已經(jīng)達成了很多的共識。Smad2和Smad4在癌癥生長過程中起到抑制作用，已經(jīng)被廣泛認為是抑癌基因，Smad2、Smad4的異常表達或突變會導致多種腫瘤的發(fā)生，如結(jié)直腸癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、胃癌等[20-21]。Smad3表達調(diào)節(jié)的紊亂會導致其功能消失，當Smad3的活性受到抑制后，就會選擇性促進腫瘤細胞的生長，該特點主要體現(xiàn)在惡性血液疾病中。有學者認為在TGF-β信號通路中，Smad3具有癌基因的作用[22]。有關(guān)抑制型Smads的作用機制及其與腫瘤的關(guān)系將在下文著重闡述。

(二)TGF-β信號通路的基本過程

細胞信號從細胞膜傳入細胞核需要經(jīng)歷配體-受體-細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子-調(diào)控基因表達-抑制細胞生長、促進細胞分化和凋亡組成的信號傳導通路。其詳細過程如下：活化后的TGF-β與細胞膜上的TβR-I結(jié)合，而后直接與TβR-II結(jié)合或被傳遞給TβR-II，形成TβR-II配體-TβR-I穩(wěn)定的復合物[23]。再將其受體激活，激活后的受體具有激酶活性，并將細胞信號逐漸放大并可使細胞內(nèi)受體調(diào)控的R-Smads磷酸化，磷酸化后的R-Smad結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，脫離膜受體，直接或間接與Co-Smad相互作用形成同源或異源聚合體，而后進入細胞核，在細胞核內(nèi)與特異性DNA調(diào)控序列結(jié)合，并活化特定靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達，通過介導阻滯G1期，抑制細胞生長，進而促進細胞分化和細胞凋亡[24]。

(三)TGF-β信號傳導通路的生物學效應

TGF-β/Smads信號傳導通路通過不同的細胞外環(huán)境及各蛋白濃度對靶細胞和靶基因進行調(diào)節(jié)，不同組織細胞類型TGF-β的生物學效應各不相同，其主要有以下幾個方面：(1)通過發(fā)揮廣泛的免疫抑制作用，進而抑制淋巴細胞分化成為抗體形成細胞，抑制淋巴細胞增殖，抑制TL、NK細胞的細胞毒作用及巨噬細胞活化等；(2)誘導血管生成以及成纖維的細胞生長，調(diào)控基質(zhì)與細胞之間的相互作用，促進細胞表達整合并能趨化巨噬細胞，誘導基質(zhì)蛋白的合成與分泌，并可以修復各種類型軟組織的損傷；(3)參與抑制細胞的生長分化、促進細胞凋亡、調(diào)節(jié)細胞周期進展，也可以對其它信號通路進行影響。

二、Smad7的結(jié)構(gòu)功能及其對腫瘤的影響

(一)Smad7的結(jié)構(gòu)功能

Smad7位于染色體18q21，長度為3111 bp，作為TGF-β/Smads信號通路的抑制因子，是一個候選癌基因，也是該信號通路的主要靶基因之一，同時，可以反向調(diào)節(jié)TGF-β/Smad信號通路，進而保持該通路的平衡[25]。它既可以在細胞核也可以在細胞質(zhì)中發(fā)揮作用，抑制型Smad7可以通過阻斷受體來抑制對R-Smads的磷酸化，抑制R-Smads與Co-Smads的聚合，使配體-受體復合物降解，進而抑制TGF-β/Smads信號通路的傳導[26,27]。該通路中任何組分的失活都會導致細胞的生長加速、凋亡信號失調(diào)，使細胞的生長分化失控，進而誘導細胞發(fā)生癌變。

(二)Smad7與腫瘤的關(guān)系

Jean-Louis等將結(jié)直腸癌細胞中的Smad7基因敲除或是通過抑制Smad7的擴增，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者生存明顯受益，但當Samd7大量復制時卻帶來不良影響，因此得出結(jié)論Smad7可以作為結(jié)直腸癌患者的預后指標[28]。此外，該研究也表明Smad7基因的敲除也可以加強其對TGF-β抑癌活性的敏感性。張勇等通過免疫組化方法檢測50例鼻咽癌中Smad7和TGF-β1的表達，結(jié)果顯示在促進鼻咽癌發(fā)展過程中，二者呈正相關(guān)[29]。吳晶晶等對140例結(jié)直腸癌標本進行研究，利用免疫組化技術(shù)檢測了Smad7的表達及其與不同臨床病理特征的關(guān)系，其實驗結(jié)果顯示在結(jié)直腸癌組織中Smad7的表達含量明顯低于正常腸黏膜，此外，Smad7蛋白的表達與Dukes分期、結(jié)直腸癌浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，與結(jié)直腸癌中的表達呈正相關(guān)[30]。Myatt N等發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌的癌前病變中，例如結(jié)直腸息肉、潰瘍性結(jié)腸炎，Smad7的表達較正常腸黏膜明顯增高，該結(jié)果表明Smad7的高表達與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[31]。此外，Smad7的單核苷酸多態(tài)性與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。Alan等研究Smad7基因發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)長約44703563 bp基因片段區(qū)存在G-C的單核苷酸多態(tài)性，可以導致Smad7蛋白表達異常增加，并被認為是結(jié)直腸癌的易感因素[32]。Broderick等研究發(fā)現(xiàn)Smad7基因rs4464148、rs4939827、rs12953717等位點的單核苷酸多態(tài)性可以增加結(jié)直腸癌的遺傳易感性[5]。Kleeff等將Smad7基因轉(zhuǎn)染至裸鼠的胰腺癌細胞中，發(fā)現(xiàn)其惡性程度明顯增高，并且Smad7蛋白在胰腺癌組織中高表達，結(jié)果表明Smad7的過量表達可以促進腫瘤的發(fā)展[33]。但另一方面，也有一些證據(jù)顯示，Smad7的過量表達可以抑制黑色素瘤和乳腺癌的溶骨性轉(zhuǎn)移[6,9]。同時，它還也可以抑制肝細胞癌、甲狀腺腫瘤與子宮內(nèi)膜瘤等腫瘤的發(fā)生發(fā)展。因此，其對腫瘤的發(fā)生發(fā)展來說是一把雙刃劍。

三、BAMBI的結(jié)構(gòu)功能及其對腫瘤的影響

(一)BAMBI的結(jié)構(gòu)功能

BAMBI基因定位于10號染色體p11.2～p12.3區(qū)域，BAMBI蛋白由260個氨基酸組成，是一種跨膜糖蛋白，分子量29108D(1D=1u)，主要由細胞外配體結(jié)合域N末端、跨膜段、細胞內(nèi)C末端，與NMA(non-metastatic gene A protein)同源，屬于BAMBI家族，該家族成員與激活素(activin)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)等配體的I型受體胞外區(qū)都具有相似的結(jié)構(gòu)。BAMBI在細胞外的區(qū)域與TβR-I的蛋白序列具有同源性，與TβR-I結(jié)構(gòu)相似，被認為是TGF-β信號轉(zhuǎn)導通路的偽受體。

(二)BAMBI在TGF-β信號通路中的作用

在TGF-β家族成員與胞膜受體結(jié)合的過程中，由于BAMBI與TβR-I的胞膜外區(qū)結(jié)構(gòu)相似，進而與I型受體競爭性地同II型受體結(jié)合以便形成配體-受體復合物，由于BAMBI缺乏胞內(nèi)區(qū)的絲氨酸/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，因此不具備絲氨酸/蘇氨酸激酶的活性，不能進行磷酸化，從而阻斷TGF-β家族的信號轉(zhuǎn)導[34]。另外，BAMBI也可以與TβR-I作用形成同種二聚體，從而抑制受體復合物的形成，使TGF-β信號應答進入靜止狀態(tài)。由于BAMBI的表達可由BMP誘導，所以其對于BMP信號轉(zhuǎn)導的調(diào)節(jié)是一種負反饋機制[35]。

(三)BAMBI與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

Sekiya等應用半定量RT-PCR、免疫組織化學等方法發(fā)現(xiàn)在人的肝癌及結(jié)腸癌中BAMBI都有明顯高表達，而在相應的正常癌旁黏膜組織中，BAMBI的表達則很低[36]。有研究顯示通過細胞內(nèi)定位技術(shù)發(fā)現(xiàn)BAMBI在發(fā)揮對TGF-β信號通路的抑制作用時，與Smad2/3具有協(xié)同作用[37-38]。BAMBI與Smad2/3共同進入細胞核，參與對TGF-β信號通路傳導的調(diào)控。此外，通過實時定量PCR技術(shù)和免疫組化技術(shù)發(fā)現(xiàn)BAMBI的高表達將促進細胞增殖、對TGF-β信號通路誘導的細胞凋亡具有抗性。Fritzmann等采用基因微陣列方法對比了轉(zhuǎn)移性和非轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌組織中的差異基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BAMBI基因在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌原發(fā)灶組織、轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，肝肺轉(zhuǎn)移瘤中均明顯高表達，同時也發(fā)現(xiàn)BAMBI高表達的患者生存期縮短[39]。隨后，F(xiàn)ritzmann等將BAMBI高表達的細胞注射到裸鼠脾臟內(nèi)，50%裸鼠出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，而對照組為陰性結(jié)果。以上研究能表明BAMBI可以通過抑制TGF-β信號通路的傳導，進一步促進結(jié)直腸癌發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。Nozomi等對183例結(jié)直腸癌組織和結(jié)直腸腺瘤組織中的BAMBI表達進行檢測，研究結(jié)果顯示148例(80.8%)的結(jié)直腸癌組織中有BAMBI表達，其中46%表達呈強陽性，而在結(jié)直腸腺瘤組織中BAMBI僅為弱表達[40]。同時，BAMBI的高度表達與腫瘤的組織學類型、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移、TNM分期明顯相關(guān)。此外，該研究也證實BAMBI的高表達會導致結(jié)直腸癌的復發(fā)和不良的預后，這些結(jié)果說明BAMBI的表達在早期結(jié)直腸癌變的過程中起著重要作用。

目前，國內(nèi)有關(guān)BAMBI的研究不是很多，苗參等首先采用免疫組織化學方法以及RT-PCR技術(shù)，觀察BAMBI在非小細胞肺癌的表達分布情況，結(jié)果顯示BAMBI在非小細胞肺癌組織中的表達明顯增加，其過度表達與腫瘤發(fā)生有關(guān)[41]。王輝等通過免疫熒光等技術(shù)觀察BAMBI在乳腺癌中的表達分布情況，發(fā)現(xiàn)其蛋白和mRNA在乳腺癌細胞中的表達與其轉(zhuǎn)移能力有關(guān)[42]。

四、Smad7、BAMBI在腫瘤研究中的發(fā)展方向

目前，已有大量研究闡述Smad7、BAMBI對腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響，也充分證明其在促進腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的重要作用。然而，還有很多問題需要進一步研究，Smad7、BAMBI在不同系統(tǒng)腫瘤中的作用，仍然留有很大的研究空間。TGF-β信號通路的基本傳導過程比較簡單，但其調(diào)節(jié)系統(tǒng)非常復雜，因此Smad7、BAMBI在對該通路進行調(diào)節(jié)時，是否具有協(xié)同作用，是否可以共同促進腫瘤的發(fā)展，仍然還需進一步研究證實[43]。

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