指導(dǎo)心衰的治療，孰更勝一籌：臨床判斷還是NT-proBNP?

潘國忠 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院東區(qū)心內(nèi)科

學(xué)術(shù)動態(tài)

指導(dǎo)心衰的治療，孰更勝一籌：臨床判斷還是NT-proBNP?

潘國忠 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院東區(qū)心內(nèi)科

利鈉肽（BNP或NT-proBNP）對于疑診急性心衰患者的診斷是目前最好的生化標(biāo)記物，因而有助于心衰的早期診斷和鑒別診斷，以及對心衰嚴(yán)重程度的評估。2013年美國AHA/ACC心衰指南將NT-proBNP在急性/慢性心力衰竭（HF）的診斷和預(yù)后評估中作為了Ⅰ類推薦。但對于它在HF治療中的指導(dǎo)作用，并沒有明確說明利鈉肽指導(dǎo)的治療可以改善預(yù)后，僅是解釋有利于部分結(jié)構(gòu)性病因明確的HF患者達(dá)到指南導(dǎo)向的藥物治療，且作為Ⅱ類推薦，其原因是因為臨床隨機(jī)試驗結(jié)果不一致。

目前對于慢性HF的藥物治療策略及其劑量基本依賴于臨床判斷，但是主觀性太強(qiáng)。如果能利用生物標(biāo)記物的檢測指導(dǎo)個體化治療將是理想方式，因為可用性強(qiáng)、評估簡單客觀，又是非侵入性，因此近年來進(jìn)行了廣泛的研究。早期的BATTLESCARRED、PROTECT等研究支持利鈉肽指導(dǎo)的HF治療可以減少心血管事件及死亡率，并改善患者生活質(zhì)量。另有很多研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP等指導(dǎo)的治療并沒有改善預(yù)后，甚至因為追求NT-proBNP的降低加大藥物劑量反而致并發(fā)癥增加，如TIMI-CHF研究發(fā)現(xiàn)，75歲以上的HF患者，NT-proBNP指導(dǎo)的治療不良事件明顯增加。因此對NT-proBNP指導(dǎo)的HF治療是否獲益還缺乏明確證據(jù)的同時，又使臨床對其指導(dǎo)治療帶來的安全性引起了擔(dān)憂。

最近在ESHF雜志上連續(xù)發(fā)表了2篇有關(guān)NT-proBNP指導(dǎo)HF治療的論文，其中1篇是對比臨床判斷指導(dǎo)和NT-proBNP指導(dǎo)治療的HF患者的預(yù)后（Northstar研究），另一篇則是TIMI-CHF的再次回顧分析，目的是探討NT-proBNP指導(dǎo)的HF治療能否給老年人帶來安全憂患。Northstar研究納入了丹麥公立醫(yī)院心力衰竭門診就診的收縮性心力衰竭患者，隨機(jī)分為臨床管理組和臨床管理+NT-proBNP監(jiān)測組，并以NT-proBNP＞1000 pg/ml作為入選標(biāo)準(zhǔn)，平均隨訪2.5年，研究的主要終點包括全因死亡和心血管病因住院（心衰加重、心肌梗死、中風(fēng)、心源性暈厥、高血壓、不穩(wěn)定型心絞痛和心律失常）的復(fù)合事件。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，增加監(jiān)測NT-proBNP水平并沒有引起藥物治療策略的改變，也未能改善患者的預(yù)后，與PROTECT等的研究結(jié)果完全不一致。至于安全性問題，TIMI-CHF也給予了明確回答。該研究共入選了495例慢性心衰患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲，LVEF≤45%，NYHA 分級≥Ⅱ級，NT-proBNP＞400 ng/L（＜75歲），NT-proBNP＞800 ng/L（≥75歲），隨機(jī)分為NT-ProBNP指導(dǎo)治療組和癥狀指導(dǎo)治療組。藥物治療根據(jù)指南進(jìn)行調(diào)整，目的以降低患者心衰癥狀的分級或者降低NT-proBNP的數(shù)值，共隨訪了18個月，目的是觀察NT-proBNP指導(dǎo)的高強(qiáng)度的藥物治療是否會增加不良事件的風(fēng)險。結(jié)果令人欣喜，盡管沒有改善老年患者的預(yù)后，卻也沒有發(fā)現(xiàn)老年人群中相關(guān)不良事件的增加。綜合這兩篇新近發(fā)表的論文以及以往的研究結(jié)果，我們不足以得出明確的結(jié)論，即NT-proBNP指導(dǎo)的HF治療是否可以改善患者的預(yù)后，但也不能否定其指導(dǎo)作用，其安全性似乎也不值得太過憂慮。首先我們應(yīng)該看到，大多數(shù)的臨床研究中，NT-proBNP指導(dǎo)的HF治療是明顯的獲益并看到了預(yù)后的改善，一些薈萃分析顯示可以減少20%～25%的死亡率，原因是NT-proBNP指導(dǎo)的治療能更加貼近指南推薦的藥物策略和藥物劑量，這也正是真實世界中難以做到的重要治療。其次，心衰的治療不同于高血壓或高脂血癥，沒有一個靶目標(biāo)。NT-proBNP監(jiān)測可以減少盲目性，使有些HF患者的治療更加符合個體需要，尤其是一些相對年輕的患者在病情隱蔽時得到了強(qiáng)化治療，這也正是指南給予了Ⅱa類推薦的原因。而不同的研究出現(xiàn)結(jié)果不一致的原因是多方面的。首先是影響心衰預(yù)后的因素很多，作為生物標(biāo)記物之一的NT-proBNP并不能反映所有的病情。其次影響NT-proBNP水平的因素很多，年齡及伴隨的其他疾病也影響其對病情的評估。再則就是不同的研究其研究對象差異較大，陽性結(jié)果的研究其患者人群的年齡相對偏小，而且常常將腎功能不全等合并癥排除在外；而陰性結(jié)果的研究對象往往年齡較大，且多合并腎功能不全、嚴(yán)重貧血等疾病。所以TIMI-CHF研究結(jié)果的亞組分析發(fā)現(xiàn)，75歲以下的HF患者能夠明顯獲益，而75歲以上者沒有獲益，不良事件卻有所增加。其實不良事件增加的原因主要應(yīng)歸罪于合并癥和年齡本身，而非NT-proBNP的監(jiān)測，所以其之后的后續(xù)研究進(jìn)一步證明，盡管高齡患者不一定獲益，但至少不存在安全擔(dān)憂。

盡管如此，目前有些問題仍不可回避，例如如何界定HF患者NT-proBNP的靶目標(biāo)值？臨床治療如何達(dá)到這個靶目標(biāo)？ACEI、利尿劑、β受體阻滯劑調(diào)節(jié)哪個更重要？如果依然是要按照指南來調(diào)節(jié)，監(jiān)測NT-proBNP豈非多此一舉？NT-proBNP并不能反映RAS系統(tǒng)及交感系統(tǒng)的活性，HF患者監(jiān)測NT-proBNP足夠嗎？HFpEF的HF患者NT-proBNP的指導(dǎo)是否能獲益？總之，目前沒有明確的證據(jù)顯示NT-proBNP指導(dǎo)的治療能夠獲益，建議目前對于HF治療最好的指導(dǎo)仍然是嚴(yán)格遵循指南的推薦，還需要更多更大規(guī)模的研究以明確利鈉肽的指導(dǎo)價值。