缺血性卒中的遺傳流行病學(xué)研究

宋彥麗，蔡金樂，潘岳松，劉改芬

卒中是最常見的三大致死性疾病之一，也是成人慢性致殘的主要原因之一。傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素只能解釋卒中危險(xiǎn)的一部分原因，近期經(jīng)雙生子研究、家系研究、病例對照研究以及隊(duì)列研究等多種研究方法證實(shí)卒中具有明顯的遺傳傾向[1-2]。盡管遺傳危險(xiǎn)因素常常被認(rèn)為無法改變，但是對遺傳危險(xiǎn)因素的研究可以提供對卒中發(fā)病機(jī)制的深入了解，并為藥物治療提供指導(dǎo)。

在卒中基因組學(xué)研究中，單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）是研究的基本方法，在此基礎(chǔ)上主要使用的技術(shù)是候選基因研究和全基因組關(guān)聯(lián)研究（genomewide association study，GWAS）[3]。目前，關(guān)于卒中的病因和發(fā)病機(jī)制的遺傳流行病學(xué)研究主要集中在脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS）、同型半胱氨酸代謝、一氧化氮合酶以及與心臟病發(fā)病相關(guān)的基因和其他基因等多方面，本文將從這些方面對卒中的遺傳流行病學(xué)研究進(jìn)行綜述。

1 脂質(zhì)代謝相關(guān)基因

1.1 ALOX5AP基因 5-脂氧合酶激活蛋白（arachidonate 5-lipoxygenase activating protein，ALOX5AP）基因位于染色體13q12-q13位點(diǎn)上，參與白三烯生物合成途徑，而白三烯生物合成是花生四烯酸代謝的一個(gè)重要途徑，其在動(dòng)脈粥樣硬化和炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用[4]。Sophie等[5]對西班牙和葡萄牙人群中1092例卒中患者和781例對照進(jìn)行基因多態(tài)性研究，結(jié)果顯示：ALOX5AP基因的SNP rs10507391（SG13S114）是西班牙人和葡萄牙人的缺血性卒中的危險(xiǎn)因素，同時(shí)在白種人中進(jìn)行了驗(yàn)證［合并比值比（pooled odds ratio，POR）1.18，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.07～1.31］。但是Wang等[6]在中國東部漢族人群中的研究結(jié)果與之不一致。Wang等對照了690例卒中患者和767例健康人，研究ALOX5AP基因的兩個(gè)SNP rs10507391和rs12429692與缺血性卒中的相關(guān)性，結(jié)果顯示這兩個(gè)SNP位點(diǎn)與缺血性卒中及其亞型之間沒有關(guān)聯(lián)，分層分析也未發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果。由于目前的研究樣本量偏小，還需要增加樣本量，進(jìn)行進(jìn)一步的探討。

1.2 ApoE基因 載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因位于染色體19q13.2上，參與膽固醇的代謝，通過脂質(zhì)代謝影響卒中的發(fā)生。ApoE基因有3個(gè)等位基因：ε2、ε3和ε4。每一個(gè)等位基因都遺傳于各自的父母，因此產(chǎn)生了6個(gè)可能的基因型：ε2/ε2、ε2/ε3、ε2/ε4、ε3/ε3、ε3/ε4和ε4/ε4，其中ε3/ε3在人群中是最常見的[7]。有文獻(xiàn)報(bào)道ApoE基因多態(tài)性與突尼斯人群缺血性卒中有關(guān)[8]：等位基因ε3降低卒中的發(fā)生［比值比（odds ratio，OR）0.45，95%CI 0.25～0.82）］，而ε4增加卒中的發(fā)生（OR 3.14，95%CI 1.38～5.02）。這與Gu等[9]對來自中國人群進(jìn)行的Meta分析（一共包括3814例缺血性卒中患者和3425例對照的37項(xiàng)研究）的結(jié)果是一致的，等位基因ε4是卒中發(fā)病的危險(xiǎn)基因（ε4 vs ε3，OR 2.34，95%CI 1.91～2.86）。

1.3 PDE4D基因 磷酸二酯酶4D（phosphodiesterase 4D，PDE4D）基因位于染色體5p21上，選擇性地降解第二信使——環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）[10]。cAMP表達(dá)在大多數(shù)與動(dòng)脈粥樣硬化形成相關(guān)的細(xì)胞中，包括血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和生理反應(yīng)的調(diào)控中起中間作用。動(dòng)物模型顯示cAMP的升高降低了新生內(nèi)皮細(xì)胞的形成，并阻止了平滑肌細(xì)胞在動(dòng)脈損傷后的增殖。在冰島人群進(jìn)行的研究[11]，發(fā)現(xiàn)該基因的rs12188950（SNP45）與缺血性卒中有明顯的相關(guān)性。He等[12]對中國河南人進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)該基因的rs918592（SNP87）的純合子A/A基因型和A等位基因在缺血性卒中組的分布明顯地高于對照組。隨后，他們對中國年輕漢族人群進(jìn)行的病例-對照研究[13]，發(fā)現(xiàn)了與之相同的結(jié)果；同時(shí)也發(fā)現(xiàn)該基因的另一個(gè)位點(diǎn)rs2910829（SNP 87）的C/T、T/T基因型和T等位基因也是缺血性卒中的危險(xiǎn)基因。

2 炎癥相關(guān)基因

動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈粥樣硬化性卒中的重要的病理生理基礎(chǔ)，炎癥介質(zhì)參與動(dòng)脈粥樣硬化損傷的快速發(fā)展，導(dǎo)致斑塊破損和血栓形成，增加卒中的發(fā)生。Zhao等[14]發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-1α（interleukin-1α，IL-1α）編碼基因的-899C/T位點(diǎn)的T等位基因增加中國北方漢族人群動(dòng)脈粥樣硬化性卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR 1.24，95%CI 1.02～1.79）。轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）是一個(gè)多功能的細(xì)胞因子，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞分化、血管形成和遷移。已有研究證明TGF-β1參與許多病理過程，包括炎癥過程、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄損傷。Peng等[15]在中國人群中進(jìn)行的病例對照研究，發(fā)現(xiàn)該基因的T869C位點(diǎn)的C等位基因增加缺血性卒中的發(fā)生，C/C基因型在卒中組的分布明顯高于在對照組；C-509T位點(diǎn)的T等位基因增加缺血性卒中的發(fā)生，T/T基因型在卒中組的分布明顯高于在對照組。腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）能夠刺激細(xì)胞因子的分泌，促進(jìn)凝血和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成。Gu等[16]對亞洲和白種人群進(jìn)行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：該基因的308G＞A位點(diǎn)在亞洲人群中與缺血性卒中有明顯的關(guān)聯(lián)，A等位基因是卒中的一個(gè)保護(hù)因素，然而在白種人中卻沒有發(fā)現(xiàn)任何關(guān)聯(lián)，這可能是由于基因在人群中的分布不同所造成的，需要進(jìn)一步的探討。

3 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)相關(guān)基因

高血壓是卒中重要的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，而腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renninangiotensin-aldosterone system，RAAS）的調(diào)節(jié)是高血壓發(fā)病的重要機(jī)制。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）是RAAS的重要成分，該基因位于染色體17q23上，它在體內(nèi)很多組織表達(dá)，包括肺臟、血管內(nèi)皮、腎臟、心臟和睪丸，催化血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為有活性的血管緊張素Ⅱ，增加平滑肌細(xì)胞的增殖，參與血管肥厚、血管收縮和動(dòng)脈粥樣硬化的形成。2012年Zhang等[17]在亞洲、歐洲和北美人群中進(jìn)行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)ACE編碼基因的插入/缺失（insertion/deletion，I/D）多態(tài)性與缺血性卒中在不同的遺傳模式下均有關(guān)，ID和DD基因型是卒中的危險(xiǎn)基因；分層分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)亞洲人群ACE I/D基因多態(tài)性與卒中的風(fēng)險(xiǎn)更高；卒中亞型分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)該基因與小血管性卒中的關(guān)聯(lián)更明顯。這與Wang等[18]在中國人群中進(jìn)行的Meta分析的結(jié)果是一致的，同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)血管緊張素原-蛋氨酸235蘇氨酸基因（angiotensinogenmethionine235threonine，AGT-M235T）多態(tài)性與缺血性卒中也有明顯的關(guān)聯(lián)（TT vs MM：OR 2.65，95%CI 1.89～3.71；MT vs MM：OR 1.42，95%CI 1.07～1.87）。分層分析時(shí)發(fā)現(xiàn)AGT的T等位基因更能增加中國北方人群卒中的危險(xiǎn)，而ACE的D等位基因更能增加中國南方人群卒中的危險(xiǎn)，這可能與不同的地理位置、環(huán)境因素等有關(guān)，需要進(jìn)一步的探討。

4 同型半胱氨酸代謝相關(guān)基因

5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶（5，10-methylene tetra hydro folate reductase，MTHFR）是同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）代謝中一種關(guān)鍵酶，其編碼基因C677T的變異能降低該酶的活性，升高血漿中Hcy濃度，而高同型半胱氨酸血癥已被認(rèn)為是腦血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。Sarecka-Hujar等[20]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析顯示MTHFR基因的C677T位點(diǎn)的T等位基因和TT基因型顯著增加兒童缺血性卒中的發(fā)病。最近的一項(xiàng)突尼斯人群的研究[21]發(fā)現(xiàn)該基因的兩個(gè)位點(diǎn)C677T和A1298C是缺血性卒中重要的危險(xiǎn)因素，C677T位點(diǎn)的（CT+TT）和A1298C位點(diǎn)的（AC+CC）基因型在病例組的分布顯著高于對照組。

5 一氧化氮合酶相關(guān)基因

內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）產(chǎn)生一氧化氮，能抑制血管平滑肌的收縮和增殖、血小板的聚集，具有重要的抗血栓形成、抗炎和抗增殖特性[22]。eNOS的異常調(diào)節(jié)通過降低NO的合成加速動(dòng)脈粥樣硬化形成，導(dǎo)致缺血性卒中的發(fā)生。eNOS編碼基因位于7號染色體上，包含26個(gè)外顯子，跨越21kb的DNA長度。文獻(xiàn)顯示有3個(gè)基因位點(diǎn)是研究熱點(diǎn)，分別是第七個(gè)外顯子區(qū)的rs1799983（G894T），第四個(gè)外顯子區(qū)的4b/a和引物區(qū)的rs2070744（T786C）。據(jù)文獻(xiàn)研究報(bào)道[23]，G894T的T等位基因增加突尼斯人群缺血性卒中的發(fā)?。@性模式下OR 2.51，95%CI 1.86～3.59），而T786C和4b/4a與缺血性卒中無明顯的關(guān)聯(lián)。最近的一項(xiàng)Meta分析顯示[24]G894T、4b/a、T786C均與亞洲人群缺血性卒中有明顯的關(guān)聯(lián)；但4b/a位點(diǎn)的aa基因型卻是白種人群缺血性卒中的一個(gè)保護(hù)因素，而G894T、T786C與白種人缺血性卒中無關(guān)。關(guān)于該基因的研究結(jié)果是不一致的，甚至是矛盾的，需要進(jìn)一步的研究。

6 其他相關(guān)基因

6.1 H D A C 9基因 組蛋白去乙酰化酶9（histone deacetylase 9，HDAC9）能夠改變腦組織的缺血反應(yīng)，影響神經(jīng)元的存活，增加大血管性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，但它的機(jī)制還不清楚，推測可能是通過加速動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致卒中的發(fā)生，HDAC9基因位于染色體7p21.1上[25]。威康信托基金會(huì)病例控制協(xié)會(huì)（Wellcome Trust Case Control Consortium 2，WTCCC2）發(fā)現(xiàn)該基因的SNP rs11984041與英國和德國人群大血管性卒中有關(guān)，并在歐洲和美國人群中得到了驗(yàn)證（OR 1.42，95%CI 1.28～1.57），A等位基因使大血管性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加將近1.4倍[26]。

6.2 PRKCH基因 蛋白激酶Cη（protein kinase Cη，PRKCH）是重要的調(diào)節(jié)細(xì)胞功能包括增殖、分化和凋亡的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶。它主要表達(dá)在人體的胸腺和脾臟中，在白細(xì)胞的生理功能中起著重要的作用。PRKCH基因位于染色體14q22-q23上，其SNP rs2230500（1425G/A）突變引起氨基酸的置換（V374I），使PKC活性增強(qiáng)，從而引起動(dòng)脈粥樣硬化性疾病。Wu等[27]在北京和北京周邊的漢族人群進(jìn)行的病例對照研究，發(fā)現(xiàn)該基因的SNP rs2230500增加缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也增加出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，這與Li等[28]在中國漢族和日本人群中進(jìn)行的Meta分析的結(jié)果一致，并且發(fā)現(xiàn)它與腔隙性卒中關(guān)聯(lián)更強(qiáng)（OR 1.44，95%CI 1.28～1.63）。

6.3 N I N J 2基因 神經(jīng)損傷誘導(dǎo)蛋白2（ninjurin2，NINJ2）是表達(dá)在神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的一種黏附分子，能促進(jìn)神經(jīng)突觸的生長，并且在受損傷的神經(jīng)遠(yuǎn)端周圍表達(dá)上調(diào)。NINJ2基因位于染色體12p13位點(diǎn)上，是編碼NINJ2的11kb的DNA。有研究發(fā)現(xiàn)rs12425791與日本人群動(dòng)脈粥樣硬化性卒中有明顯的關(guān)聯(lián)[29]，這與Ding等[30]在中國漢族人群中的研究結(jié)果是不一致的。Li等[31]對東亞人群進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)rs12425791與東亞人群缺血性卒中有明顯的關(guān)聯(lián)，A等位基因增加缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，但仍與中國漢族人群無明顯關(guān)聯(lián)，還發(fā)現(xiàn)rs11833579與東亞人群和中國漢族人群均無關(guān)聯(lián)，此結(jié)果需要在不同人群中進(jìn)行進(jìn)一步的探討。

此外，還有研究報(bào)道了與心臟病發(fā)病相關(guān)的基因與卒中的關(guān)聯(lián)。

6.4 心房顫動(dòng)相關(guān)基因 心房顫動(dòng)是最常見的一種心律失常，并且隨著年齡的增加發(fā)生率增高，它是卒中的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，使卒中的發(fā)生增加4～5倍。Gudbjartsson等[32]發(fā)現(xiàn)以前研究的與心房顫動(dòng)相關(guān)的基因變異也與缺血性卒中相關(guān)，尤其是心源性卒中。為了研究與心房顫動(dòng)相關(guān)的位于染色體4q25位點(diǎn)的成對同源盒轉(zhuǎn)錄因子2（paired-liked homeodomain transcription factor2，PITX2）基因的兩個(gè)SNP rs2200733和rs10033464與缺血性卒中的關(guān)聯(lián)，Gretarsdottir等[33]對冰島、瑞典、德國南部、英國等人群進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)rs2200733是缺血性卒中的危險(xiǎn)因素；而rs10033464與缺血性卒中的關(guān)聯(lián)不是特別顯著；亞型分析發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)SNP均與心源性卒中有明顯的關(guān)聯(lián)。Matarin等[34]在歐洲人群中進(jìn)行病例對照研究以尋找位于染色體16q22區(qū)域編碼鋅指結(jié)構(gòu)的基因（zinc finger homeobox 3，ZFHX3）與缺血性卒中的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)該基因的SNP rs7193343與缺血性卒中之間有明顯的關(guān)聯(lián)，并且亞型分析顯示rs7193343和心源性卒中的關(guān)聯(lián)更強(qiáng)。這與卒中Meta分析協(xié)會(huì)（The METASTROKE Collaboration）對歐洲人群的15項(xiàng)研究進(jìn)行的驗(yàn)證研究的結(jié)果是一致的[1]。

冠心病和心肌梗死與卒中，尤其是動(dòng)脈粥樣硬化性卒中有許多共同的危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制。Gschwendtner等[35]為研究染色體9p21區(qū)域的與冠心病和心肌梗死有明顯關(guān)聯(lián)的基因與缺血性卒中的關(guān)聯(lián)，對歐洲和北美人群進(jìn)行大樣本研究，發(fā)現(xiàn)該區(qū)域的SNP rs1537378與動(dòng)脈粥樣硬化性卒中有明顯的關(guān)聯(lián)，這與The METASTROKE Collaboration對歐洲人群的15項(xiàng)研究進(jìn)行的驗(yàn)證結(jié)果是一致的[1]，即與大血管性卒中有明顯的關(guān)聯(lián)。

雖然卒中的遺傳流行病學(xué)研究發(fā)展迅速，但由于卒中并不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，而是由環(huán)境和多基因遺傳因素共同作用導(dǎo)致的復(fù)雜疾病，因此卒中遺傳流行病學(xué)研究仍然任重道遠(yuǎn)，主要存在以下困難[36]：①單個(gè)基因的影響效應(yīng)是微弱的，因此需要大樣本量研究才可能發(fā)現(xiàn)有意義的結(jié)果；②卒中的不同亞型的發(fā)病機(jī)制是不同的，對卒中進(jìn)行亞型分析，研究基因與卒中不同亞型的關(guān)聯(lián)更容易發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果；③卒中在不同人群、種族以及地理位置的分布是有差別的，得出的結(jié)果可能是不一致甚至矛盾的，需要在多人群中進(jìn)行研究，并進(jìn)行驗(yàn)證，必要時(shí)進(jìn)行系統(tǒng)分析；④其他：探討基因-環(huán)境交互作用。不同基因的突變可能導(dǎo)致相同的表型，一些攜帶易感基因的個(gè)體在外界因素影響下并沒有發(fā)病等，這都會(huì)影響結(jié)局事件的發(fā)生?？梢?，卒中遺傳流行病學(xué)研究是很復(fù)雜的。在今后的研究中，需要增大研究的樣本量，進(jìn)行卒中亞型分析，并在多個(gè)人群中進(jìn)行驗(yàn)證研究，必要時(shí)進(jìn)行Meta分析，以便得出可靠的結(jié)論，使卒中的基因組學(xué)研究能為疾病的診斷、治療及預(yù)后提供有效的幫助。

1 Traylor M, Farrall M, Holliday EG, et al. Genetic risk factors for ischaemic stroke and its subtypes (the METASTROKE collaboration):a meta-analysis of genome-wide association studies[J]. Lancet Neurol,2012, 11:951-962.

2 樊東升. 卒中的遺傳因素[J]. 中國卒中雜志, 2012,7:83-85.

3 Baird AE. Genetics and genomics of stroke:novel approaches[J]. J Am Coll Cardiol, 2010, 56:245-253.

4 Helgadottir A, Manolescu A, Thorleifsson G, et al.The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial infarction and stroke[J].Nat Genet, 2004, 36:233-239.

5 Domingues-Montanari S, Fernandez-Cadenas I, Del Rio-Espinola A, et al. Association of a genetic variant in the ALOX5AP with higher risk of ischemic stroke:a case-control, meta-analysis and functional study[J].Cerebrovasc Dis, 2010, 29:528-537.

6 Wang G, Wang Y, Sun H, et al. Variants of the arachidonate 5-lipoxygenase-activating protein(ALOX5AP) gene and risk of ischemic stroke in Han Chinese of eastern China[J]. J Biomed Res, 2011,25:319-327.

7 Siest G, Pillot T, Regis-Bailly A, et al. Apolipoprotein E:an important gene and protein to follow in laboratory medicine[J]. J Clin Chem, 1995, 41:1068-1086.

8 Saidi S, Zammiti W, Slamia LB, et al. Interaction of angiotensin-converting enzyme and apolipoprotein E gene polymorphisms in ischemic stroke involving large-vessel disease[J]. J Thromb Thrombolysis, 2009,27:68-74.

9 Gu L, Su L, Chen Q, et al. Association between the apolipoprotein E gene polymorphism and ischemic stroke in Chinese populations:New data and metaanalysis[J]. Exp Ther Med, 2013, 5:853-859.

10 Houslay MD, Adams DR. PDE4 cAMP phosphodiesterases:modular enzymes that orchestrate signalling cross-talk, desensitization and compartmentalization[J]. Biochem J, 2003, 370:1-18.

11 Gretarsdottir S, Thorleifsson G, Reynisdottir ST, et al.The gene encoding phosphodiesterase 4D confers risk of ischemic stroke[J]. Nat Genet, 2003, 35:131-138.

12 He Y, Bai JY, Song B, et al. Sex-dependent association of phosphodiesterase 4D gene polymorphisms with ischemic stroke in Henan Han population[J]. Chin Med J(Engl), 2012, 125:2255-2259.

13 He Y, Yang DZ, Yu H, et al. Genetic variants of phosphodiesterase 4D gene are associated with an enhanced risk for ischemic stroke in young Chinese population[J]. Neurol India, 2013, 61:21-25.

14 Zhao J, Wang X, Xu J, et al. Association of inflammatory response gene polymorphism with atherothrombotic stroke in Northern Han Chinese[J].Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai), 2012, 44:1023-1030.

15 Peng Z, Zhan L, Chen S, et al. Association of transforming growth factor-beta1 gene C-509T and T869C polymorphisms with atherosclerotic cerebral infarction in the Chinese:a case-control study[J].Lipids Health Dis, 2011, 10:100.

16 Gu L, Wu G, Long J, et al. The role of TNF-alpha 308G＞A polymorphism in the risk for ischemic stroke[J]. Am J Med Sci, 2013, 345:227-233.

17 Zhang Z, Xu G, Liu D, et al. Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism contributes to ischemic stroke risk:a meta-analysis of 50 casecontrol studies[J]. PLoS One, 2012, 7:e46495.

18 Wang B, Guo Q, Peng Y, et al. Association of AGT M235T and ACE I/D polymorphisms with the risk of ischemic stroke:meta-analysis in Han Chinese population[J]. J Neurol Sci, 2012, 320:79-84.

19 Li Z, Sun L, Zhang H, et al. Elevated plasma homocysteine was associated with hemorrhagic and ischemic stroke, but methylenetetrahydrofolate reductase gene C677T polymorphism was a risk factor for thrombotic stroke:a multicenter case-control study in China[J]. Stroke, 2003, 34:2085-2090.

20 Sarecka-Hujar B, Kopyta I, Pienczk-Reclawowicz K,et al. The TT genotype of methylenetetrahydrofolate reductase 677C＞T polymorphism increases the susceptibility to pediatric ischemic stroke:metaanalysis of the 822 cases and 1,552 controls[J]. Mol Biol Rep, 2012, 39:7957-7963.

21 Fekih-Mrissa N, Mrad M, Klai S, et al.Methylenetetrahydrofolate reductase (C677T and A1298C) polymorphisms, hyperhomocysteinemia,and ischemic stroke in Tunisian patients[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2013, 22:465-469.

22 Ellul J, Markoula S, Marousi S, et al. Association of endothelial nitric oxide synthase polymorphism G894T with functional outcome in acute stroke patients[J]. Neurol Res, 2011, 33:835-840.

23 Saidi S, Mallat SG, Almawi WY, et al. Endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp, 4b/a, and -786T＞C gene polymorphisms and the risk of ischemic stroke[J]. Acta Neurol Scand, 2010, 121:114-119.

24 Niu PP, Yang G, Zheng BK, et al. Relationship between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and ischemic stroke:a metaanalysis[J]. Acta Neurol Scand, 2013, 128:202-212.

25 Markus HS, Makela KM, Bevan S, et al. Evidence HDAC9 genetic variant associated with ischemic stroke increases risk via promoting carotid atherosclerosis[J]. Stroke, 2013, 44:1220-1225.

26 International Stroke Genetics Consortium(ISGC);Wellcome Trust Case Control Consortium 2(WTCCC2), Bellenguez C, et al. Genome-wide association study identifies a variant in HDAC9 associated with large vessel ischemic stroke[J]. Nat Genet, 2012, 44:328-333.

27 Wu L, Shen Y, Liu X, et al. The 1425G/A SNP in PRKCH is associated with ischemic stroke and cerebral hemorrhage in a Chinese population[J].Stroke, 2009, 40:2973-2976.

28 Li J, Luo M, Xu X, et al. Association between 1425G/A SNP in PRKCH and ischemic stroke among Chinese and Japanese populations:a meta-analysis including 3686 cases and 4589 controls[J]. Neurosci Lett, 2012,506:55-58.

29 Matsushita T, Umeno J, Hirakawa Y, et al. Association study of the polymorphisms on chromosome 12p13 with atherothrombotic stroke in the Japanese population[J]. J Hum Genet, 2010, 55:473-476.

30 Ding H, Tu X, Xu Y, et al. No evidence for association of 12p13 SNPs rs11833579 and rs12425791 within NINJ2 gene with ischemic stroke in Chinese Han population[J]. Atherosclerosis, 2011, 216:381-382.

31 Li BH, Zhang LL, Yin YW, et al. Association between 12p13 SNPs rs11833579/rs12425791 near NINJ2 gene and ischemic stroke in East Asian population:evidence from a meta-analysis[J]. J Neurol Sci, 2012, 316:116-121.

32 Gudbjartsson DF, Arnar DO, Helgadottir A, et al. Variants conferring risk of atrial fibrillation on chromosome 4q25[J]. Nature, 2007, 448:353-357.

33 Gretarsdottir S, Thorleifsson G, Manolescu A, et al.Risk variants for atrial fibrillation on chromosome 4q25 associate with ischemic stroke[J]. Ann Neurol,2008, 64:402-409.

34 Gudbjartsson DF, Holm H, Gretarsdottir S, et al. A sequence variant in ZFHX3 on 16q22 associates with atrial fibrillation and ischemic stroke[J]. Nat Genet,2009, 41:876-878.

35 Gschwendtner A, Bevan S, Cole JW, et al. Sequence variants on chromosome 9p21.3 confer risk for atherosclerotic stroke[J]. Ann Neurol, 2009, 65:531-539.

36 駱迪, 畢齊. 缺血性卒中基因?qū)W研究現(xiàn)狀[J]. 中國卒中雜志, 2010, 5:996-1002.【點(diǎn)睛】

本文概述了脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)等可能與卒中相關(guān)的基因在不同人群中的流行病學(xué)特點(diǎn)。