山荊子葉總黃酮對(duì)糖尿病小鼠血糖、血脂的作用

丁傳波，劉璐璐，趙 婷，董 嶺，李佳琪，王洲婷，韓佳彤，鄭毅男,*，劉文叢,*

山荊子葉總黃酮對(duì)糖尿病小鼠血糖、血脂的作用

丁傳波1，劉璐璐1，趙 婷2，董 嶺3，李佳琪1，王洲婷1，韓佳彤1，鄭毅男1,*，劉文叢1,*

（1.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)中藥材學(xué)院，吉林 長(zhǎng)春 130118；2.東?？h中醫(yī)院，江蘇 連云港 222300；3.吉林省百利生物科技有限公司，吉林 長(zhǎng)春 130000）

目的：研究山荊子葉總黃酮（Malus baccata leaf total flavonoids，MLTF）對(duì)鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）致糖尿病小鼠的降糖、降脂作用。方法：用體積分?jǐn)?shù)為70%的乙醇提取山荊子葉中總黃酮，并用高效液相色譜法測(cè)定其有效成分含量；采用STZ（100 mg/kg）腹腔注射誘導(dǎo)形成糖尿病小鼠模型。實(shí)驗(yàn)小鼠分正常對(duì)照組、模型組、陽(yáng)性對(duì)照組（鹽酸二甲雙胍，250 mg/kg）、MLTF高劑量組（500 mg/kg）、MLTF低劑量組（300 mg/kg）。MLTF灌胃4 周，每天測(cè)量體質(zhì)量、飲食、飲水，并測(cè)量3 次空腹血糖值，最后測(cè)量小鼠口服葡萄糖耐受量。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)處死小鼠，取肝臟、脾臟、腎臟和胸腺稱(chēng)質(zhì)量計(jì)算臟器指數(shù)，收集血液，離心，血清用于測(cè)定血脂。結(jié)果：MLTF中含有蘆?。?.72 mg/g）、根皮苷（51.04 mg/g）、槲皮素（9.44 mg/g ）、根皮素（2.73 mg/g）；MLTF高劑量能顯著降低小鼠空腹血糖值和提高口服葡萄糖耐受量藥時(shí)曲線(xiàn)下面積（P＜0.05），低劑量在一定程度上能降低血糖；高、低劑量均能顯著降低小鼠血清中甘油三酯、總膽固醇水平，改善高密度脂蛋白膽固醇水平；MLTF高、低劑量也可以很好地修復(fù)小鼠臟器受到的損傷。結(jié)論：MLTF可以明顯改善糖尿病小鼠血糖和血脂的紊亂。

山荊子；總黃酮；高效液相色譜；血糖；血脂

糖尿病是一種多病因結(jié)合的代謝疾病，伴隨因胰島素分泌及作用缺陷引起的糖、脂肪代謝紊亂[1]，因此血糖、血脂的高低是治療糖尿病的重要指標(biāo)。目前用以治療糖尿病的藥物主要集中在胰島素和能促進(jìn)胰島素分泌的磺脲類(lèi)藥物、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ激動(dòng)藥和α-糖苷酶抑制劑[2]。但這些藥物都有一定的局限性或副作用。所以尋找治療糖尿病的新藥，特別是一些效果顯著，副作用小的天然藥物，已成為防治糖尿病的重中之重。

山荊子（Malus baccata（Linn.）Borkh.），別名山丁子、林荊子、山定子等，是薔薇科（Rosaceae）蘋(píng)果屬（Malus）多年生木本植物。主要分布于西伯利亞、俄羅斯、蒙古、中國(guó)、韓國(guó)、不丹、印度、尼泊爾、日本[3-4]。在我國(guó)主要分布于東北、華北、西南等地。我國(guó)的很多地區(qū)用山荊子葉煮茶飲用以減肥[5]。研究表明，山荊子中含有豐富的植物化學(xué)成分，其主要成分是多酚類(lèi)化合物，并對(duì)其抗氧化活性進(jìn)行了測(cè)定[6-7]。Wei Xiang等[5]研究表明，山荊子葉醇提物能夠抑制脂肪酸合酶的能力，具有一定的減肥效果。然而，對(duì)于山荊子葉總黃酮（Malus baccata leaf total flavonoids，MLTF）對(duì)糖尿病小鼠的降血糖、降血脂作用并沒(méi)有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。鑒于此，本實(shí)驗(yàn)研究了MLTF對(duì)小鼠血糖、血脂的作用，這為開(kāi)發(fā)新型的抗糖尿病天然藥物做了一定的理論基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物、材料與試劑

SPF級(jí)雄性ICR小鼠（18～22 g），購(gòu)自吉林大學(xué)白求恩醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，許可證號(hào)為SCXK-（吉）2007-0003。

山荊子葉采于吉林農(nóng)大校園內(nèi)，經(jīng)吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)中藥材學(xué)院鄭毅男教授鑒定為薔薇科（Rosaceae）蘋(píng)果屬（Malus）山荊子。

鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ） 美國(guó)Sigma公司；血糖試劑盒 北京北化康泰臨床試劑有限公司；鹽酸二甲雙胍 北京京豐制藥有限公司；根皮苷、根皮素西安開(kāi)來(lái)生物工程有限公司；槲皮素、蘆丁 飛宇生物有限公司；乙腈 美國(guó)Fisher公司；其他試劑均為分析純。

1.2 儀器與設(shè)備

超聲波清洗器 昆山超聲儀器有限公司；BP211D電子天平 德國(guó)Sartorius公司；SpectraMax Plus384連續(xù)光譜掃描式酶標(biāo)儀 美國(guó)分子儀器公司；中佳HC-2517高速離心機(jī) 安徽中科中佳科學(xué)儀器有限公司；自動(dòng)血糖儀和試紙條 北京怡成生物電子技術(shù)有限公司。

1.3 方法

1.3.1 MLTF的制備

稱(chēng)取陰干后的山荊子葉，粉碎，用一定量的石油醚熱回流脫脂，脫脂后的山荊子葉加入70%的乙醇，在40 ℃，40 Hz、250 W的條件下超聲波提取30 min，提取2 次，合并2 次提取液過(guò)濾。將提取液濃縮的浸膏，冷凍得MLTF，得率為32.4%。

1.3.2 高效液相色譜法（high performance liquid chromatography，HPLC）測(cè)定MLTF中根皮苷、根皮素、槲皮素及蘆丁含量

1.3.2.1 對(duì)照品及樣品溶液的配制

精密稱(chēng)取根皮苷、根皮素、槲皮素和蘆丁對(duì)照品，甲醇溶解配制成對(duì)照品母液。再分別吸取一定量的各對(duì)照品母液于同一容量瓶中，甲醇定容后得到質(zhì)量濃度為0.1、0.025、0.14、0.51 mg/mL 的混合對(duì)照品溶液，過(guò)0.22 μm濾膜備用。

樣品溶液：取1.3.1節(jié)中制備的MLTF 0.301 g，溶解定容至100 mL，過(guò)0.45 μm濾膜得到樣品溶液。

1.3.2.2 色譜條件

色譜柱：大連依利特Hypersil ODS2（250 mm× 4.6 mm，5 μm）；柱溫：35 ℃；流動(dòng)相：甲醇-0.2%磷酸水（0～40 min，甲醇10%～50%；40～50 min，甲醇50%），流速：1.0 mL /min；檢測(cè)波長(zhǎng)：285 nm；進(jìn)樣量：20 μL。在該色譜條件下蘆丁、根皮苷、槲皮素、根皮素均能被洗脫并達(dá)到基線(xiàn)分離。

1.3.3 造模與給藥

ICR小鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)7 d，給予高脂飼料喂養(yǎng)2 個(gè)月后造模，造模前禁食不禁水12 h，一次性腹腔注射STZ 100 mg/kg。72 h后眼眶后從靜脈采血測(cè)定空腹血糖值（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）水平，選取FBG≥11.1 mmol/L的小鼠作為糖尿病模型，選取其中40 只實(shí)驗(yàn)使用。將糖尿病小鼠隨機(jī)分成4 組，每組10 只，分別為模型組、陽(yáng)性對(duì)照組（鹽酸二甲雙胍）、MLTF高、低劑量組，同時(shí)實(shí)驗(yàn)設(shè)立正常對(duì)照組。正常對(duì)照組和模型組給予0.9%的生理鹽水，陽(yáng)性對(duì)照組給予250 mg/kg的鹽酸二甲雙胍，給藥組MLTF 500 mg/kg和300 mg/kg，各組均灌胃給藥。持續(xù)給藥4 周，末次給藥前禁食不禁水12 h，給藥1 h后摘取眼球取血，離心血清測(cè)定指標(biāo)。

1.3.4 指標(biāo)檢測(cè)

1.3.4.1 一般狀態(tài)測(cè)定

每天測(cè)定小鼠的體質(zhì)量、飲食量和飲水量并觀察其一般狀態(tài)的變化。

1.3.4.2 血糖檢測(cè)

分別于給藥前、給藥14、28 d采用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)FBG水平。第27天給藥前禁食12 h，給藥1 h后，采用血糖儀測(cè)定其口服葡萄糖耐受量（oral glucose tolerance test，OGTT）水平。

1.3.4.3 血脂測(cè)定

末次給藥前禁食不禁水12 h，摘除眼球采血，放置30 min后在4 200 r/min條件下離心，取血清測(cè)定總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoproteincholesterol，HDL-C）含量。

1.3.4.4 臟器指數(shù)測(cè)定

小鼠摘除眼球后脊椎脫臼處死取小鼠臟器，用帶冰的生理鹽水吸取臟器上的血，稱(chēng)量臟器濕質(zhì)量，計(jì)算臟器指數(shù)。

1.4 數(shù)據(jù)處理

用SPSS 17.0進(jìn)行處理數(shù)據(jù)，結(jié)果以x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果與分析

2.1 MLTF中有效成分含量

按照1.3.2.2節(jié)的色譜條件對(duì)樣品中的有效成分測(cè)定，進(jìn)樣量為20 μL，樣品測(cè)定做3 次平行，取平均值，得到標(biāo)準(zhǔn)品和MLTF的色譜圖（圖1），經(jīng)測(cè)定，樣品中蘆丁、根皮苷、槲皮素及根皮素含量分別為9.72、51.04、9.44、2.73 mg/g。

圖2 MLTF對(duì)糖尿病小鼠FBG的影響Fig.2 Effect of MLTF on FBG level in diabetic mice

2.2 MLTF對(duì)糖尿病小鼠一般狀態(tài)的影響

造模后第4天糖尿病小鼠逐漸出現(xiàn)多飲、多尿、多食癥狀，說(shuō)明造模成功。給藥期間，相對(duì)于模型組，陽(yáng)性對(duì)照組及給藥組小鼠毛色較為光華，有亮澤活動(dòng)量明顯增加，模型組小鼠毛色灰暗，毛聳起，背部上拱，身體反應(yīng)遲鈍，大便較稀不成形。

2.3 MLTF對(duì)糖尿病小鼠體質(zhì)量、飲食、飲水的影響

與正常對(duì)照組相比，模型組小鼠體質(zhì)量顯著降低，飲水、飲食量顯著增加，隨著給藥時(shí)間的增加，各給藥組小鼠體質(zhì)量均降低，模型組小鼠平均體質(zhì)量最小，飲水、飲食量有所減少，但與模型組相比并沒(méi)有顯著性差異。說(shuō)明鹽酸二甲雙胍及MLTF對(duì)糖尿病小鼠的體質(zhì)量、飲水和飲食影響不大。

2.4 MLTF對(duì)糖尿病臟器指數(shù)的影響

表1 MLTF對(duì)糖尿病小鼠臟器指數(shù)影響（x±s，n=）Table 1 Effect of MLTF on organ indexes in diabetic mice (x±s，n= 6)

由表1可知，糖尿病小鼠的肝臟、脾臟、胸腺和腎臟指數(shù)均與正常對(duì)照組小鼠臟器指數(shù)有極顯著差異（P＜0.01），說(shuō)明糖尿病小鼠臟器產(chǎn)生病變。各給藥組肝臟指數(shù)、腎臟指數(shù)較模型組低，說(shuō)明MLTF對(duì)小鼠肝臟和腎臟具有一定的保護(hù)作用。MLTF高劑量小鼠胸腺指數(shù)與模型組有顯著性差異（P＜0.05），雖然低劑量也可以提高小鼠胸腺指數(shù)，但與模型組相比不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各組間糖尿病小鼠脾臟指數(shù)沒(méi)有顯著性差異。

2.5 MLTF對(duì)糖尿病小鼠FBG的影響

圖1 標(biāo)準(zhǔn)品、樣品色譜圖Fig.1 HPLC chromatograms of reference substances and sample

由圖2可知，MLTF高、低劑量均能夠降低糖尿病小鼠的血糖。給藥14 d時(shí)，各給藥組小鼠血糖均有所升高，這可能是因?yàn)樘悄虿⌒∈竽Ｐ筒环€(wěn)定所致，由給藥14、28 d FBG可以看出，陽(yáng)性對(duì)照組及給藥組均能夠抑制小鼠血糖的升高，其中陽(yáng)性對(duì)照組與模型組相比，有極顯著差異（P＜0.01），MLTF高劑量組與模型組相比，有顯著性差異（P＜0.05），而MLTF低劑量組與模型組相比，沒(méi)有顯著性差異。說(shuō)明了在降血糖方面，MLTF具有一定的量效關(guān)系。

2.6 MLTF對(duì)糖尿病小鼠OGTT的影響

表2 MLTF對(duì)糖尿病小鼠OGTT的影響（x±s，n= 6）Table 2 Effect of MLTF on oral glucose tolerance in diabetic mice x±s，n= 6)

由表2可知，與正常對(duì)照組相比，模型組在0、0.5、1.0、2.0 h時(shí)OGTT呈現(xiàn)顯著性差異，說(shuō)明實(shí)驗(yàn)造模成功。與模型組相比，MLTF低劑量在這4 個(gè)時(shí)間段的血糖及藥時(shí)曲線(xiàn)下面積（area under concentration-time curve，AUC）雖沒(méi)有顯著性差異，但部分有不同程度的降低，而MLTF高劑量組在0、2 h時(shí)的血糖及AUC與模型組相比有顯著性差異（P＜0.05），說(shuō)明MLTF具有一定程度的提高小鼠OGTT的功效。

2.7 MLTF對(duì)糖尿病小鼠血脂的影響

表3 MLTF對(duì)糖尿病小鼠血脂的影響（x±s，n=）Table 3 Effect of MLTF on blood lipids in diabetic mice (x±s，n= 6)

由表3可知，與正常對(duì)照組相比，模型組小鼠的TC、TG極顯著升高（P＜0.01），HDL-C極顯著降低（P＜0.01）。MLTF高、低劑量與模型組相比，TC、TG顯著降低（P＜0.01或P＜0.05）；其效果與陽(yáng)性對(duì)照組（鹽酸二甲雙胍）相似。表明陽(yáng)性藥和MLTF均能很好地降低糖尿病小鼠的TC、TG水平。對(duì)HDL-C水平的影響，MLTF高、低劑量組能夠在一定程度上升高小鼠血清中HDL-C水平，但與模型組相比均沒(méi)有顯著性差異，陽(yáng)性對(duì)照組與正常對(duì)照組HDL-C水平相近，與模型組相比，顯著極差異（P＜0.01）。MLTF給藥組能夠改善小鼠血清中HDL-C水平。

3 討 論

糖尿病是一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝紊亂的疾病，其發(fā)病與脂代謝異常有關(guān)[8-9]，因此改善糖尿病中的糖脂代謝紊亂是治療糖尿病及其并發(fā)癥的重要手段。本實(shí)驗(yàn)中糖尿病模型組小鼠血糖、血脂比空白組明顯升高，說(shuō)明了糖脂代謝紊亂的存在。糖尿病性脂代謝紊亂以血清中TG增高最明顯，TC次之[10]。糖尿病患者血清中HDL-C水平降低會(huì)導(dǎo)致HDL顆粒攝取膽固醇的能力降低，致使膽固醇大量堆積。這可能是導(dǎo)致糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化病因的重要因素之一[11]。本實(shí)驗(yàn)中，MLTF高、低劑量均能明顯降低糖尿病小鼠血清中TG、TC水平，在一定程度上升高HDL-C水平，使其TG、TC基本維持在正常水平。糖代謝和脂代謝之間有著密切聯(lián)系，高糖血癥為原發(fā)性改變，高脂血癥為繼發(fā)性改變。實(shí)驗(yàn)中，MLTF高劑量能夠顯著改善糖尿病小鼠空腹血糖值和口服葡萄糖耐受量水平，低劑量雖然也能夠改善這兩項(xiàng)指標(biāo)，但與模型組相比沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MLTF具有改善糖尿病小鼠的血脂、血糖的作用，可能是因?yàn)槠鋬?nèi)含根皮苷、槲皮素和蘆丁等成分，有研究報(bào)道[12-16]，根皮苷、槲皮素和蘆丁具有降低糖尿病小鼠血糖和血脂的功效。MLTF降糖降脂機(jī)制可能是因?yàn)榇龠M(jìn)了胰島素的分泌和其他的器官對(duì)血糖的利用，但具體作用機(jī)制尚需進(jìn)一步探討。

免疫力下降是糖尿病的顯著特征。胸腺是T細(xì)胞分化和發(fā)育的場(chǎng)所，是機(jī)體要的中樞免疫器官，而脾臟是體內(nèi)最大的淋巴器官，也是具有免疫活性的T、B細(xì)胞移居和接受抗原刺激后產(chǎn)生免疫應(yīng)答的重要場(chǎng)所，因此胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)在一定程度上是衡量免疫功能的重要指標(biāo)之一[17]。糖尿病慢性并發(fā)癥不僅包括胸腺、脾臟、腎臟，肝臟也是長(zhǎng)期高血糖累及的靶器官之一[18]。本實(shí)驗(yàn)中，低劑量的MLTF雖不能顯著性地降低糖尿病小鼠的血糖，但卻可以降低肝臟和腎臟指數(shù)。高劑量的MLTF不僅能降低糖尿病小鼠血糖，也可以降低肝臟和腎臟指數(shù)，提高胸腺指數(shù)，增強(qiáng)小鼠的免疫力。因此，與低劑量的MLTF相比，高劑量的MLTF對(duì)糖尿病的總體改善呈現(xiàn)出較好的效果。

綜上所述，MLTF可以改善糖尿病小鼠的“三多一少”癥狀，降低糖尿病小鼠的血糖血脂，修復(fù)小鼠損傷臟器。但其具體作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。實(shí)驗(yàn)為開(kāi)發(fā)天然降糖降脂藥物或保健品提供了一定的理論依據(jù)。

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Effect of Total Flavonoids from Malus baccata Leaves on Blood Glucose and Blood Lipid in Diabetic Mice

DING Chuan-bo1, LIU Lu-lu1, ZHAO Ting2, DONG Ling3, LI Jia-qi1, WANG Zhou-ting1, HAN Jia-tong1, ZHENG Yi-nan1,*, LIU Wen-cong1,*

(1. College of Chinese Medicinal Materials, Jilin Agricultural University, Changchun 130118, China; 2. Dong Hai County Hospital of Traditional Chinese Medicine, Lianyungang 222300, China; 3. Jilin Good Fortune Biological Technology Co. Ltd., Changchun 130000, China)

Objective: To study the hypolipidemic and hypoglycemic effects of total flavonoids from Malus baccata leaves (MLTF) on STZ-induced diabetic mice. Methods: MLTF were extracted from Malus baccata leaves with 70% ethanol and its bioactive components were quantified by HPLC. Diabetes mellitus was induced in mice by intraperitioneal injection of streptozotocin (STZ, 100 mg/kg). All mice were divided randomly into five groups, including normal control, diabetic model, metformin (250 mg/kg), MLTF high-dose (500 mg/kg) and low-dose (300 mg/kg) groups. All mice were subjected to intragastic administration for 4 weeks. Body weight, and food and water intakes were monitored every day during the administration period, and fasting blood glucose (FBG) was measured 3 times. We also tested the effect of MLTF on diabetic mice by using oral glucose tolerance test (OGTT). At the end of the experiment, liver, kidney, spleen and thymus samples were removed and weighed to calculate the tissue indexes. Blood samples were collected to evaluate blood lipid. Results: The contents of rutin, phlorizin, quercetin and phloretin were 9.72, 51.04, 9.44 and 2.73 mg/g, respectively in MLTF. High-dose administration of MLTF could significantly reduce the FBG and the area under the glucose tolerance curve (AUC). In contrast, low-dose MLTF could only improve the FBG to some extent. Compared with the model group, both high-dose and low-dose MLTF could significantly decrease TG and TC levels, and ameliorate HDL-C level. Our present study found that injured mouse organs could be repaired by low- and high-dose administration of MLTF. Conclusion: MLTF can improve glucose and lipid abnormalities.

Malus baccata; total flavonoids; high performance liquid chromatography (HPLC); blood glucose; blood lipids

R284；R916

A

1002-6630（2014）17-0226-05

10.7506/spkx1002-6630-201417043

2013-11-08

吉林省科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（YYZX201135）

丁傳波（1986—），男，碩士研究生，主要從事天然藥物研究與開(kāi)發(fā)。E-mail：xiaodiliqian@163.com

*通信作者：鄭毅男（1945—），男，教授，博士，主要從事中藥新藥研究與開(kāi)發(fā)。E-mail：zhenyinan@tom.com劉文叢（1968—），男，教授，博士，主要從事天然藥物研究與開(kāi)發(fā)。E-mail：jwlw6803@126.com