腦血流自動調節(jié)功能在卒中應用的研究進展

呂存玲，楊弋，郭珍妮，邢英琦

1 腦血流自動調節(jié)簡介

在正常生理情況下，腦血流量（cerebral blood flow，CBF）與腦灌注壓成正比，與腦代謝需求相匹配。這一過程是根據(jù)腦循環(huán)的結構性和自適應性通過腦血流自動調節(jié)（cerebral autoregulation，CA）來完成。CA是指全身動脈血壓（arterial blood pressure，ABP）發(fā)生變化和繼而引起的腦灌注壓在一個較大范圍內發(fā)生變化時，腦小動脈的口徑變化使腦血管阻力（cerebral vascular resistance，CVR）發(fā)生相應變化，從而使CBF維持相對恒定的一個復雜的多因素過程[1]。有研究表明，正常受試者的CA的界限是60～150 mmHg[2-3]。當ABP波動超過腦自動調節(jié)正常范圍，CBF的變化變成一個被動的過程：當平均動脈血壓低于腦自動調節(jié)下限，腦小動脈舒張達到最大限度，血管阻力不能繼續(xù)降低，導致CBF的減少，腦血供不足；相反，當平均動脈血壓超過腦自動調節(jié)上限，腦小動脈收縮達到最大限度，血管阻力不能繼續(xù)增加，導致CBF增多，引起腦過渡灌注[1]。此外，研究表明高血壓患者腦自動調節(jié)范圍與正常范圍上下限相比較均上移，對低血壓的耐受能力減弱，因此在急劇降壓后會誘發(fā)腦缺血發(fā)作[4]。

根據(jù)測量方法[5]，可以將CA分為兩個部分——靜態(tài)腦自動調節(jié)（static cerebral autoregulation，sCA）和動態(tài)腦自動調節(jié)（dynamic cerebral autoregulation，dCA）。sCA是指當血壓（blood pressure，BP）或腦灌注壓發(fā)生緩慢和漸進性變化時，CA發(fā)生的反應，其重點在于觀察腦自動調節(jié)的上下限；dCA則指在BP波動的瞬間CBF的相應瞬間變化，它反映了CBF對腦灌注壓的時間變化率，其重點在于觀察某一時間段調節(jié)功能是否存在及其功能狀態(tài)。因此，CA能夠反映腦灌注情況，對于腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展和預后都具有十分重要的意義。

2 腦血流自動調節(jié)與機體健康或疾病狀態(tài)的關系

CBF與腦代謝需求相匹配是大腦能夠發(fā)揮正常功能的前提，CA受損后大腦不能維持穩(wěn)定的CBF，因而易引發(fā)各種腦部疾?。煌瑯?，許多疾病能夠影響CA的正常發(fā)揮。因此，可以通過評估CA的情況來指導臨床治療，并為預后提供早期預測。

2.1 動態(tài)腦血流自動調節(jié)與壓力感受反射敏感性之間的關系 CA能夠正常發(fā)揮的一個重要前提是ABP的波動在CA范圍內，即60～150 mmHg。顯然，無論是BP調控機制還是CBF調控機制，對于人體維持相對恒定的CBF都有至關重要的作用。Tzeng等[6]研究了兩種調控機制之間的相關性。研究發(fā)現(xiàn)，dCA偏低的受試者，其BP調控能力相對較強，反之亦然。這表明BP調控機制和CBF調控機制之間具有相互補償?shù)淖饔谩?/p>

卒中發(fā)生后機體的各項生理功能均遭受了不同程度的影響，Eames等[7]研究發(fā)現(xiàn)急性卒中患者每搏血壓（而非脈沖間隔）顯著增加，血壓調控功能增強而dCA顯著降低。

機體的BP調控機制——動脈壓力感受性反射和CBF調控機制——CA是機體在各種病理和生理情況下維持CBF相對恒定的主要機制[6]。因此探明其在各種疾病狀態(tài)下的變化及它們之間的相互變化關系，能夠為臨床治療和預后提供更多的信息。

2.2 腦血流自動調節(jié)與卒中 Lopez等[8]發(fā)現(xiàn)卒中在2006年已經成為世界范圍內第二個最常見的死亡原因。卒中發(fā)作的預防、治療和防止再發(fā)需要得到更為廣泛的關注。了解CA狀態(tài)對于預防卒中高危人群卒中的發(fā)生、調整卒中治療方案和預測卒中轉歸等方面均有非常重要的臨床意義。

2.2.1 腦血流自動調節(jié)與缺血性卒中 急性缺血性卒中對機體的打擊是多方面的，在嚴重擾亂正常生理功能的同時，各項生理功能作用的發(fā)揮情況對預后又是至關重要的。研究表明，約80%的急性卒中患者發(fā)病24 h內發(fā)生急性血壓升高[9-10]，尚有部分患者血壓偏低或者維持正常。為了維持正常的CBF，我們要如何控制血壓才能獲得最好的預后。同時，卒中后dCA的變化也影響大腦對血壓波動的調控能力[11]。因此，卒中的血壓管理是卒中治療的關鍵環(huán)節(jié)，而了解卒中后CA狀態(tài)才能夠有的放矢地達到個體化血壓控制目標。

眾多科學家研究了CA與急性缺血性卒中的關系。Dawson等[12]研究發(fā)現(xiàn)，急性缺血性卒中后sCA未受影響，而dCA受損并持續(xù)到亞急性期。Immink等[13]研究發(fā)現(xiàn)大面積大腦中動脈供血區(qū)域腦梗死，梗死側dCA受損。腔隙性腦梗死雙側大腦半球dCA均受損，該發(fā)現(xiàn)符合腔隙性腦梗死患者雙側血管病變的假說。Saeed等[14]研究卒中類型、梗死半球和非梗死半球對dCA的影響。研究發(fā)現(xiàn)卒中亞型對dCA的影響顯著，雙側大腦半球dCA均受損。Powers等[15]研究發(fā)現(xiàn)全身血壓降低時梗死半球選擇性的局部CA受損并不是急性腦梗死的特點。也有一些受試者雙側大腦半球均出現(xiàn)CBF降低，因此，這可能是由于長期慢性高血壓導致CA曲線上移的結果。

卒中發(fā)生后，患者的CA狀態(tài)發(fā)生了變化，因此患者對各種治療的反應也會發(fā)生一些變化。Reinhard等[16]探索了急性缺血性卒中患者發(fā)病過程中的CA變化和重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）治療對dCA是否存在單獨的不利影響，該研究表明，大面積急性缺血性卒中患者rt-PA溶栓治療失敗后第一個5天CA開始受損，梗死側最為明顯；輕度卒中患者rt-PA溶栓治療成功后兩側大腦半球CA均完整保留。由此可知，rt-PA溶栓治療對CA無不利影響。

Aries等[17]綜述了TCD相關的CA的研究，發(fā)現(xiàn)卒中，即使是很小的卒中發(fā)生后，CA也發(fā)生受損；卒中后第一個5天CA逐漸惡化，并且在3個月內得到恢復，CA受損與神經功能缺損、外科降壓治療的采用和預后不良相關。

2.2.2 缺血性卒中后dCA與梗死面積之間的關系 腦梗死的根本原因是各種原因引起的腦灌注障礙導致腦局部缺血超過一定的時間引起腦細胞不可逆性死亡[1]。CA是維持CBF相對恒定的主要機制，因此，CA狀態(tài)與梗死面積大小及預后可能存在一定的相關性。Reinhard等[18]研究表明急性卒中后病灶側dCA受損與大面積腦梗死相關。急性卒中后前幾天內CA惡化有加重和向健側發(fā)展的趨勢，并且與臨床預后不良相關。

2.2.3 缺血性卒中后dCA對預后的指導意義在疾病早期，通過簡單地測量評估就能夠得到預后相關的準確信息是每一個臨床醫(yī)生及患者的期望，同時能夠極大限度地提高有限的醫(yī)療資源的合理利用。dCA的變化貫穿于疾病發(fā)生、發(fā)展的每一個階段，因此有望成為預后相關的重要因子。Reinhard等[11]研究發(fā)現(xiàn)，急性缺血性卒中早期（第一個48小時）和后期（5～7 d）之間dCA受損逐漸加重，患側增加較顯著，dCA較差的一側與后來測得的大腦中動脈區(qū)梗死面積增大相關，與預后不良相關?？傮w而言，CA降低的患者往往容易出現(xiàn)大面積腦梗死，并在缺血性卒中發(fā)生最初階段向對側發(fā)展。Aoi等[19]也發(fā)現(xiàn)，老年慢性缺血性腦梗死患者dCA狀態(tài)與腦萎縮程度和長期機體功能狀態(tài)相關，即dCA越好的患者，腦萎縮程度越輕，長期機體功能狀態(tài)更好。因此，CA有可能成為一個急性缺血性卒中后評估臨床預后的指標。

2.3 動態(tài)腦血流自動調節(jié)與急性顱內出血 顱內出血患者優(yōu)化治療高血壓的問題仍在爭辯過程中。降壓治療可以防止血腫加大，但是血壓過度降低能夠導致低灌注和對預后不良影響，這可能是早期降壓治療無法改善預后不良的一個原因，了解急性顱內出血患者CA狀態(tài)能夠為臨床降壓治療的時機、降壓的力度及預后提供更多更有效的信息。

Gould等[20]通過研究發(fā)現(xiàn)急性腦出血后CA被部分保留。Oeinck等[21]研究CA時程及其與臨床預后的關系，通過傳遞函數(shù)在低頻范圍內的增益（反映CA的速度）和相位（反映CA的阻尼特性）來分析血壓和大腦中動脈血流速度的自發(fā)波動來評估dCA。該研究發(fā)現(xiàn)，相位不隨時間波動，雙側大腦半球和對照組均無顯著差異。與對照組相比較，增益始終較高，但是與預后和臨床因素無顯著相關性。在發(fā)病后第1天，病灶側相位惡化與低血壓和大量腦出血相關。相位惡化與格拉斯哥昏迷量表評分得分較低相關。多變量分析表明，發(fā)病第5天病灶側相位惡化與臨床預后不良相關。這表明，急性腦出血CA的動態(tài)時程特性未發(fā)生改變。但是，個體相位惡化與大量腦出血、低血壓和預后不良相關。CA的阻尼特性廣泛受損，但是與臨床因素和預后不相關。

2.4 動態(tài)腦血流自動調節(jié)與蛛網膜下腔出血蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是發(fā)病率較高的一種卒中形式，約10%的患者在接受治療前就已經死亡，其最重要的治療目的之一是防治并發(fā)癥[22]。遲發(fā)性腦缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）是SAH預后不良的一個主要原因，既往認為是由血管痙攣引起[23]。然而，近來的一些研究對血管痙攣是引起缺血的唯一原因提出質疑，并提出這是一個多因素過程，CA失調作為其中一個構成要素。Budohoski等[24]探索dCA對SAH后DCI的發(fā)生的預測作用，結果發(fā)現(xiàn)SAH后第一個5天內CA受損能夠預測DCI。這表明CA受損在DCI的發(fā)生和預后不良中起到一定的作用。因此，準確測量腦自動調節(jié)功能不良能夠識別SAH患者的DCI風險。

SAH患者血壓管理是最為重要的治療手段之一，血壓控制不合理同樣能夠導致低灌注或者過灌注從而引起進一步腦損傷。Rasulo等[25]通過連續(xù)評估CA來探索動脈瘤性蛛網膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）患者的最佳腦灌注壓，結果發(fā)現(xiàn)，CA受損持續(xù)時間在預后良好患者中為36.5%，在預后不良患者中為71.6%。腦灌注壓低于最佳腦灌注范圍的持續(xù)時間在預后良好患者中為28%，在預后不良患者中為76%。CA受損持續(xù)時間與第6個月的預后獨立相關。由此看來，在aSAH患者中評估CA和最佳腦灌注壓是可行的，可能為長期預后提供重要信息。

2.5 動態(tài)腦血流自動調節(jié)與煙霧病 Chen等[26]研究煙霧?。╩oyamoya disease，MMD）不同時期的CA狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)dCA在MMD早期階段開始受損，所有CA參數(shù)與MMD造影分期有良好的相關性，這可能是隨著MMD逐漸加重至完全閉塞CA損害也逐漸加重。

血運重建是一種治療兒童MMD的有效方式，可明顯改善患兒大腦血供情況，但是具有較高的腦缺血事件和灌注損傷風險[27-28]。造成這一高風險的其中一個至關重要的因素可能是CA發(fā)生改變的傾向[27-29]。Lee等[30]研究探索了兒童MMD患者術中最佳腦自動調節(jié)的血壓波動范圍。隨著CA測量及分析技術的不斷發(fā)展，CA監(jiān)測將可能成為術中維持最佳腦灌注的手段，為手術成功增加砝碼。

3 結論

探討了卒中與CA變化的關系及CA變化對于指導臨床治療和預測疾病發(fā)展的重要意義。因此，我們期待更為簡便易實施、可重復操作、準確性高的測量方法，為CA測量與臨床更為緊密的結合打好基礎，使CA測量成為個體化治療的重要靶點，為臨床治療及預后提供更多的參考信息。

1 Jordan JD, Powers WJ. Cerebral autoregulation and acute ischemic stroke[J]. Am J Hypertens, 2012,25:946-950.

2 Paulson OB, Strandgaard S, Edvinsson L. Cerebral autoregulation[J]. Cerebrovasc Brain Metab Rev,1990, 2:161-192.

3 Strandgaard S, Olesen J, Skinhoj E, et al.Autoregulation of brain circulation in severe arterial hypertension[J]. Br Med J, 1973, 1:507-510.

4 Strandgaard S. Autoregulation of cerebral blood flow in hypertensive patients. The modifying influence of prolonged antihypertensive treatment on the tolerance to acute, drug-induced hypotension[J]. Circulation,1976, 53:720-727.

5 Tiecks FP, Lam AM, Aaslid R, et al. Comparison of static and dynamic cerebral autoregulation measurements[J]. Stroke, 1995, 26:1014-1019.

6 Tzeng YC, Lucas SJ, Atkinson G, et al. Fundamental relationships between arterial baroreflex sensitivity and dynamic cerebral autoregulation in humans[J]. J Appl Physiol, 2010, 108:1162-1168.

7 Eames PJ, Blake MJ, Dawson SL, et al. Dynamic cerebral autoregulation and beat to beat blood pressure control are impaired in acute ischaemic stroke[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2002, 72:467-472.

8 Lopez AD, Mathers CD, Ezzati M, et al. Global and regional burden of disease and risk factors,2001:systematic analysis of population health data[J].Lancet, 2006, 367:1747-1757.

9 Willmot M, Leonardi-Bee J, Bath PM. High blood pressure in acute stroke and subsequent outcome. A systematic review[J]. Hypertension, 2004, 43:18-24.

10 Bath P, Chalmers J, Powers W, et al. International Society of Hypertension (ISH):statement on the management of blood pressure in acute stroke[J]. J Hypertens, 2003, 21:665-672.

11 Reinhard M, Rutsch S, Hetzel A. Cerebral autoregulation in acute ischemic stroke[J].Perspectives Med, 2012, 1:194-197.

12 Dawson SL, Panerai RB, Potter JF. Serial changes in static and dynamic cerebral autoregulation after acute ischaemic stroke[J]. Cerebrovasc Dis, 2003, 16:69-75.

13 Immink RV, van Montfrans GA, Stam J, et al.Dynamic cerebral autoregulation in acute lacunar and middle cerebral artery territory ischemic stroke[J].Stroke, 2005, 36:2595-2600.

14 Saeed NP, Panerai RB, Horsfield MA, et al. Does stroke subtype and measurement technique influence estimation of cerebral autoregulation in acute ischaemic stroke?[J]. Cerebrovasc Dis, 2013, 35:257-261.

15 Powers WJ, Videen TO, Diringer MN, et al.Autoregulation after ischaemic stroke[J]. J Hypertens,2009, 27:2218.

16 Reinhard M, Wihler C, Roth M, et al. Cerebral autoregulation dynamics in acute ischemic stroke after rtPA thrombolysis[J]. Cerebrovasc Dis, 2008, 26:147-155.

17 Aries MJ, Elting JW, De Keyser J, et al. Cerebral autoregulation in stroke:a review of transcranial Doppler studies[J]. Stroke, 2010, 41:2697-2704.

18 Reinhard M, Rutsch S, Lambeck J, et al. Dynamic cerebral autoregulation associates with infarct size and outcome after ischemic stroke[J]. Acta Neurol Scand, 2012, 125:156-162.

19 Aoi MC, Hu K, Lo MT, et al. Impaired cerebral autoregulation is associated with brain atrophy and worse functional status in chronic ischemic stroke[J].PLoS One, 2012, 7:e46794.

20 Gould B, McCourt R, Asdaghi N, et al. Autoregulation of cerebral blood flow is preserved in primary intracerebral hemorrhage[J]. Stroke, 2013, 44:1726-1728.

21 Oeinck M, Neunhoeffer F, Buttler KJ, et al. Dynamic cerebral autoregulation in acute intracerebral hemorrhage[J]. Stroke, 2013, 44:2722-2728.

22 吳江. 神經病學[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社, 2010:175-180.

23 Hop JW, Rinkel GJE, Algra A, et al. Case-fatality rates and functional outcome after subarachnoid hemorrhage:a systematic review[J]. Stroke, 1997,28:660-664.

24 Budohoski KP, Czosnyka M, Smielewski P, et al.Impairment of cerebral autoregulation predicts delayed cerebral ischemia after subarachnoid hemorrhage[J]. Stroke, 2012, 43:3230-3237.

25 Rasulo FA, Girardini A, Lavinio A, et al. Are optimal cerebral perfusion pressure and cerebrovascular autoregulation related to long-term outcome in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage?[J]. J Neurosurg Anesthesiol, 2012,24:3-8.

26 Chen J, Liu J, Duan L, et al. Impaired dynamic cerebral autoregulation in moyamoya disease[J]. CNS Neurosci Ther, 2013, 19:638-640.

27 Iwama T, Hashimoto N, Yonekawa Y. The relevance of hemodynamic factors to perioperative ischemic complications in childhood moyamoya disease[J].Neurosurgery, 1996, 38:1120-1126.

28 Uchino H, Kuroda S, Hirata K, et al. Predictors and clinical features of postoperative hyperperfusion after surgical revascularization for moyamoya disease:a serial single photon emission CT/positron emission tomography study[J]. Stroke, 2012, 43:2610-2616.29 Ogawa A, Yoshimoto T, Suzuki J, et al. Cerebral blood flow in moyamoya disease[J]. Acta Neurochir(Wien),1990, 105(1-2):30-34.

30 Lee JK, Williams M, Jennings JM, et al.Cerebrovascular autoregulation in pediatric moyamoya disease[J]. Paediatr Anaesth, 2013, 23:547-556.

【點睛】

本文的主要目的是探索卒中及其他腦血管疾病發(fā)生后腦血流自動調節(jié)狀態(tài)及其對疾病轉歸的影響。