血壓變異性與心腦血管疾病及預(yù)后的關(guān)系研究

李群，徐秀英

近年來(lái)血壓晝夜節(jié)律的變化越來(lái)越受到重視，關(guān)于心血管系統(tǒng)的功能指標(biāo)血壓變異性（blood pressure variability，BPV）逐漸被人們認(rèn)識(shí)，它是指隨著生理和環(huán)境條件的變化，血壓不斷地波動(dòng)以保持器官有足夠血流量，這種血壓波動(dòng)程度為血壓變異性。由于受到體位、飲食、溫度、環(huán)境及白大衣效應(yīng)等因素影響，血壓具有較大的變異性。24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）則可以較為連續(xù)及客觀(guān)地反映24 h血壓波動(dòng)的情況。血壓水平與高血壓靶器官病變之間的關(guān)系已有共識(shí)：血壓水平越高，靶器官損害和臨床伴隨情況的發(fā)生率也越高[1]。在這基礎(chǔ)上，血壓變異增強(qiáng)明顯地加重了高血壓靶器官損害程度并惡化其預(yù)后[2]。本文從血壓變異性的定量分析、調(diào)控機(jī)制、對(duì)心腦血管疾病的影響及其引起靶器官損害的機(jī)制、臨床意義5個(gè)方面對(duì)近年來(lái)血壓變異性的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期通過(guò)降低血壓變異性來(lái)防止高血壓靶器官的損害及腦血管損害的發(fā)生。

1 血壓變異性的定量分析

血壓變異可分為3種類(lèi)型：短時(shí)變異（幾秒鐘至幾分鐘間期）；長(zhǎng)時(shí)變異（24 h間期）；季節(jié)變異（1年時(shí)間）。短時(shí)變異大多由于呼吸變化、Mayer波、體力和腦力活動(dòng)變化引起。長(zhǎng)時(shí)變異指晝夜24 h血壓變化幅度，主要受睡眠和活動(dòng)情況影響，但也有內(nèi)源性因素參與；季節(jié)變異主要是冬季和夏季的血壓差異，由環(huán)境溫度變化所決定[3]。血壓變異性包含了血壓的節(jié)律性變化的成分。

血壓變異是一個(gè)量的概念，如何定量分析血壓變異是一個(gè)存在爭(zhēng)議的問(wèn)題。目前有兩種方法對(duì)血壓變異進(jìn)行定量分析。

1.1 時(shí)域方法 計(jì)算整個(gè)測(cè)量時(shí)間范圍內(nèi)血壓的標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD）是一個(gè)既簡(jiǎn)單又可靠的指標(biāo)，反映的是變異的大小。通過(guò)計(jì)算半小時(shí)內(nèi)血壓的SD，再求24 h內(nèi)48個(gè)SD的均值，即半小時(shí)內(nèi)血壓變異，可作為短時(shí)變異指標(biāo)。計(jì)算24 h內(nèi)每半小時(shí)血壓平均值（共48個(gè)血壓值）的SD，即每半小時(shí)間的血壓變異，可作為長(zhǎng)時(shí)變異指標(biāo)[4]。

長(zhǎng)時(shí)變異與自主神經(jīng)對(duì)心血管中樞的影響有關(guān)，此外，心血管結(jié)構(gòu)和功能對(duì)其也會(huì)產(chǎn)生影響。一般24 h血壓變異＞日間血壓變異＞夜間血壓變異；收縮壓變異＞舒張壓變異[5]。長(zhǎng)時(shí)變異還包括血壓晝夜節(jié)律改變及晨峰現(xiàn)象。血壓的晝夜節(jié)律變化受自主神經(jīng)功能和各種體液因素（腎素、血管緊張素、兒茶酚胺、生長(zhǎng)激素、內(nèi)皮素等）的調(diào)節(jié)，受睡眠-覺(jué)醒周期、日?；顒?dòng)以及外部事件的影響。血壓晨峰現(xiàn)象指血壓的晝夜節(jié)律在清晨最為顯著，此時(shí)，人體由睡眠狀態(tài)轉(zhuǎn)為清醒并開(kāi)始活動(dòng)，血壓從相對(duì)較低水平迅速上升至較高水平。這是一種異常血壓變異，與晨間交感神經(jīng)過(guò)度激活及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)有關(guān)。

1.2 頻譜方法 頻譜方法提供的是變異的速度。血壓波動(dòng)有節(jié)律的成分占總體血壓變異的20%～30%[6]。在高頻（＞0.15 Hz）部分的血壓波動(dòng)幾乎完全是受中樞介導(dǎo)的心率波動(dòng)直接影響的結(jié)果。在低頻（0.07～0.15 Hz）部分的血壓波動(dòng)可能由于血管舒縮活性的變化引起，可作為交感活性的標(biāo)志，這一活性通常還受腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性的影響。心率變異高頻成分和血壓變異低頻成分之間的相互關(guān)系可以評(píng)價(jià)交感迷走平衡[7]。動(dòng)脈內(nèi)24 h血壓監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)血壓心率功率譜有晝夜變化，夜間血壓0.1 Hz附近成分明顯下降，心率呼吸頻率處的成分顯著上升，這說(shuō)明交感神經(jīng)對(duì)外周循環(huán)的作用減弱而副交感神經(jīng)的影響增加[8]。

2 血壓變異性的調(diào)控機(jī)制

血壓變異的影響因素有以下3種。①行為因素：包括體力活動(dòng)（體位、運(yùn)動(dòng)、排尿、排便、食物消化等），腦力活動(dòng)（大聲說(shuō)話(huà)、快速發(fā)音、憂(yōu)慮、快樂(lè)等情緒變化）以及吸煙、飲酒、喝咖啡等。②中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用和神經(jīng)反射：血壓變異性主要受自主神經(jīng)對(duì)心血管中樞的調(diào)控。白晝以交感神經(jīng)占優(yōu)勢(shì)，血壓變異性增強(qiáng)；夜間以迷走神經(jīng)為主導(dǎo)，血壓變異性減少。③機(jī)械和激素的因素：血壓變異與呼吸運(yùn)動(dòng)有關(guān)，與血漿兒茶酚胺、腎上腺皮質(zhì)激素、腎素-血管緊張素系統(tǒng)、血管加壓素、心房排鈉因子、生長(zhǎng)激素等有關(guān)[9]。

一般認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)血壓變異的發(fā)生起調(diào)控作用，但具體的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚。Pickering等對(duì)血壓正常和高血壓患者進(jìn)行對(duì)照研究，結(jié)果顯示血壓短期變化值和心率的變化呈線(xiàn)性關(guān)系，認(rèn)為這種平行關(guān)系說(shuō)明了中樞性平衡機(jī)制同時(shí)決定了心臟和血管方面的變化[3]。額爾敦其木格等[10]將93例原發(fā)性高血壓患者根據(jù)有無(wú)左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）分為L(zhǎng)VH組與無(wú)LVH組，并納入46例年齡相近的正常血壓者作對(duì)照，結(jié)果顯示血壓變異性主要反映交感和迷走神經(jīng)對(duì)血管調(diào)節(jié)的動(dòng)態(tài)平衡，反映自主神經(jīng)功能的完整性，交感神經(jīng)占優(yōu)勢(shì)，血壓變異性增高，迷走神經(jīng)為主導(dǎo)的血壓變異性減少。

3 血壓變異性對(duì)心腦血管疾病的影響

3.1 心血管損害 高血壓會(huì)造成心血管系統(tǒng)的損害，主要表現(xiàn)為L(zhǎng)VH和血管動(dòng)脈硬化。研究表明高血壓靶器官損害不僅和24 h平均血壓水平有關(guān)，而且與血壓變異性有著密切的關(guān)系[1]。血壓變異性與心血管損害的嚴(yán)重性相關(guān)聯(lián)，血壓變異性越高的高血壓患者靶器官損害越嚴(yán)重[11-12]。研究表明[13]高血壓時(shí)血壓變異性增大，主要是因?yàn)閯?dòng)脈壓力反射敏感性減退以及阻力小動(dòng)脈結(jié)構(gòu)重塑導(dǎo)致血管的收縮反應(yīng)性增強(qiáng)。在24 h平均血壓值相似的高血壓患者中血壓變異性較大者有較高的靶器官損害的綜合評(píng)分，而且在隨著時(shí)間延長(zhǎng)，左室質(zhì)量指數(shù)（left ventricular mass index，LVMI）也顯著增加[13]。Gianfranco等[14]將108例高血壓患者根據(jù)24 h平均血壓水平的高低分為5組，每一組中血壓均值相同，但血壓變異度較大（采用24 h標(biāo)準(zhǔn)差評(píng)價(jià)）患者的靶器官損害程度較變異度較小的患者更為嚴(yán)重。其結(jié)果表明血壓變異度越大的患者具有越嚴(yán)重的靶器官損害。血壓變異性大也導(dǎo)致臨床伴隨疾病的發(fā)生率增高。臨床實(shí)踐提示，心肌梗死、心源性猝死、短暫性心肌缺血、卒中等在1 d中的發(fā)生率并不是平均分布的，在早晨有更大的危險(xiǎn)性，而血壓清晨升高與這種災(zāi)難事件有相關(guān)性[15]。

LVH是高血壓導(dǎo)致心臟損害的重要特征。而血壓變異性與高血壓LVH之間的關(guān)系也被越來(lái)越多的研究證實(shí)。有研究納入原發(fā)性高血壓患者100例，其中高血壓LVH組40例，高血壓無(wú)LVH組60例，對(duì)照組正常血壓者50例。予動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀24 h連續(xù)記錄，統(tǒng)計(jì)各時(shí)間段血壓均值及血壓變異性。結(jié)果顯示，高血壓LVH組與高血壓無(wú)LVH組及正常對(duì)照組比較，24 h各時(shí)間段的血壓均值和血壓變異性的差異均有顯著差異。高血壓無(wú)LVH組與正常對(duì)照組比較，血壓均值差異有顯著性，血壓變異性比較，除白晝收縮壓變異性差異具有顯著性外，其余差異無(wú)顯著性，可見(jiàn)動(dòng)態(tài)血壓變異性與高血壓LVH密切相關(guān)[16]。張品菊[17]研究也得出了相同結(jié)論。該研究納入了原發(fā)性高血壓患者100例，通過(guò)心電圖、超聲心動(dòng)圖檢查確定有無(wú)LVH。同期選擇正常血壓45例為對(duì)照組，采用24 h標(biāo)準(zhǔn)差來(lái)評(píng)價(jià)血壓變異性。結(jié)果表明，高血壓LVH組的血壓均值及血壓變異性顯著高于正常對(duì)照組及無(wú)LVH組。而無(wú)LVH組與正常對(duì)照組血壓均值比較有顯著差異性，但血壓變異性除收縮壓變異性有明顯差異外，其余無(wú)明顯差異，可見(jiàn)動(dòng)態(tài)血壓變異性與高血壓LVH有密切關(guān)系；收縮壓均值及收縮壓變異性比舒張壓均值及舒張壓變異性與LVH的關(guān)系更密切。然而，血壓水平和血壓變異性的調(diào)控機(jī)制并不相同，因此，動(dòng)態(tài)血壓變異性也可能是有別于平均血壓水平的一項(xiàng)獨(dú)立的心血管活動(dòng)指標(biāo)。Hisashi等[18]通過(guò)主動(dòng)脈竇去神經(jīng)的方法制作成高血壓伴高度血壓變異的大鼠動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈竇去神經(jīng)顯著加劇左心室（心肌細(xì)胞）的肥大與纖維化，削弱左心室的收縮功能而不改變大鼠的平均動(dòng)脈壓，該研究表明血壓變異對(duì)LVH有重要作用。Miao等[19]用去竇弓神經(jīng)的Wistar大鼠建立血壓變異性高而血壓正常的動(dòng)物模型，并與原發(fā)性高血壓大鼠相比較，高的血壓變異性與高血壓相比較，能夠?qū)е赂鼑?yán)重的腎臟損害、大血管重構(gòu)和LVH。

血壓變異性在預(yù)測(cè)心血管事件的發(fā)生中也起到重要作用。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈病變與血壓變異程度有很大關(guān)系，血壓波動(dòng)增大時(shí)，血流對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的剪切應(yīng)力會(huì)隨之增加，加速血管內(nèi)皮損害[20]。Su等[21]觀(guān)察發(fā)現(xiàn)去竇弓神經(jīng)的大鼠24 h血壓變異性明顯增高，實(shí)驗(yàn)4周后，大鼠發(fā)生心肌損傷、腎功能損傷和血管重構(gòu)。而平均血壓水平正常的患者，如果血壓變異性較大，是否出現(xiàn)組織灌注時(shí)高時(shí)低，以及內(nèi)皮細(xì)胞功能下降進(jìn)而出現(xiàn)形態(tài)學(xué)變化呢？近期研究表明[22]，對(duì)236例入選病例行冠脈造影術(shù)，術(shù)后1周內(nèi)監(jiān)測(cè)24 h動(dòng)態(tài)血壓，記錄各血壓值。最后計(jì)算各血壓變異系數(shù)及動(dòng)態(tài)脈壓指數(shù)（dynamic pulse pressure index，PPI）。冠狀動(dòng)脈病變的程度用病變的血管支數(shù)及Gensini積分表示。結(jié)果顯示：冠狀動(dòng)脈病變組中，24 h脈壓指數(shù)、白晝脈壓指數(shù)、夜間脈壓指數(shù)、24 h收縮壓、舒張壓變異系數(shù)、白晝收縮壓、舒張壓變異系數(shù)、夜間收縮壓、舒張壓變異系數(shù)均顯著高于冠狀動(dòng)脈正常組，血壓變異系數(shù)及24 h動(dòng)態(tài)脈壓指數(shù)隨冠狀動(dòng)脈血管病變支數(shù)的增加而逐漸增加。多因素（包括高血壓、糖尿病、年齡、24 h收縮壓變異系數(shù)、24 h舒張壓變異系數(shù)、白晝收縮壓變異系數(shù)、白晝舒張壓變異系數(shù)、夜間收縮壓變異系數(shù)、24 h PPI，白晝PPI，夜間PPI）Logistic回歸分析結(jié)果顯示，24 h收縮壓變異系數(shù)和動(dòng)態(tài)PPI與冠狀動(dòng)脈病變程度的相關(guān)性最為顯著。結(jié)論為收縮壓變異系數(shù)和動(dòng)態(tài)PPI是冠狀動(dòng)脈病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。吳琳等[23]入選114例患者，完成320排動(dòng)態(tài)容積CT及冠狀動(dòng)脈造影檢查和24 h ABP檢查。根據(jù)冠狀動(dòng)脈CT結(jié)果分為冠狀動(dòng)脈狹窄組、冠狀動(dòng)脈非狹窄組。結(jié)果顯示：相比冠狀動(dòng)脈非狹窄組，冠狀動(dòng)脈狹窄組的24 h收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差、白晝舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差和白晝收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差明顯升高。年齡和24 h舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度（severity of coronary artery lesions，SSS）評(píng)分之間呈正相關(guān)關(guān)系，該研究認(rèn)為血壓變異性與冠狀動(dòng)脈狹窄及SSS評(píng)分密切相關(guān)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的一項(xiàng)重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者隨著冠狀動(dòng)脈病變的狹窄程度和范圍增大，血壓變異性顯著升高。血壓變異性對(duì)心臟的損害可能與其激活和加重心臟的慢性炎癥反應(yīng)過(guò)程從而加速心臟結(jié)構(gòu)重塑和動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程有關(guān)，同時(shí)腎素-血管緊張素系統(tǒng)對(duì)該過(guò)程有重要的調(diào)節(jié)作用[24]。由于血壓變異性與冠狀動(dòng)脈病變的程度、范圍呈相關(guān)性。因此，在臨床工作中應(yīng)該重視對(duì)血壓變異性的監(jiān)測(cè)，篩查冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病高危因素患者的血壓變異性，從而更好地防止和延緩冠狀動(dòng)脈心臟病的發(fā)生發(fā)展。

3.2 腦血管損害 頸動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致心腦血管疾病、特別是腦血管疾病的主要原因。用B超來(lái)測(cè)量頸總動(dòng)脈（common carotid artery，CCA）內(nèi)膜中層厚度（intima-media thickness，IMT）是估計(jì)頸動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)可靠指標(biāo)。頸動(dòng)脈血管壁內(nèi)-中膜增厚是粥樣硬化的早期指征，斑塊形成是明顯特征。當(dāng)斑塊形成并突入管腔時(shí)，由于其富含脂質(zhì)、動(dòng)脈壁順應(yīng)性下降，應(yīng)力增大，同時(shí)受高速血流沖擊，斑塊可發(fā)生破裂，暴露的脂質(zhì)和膠原可激活血小板，由此啟動(dòng)體內(nèi)凝血系統(tǒng)而形成血栓，或發(fā)生出血、潰瘍、斑塊脫落等而造成缺血性腦血管病[25-26]。

高血壓是引起內(nèi)膜中層增厚的重要原因之一，而血壓變異性增加與頸動(dòng)脈硬化密切相關(guān)。Sander等[27]對(duì)286例高血壓患者進(jìn)行預(yù)期3年的隨訪(fǎng)，通過(guò)ABPM監(jiān)測(cè)血壓的晝夜節(jié)律變化并通過(guò)完善頸動(dòng)脈超聲檢查篩查頸動(dòng)脈粥樣硬化情況，分別收集年齡、吸煙、血膽固醇、甘油三酯、收縮壓和舒張壓均值、白天收縮壓變異、夜間收縮壓變異等危險(xiǎn)因素，研究血壓晝夜節(jié)律的改變和早期頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系，經(jīng)多因素回歸分析顯示收縮壓的變異是頸動(dòng)脈IMT進(jìn)展的最好預(yù)測(cè)指標(biāo)。血壓變異性增高的患者顯示了單純性收縮期高血壓和缺血性心臟病發(fā)生率增高，IMT的進(jìn)展也顯著增大，相反，有正常血壓變異性和夜間血壓的降低也顯示了最低的IMT進(jìn)展。他們的數(shù)據(jù)提出血壓變異性每增高1 mmHg，IMT的進(jìn)展就增加每年0.005 mm～0.012 mm，并且隨著白天收縮壓變異的增大（＞15 mmHg），早期頸動(dòng)脈粥樣硬化的相對(duì)危險(xiǎn)性顯著增加。Mancia等的研究[1]也發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓患者的收縮壓或脈壓的變異性有獨(dú)立的相關(guān)性。Zakopoulos等[28]的研究亦證明血壓變異性特別是短時(shí)血壓變異，獨(dú)立于血壓水平和血壓晝夜模式等與頸動(dòng)脈IMT增厚密切相關(guān)。

血壓晝夜節(jié)律紊亂也可導(dǎo)致缺血性腦血管病。研究發(fā)現(xiàn)，合并缺血性卒中的高血壓病患者與無(wú)缺血性卒中的高血壓病患者在高血壓程度及病程相似的條件下合并缺血性卒中患者的收縮壓和舒張壓夜間下降率均＜10%，晝夜節(jié)律進(jìn)一步減弱甚至消失，從而造成夜間血壓升高，使心、腦、腎等靶器官長(zhǎng)期處于高負(fù)荷狀態(tài)[29]。特別是老年高血壓病患者由于其血管反射及血壓自動(dòng)調(diào)節(jié)障礙，血流動(dòng)力學(xué)儲(chǔ)備能力明顯降低，易造成血液狀態(tài)紊亂，引起腦血流量下降，從而導(dǎo)致缺血性腦血管事件發(fā)生[30]。

由此可見(jiàn)，高血壓的靶器官損害（target organ damage，TOD）不僅和24 h血壓平均值、血壓晝夜節(jié)律有關(guān)，而且與血壓變異性關(guān)系密切。由于血壓水平和血壓變異性的調(diào)控機(jī)制并不相同，動(dòng)態(tài)血壓變異性也可能是有別于平均血壓水平的一項(xiàng)獨(dú)立的心血管活動(dòng)指標(biāo)。通過(guò)血壓變異性的高低，對(duì)預(yù)測(cè)高血壓LVH及靶器官損害和不良心血管事件具有重要價(jià)值。提示對(duì)于高血壓患者的藥物治療，不僅要將血壓控制在正常水平，而且還要降低血壓變異性，才可避免或延緩LVH的發(fā)生，從而減少未來(lái)不良心血管事件的發(fā)生。

隨著動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)技術(shù)在臨床的廣泛應(yīng)用，ABPM的各項(xiàng)指標(biāo)日益引起廣大科研工作者和臨床醫(yī)師的高度重視，降壓治療的目標(biāo)已不再局限于只降低平均血壓值，還應(yīng)更關(guān)注患者的血壓變異性。臨床工作中，選用降壓谷/峰比值大的長(zhǎng)效藥物可有望降低血壓變異性，達(dá)到24 h平穩(wěn)降壓，以更好地預(yù)防高血壓對(duì)心腦血管的損害。

4 血壓變異性異常引起靶器官損害的機(jī)制及臨床意義

在血壓水平一定的情況下，血壓變異性大引起或加重靶器官損害的機(jī)制可能包括以下幾個(gè)方面：①內(nèi)皮細(xì)胞損傷[21，31]；②炎癥反應(yīng)[32-33]；

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【點(diǎn)睛】

血壓變異性與高血壓靶器官損害相關(guān)，血壓變異增強(qiáng)明顯加重高血壓靶器官損害程度并惡化其預(yù)后。