慢性胰腺炎繼發(fā)膽總管狹窄診治進(jìn)展

杜婷婷 胡良皞 廖專 李兆申

膽總管狹窄(common bile duct stricture, CBDS)為慢性胰腺炎(CP)的常見并發(fā)癥，可導(dǎo)致肝功能異常、膽管炎等，嚴(yán)重時(shí)可進(jìn)展為膽汁性肝硬化，內(nèi)鏡介入和開腹手術(shù)為主要治療方式。內(nèi)鏡介入目前已成為臨床一線治療手段，手術(shù)主要適用于無法排除腫瘤和內(nèi)鏡治療失敗的患者。本文從CP繼發(fā)CBDS的臨床特征、自然病程、治療方案選擇及臨床療效等方面做一綜述。

一、臨床特征

CP繼發(fā)CBDS的發(fā)病率為3%～46%，平均6%[1]。80%～90%人群膽總管在進(jìn)入十二指腸前穿越胰腺背側(cè)[2-3]，當(dāng)胰頭發(fā)生病變擠壓膽管時(shí)，可造成CBDS。病因主要包括胰腺炎性水腫的壓迫，胰頭部腫塊(纖維化、鈣化、腫瘤)以及胰腺假性囊腫壓迫[1]。

大多數(shù)CBDS無臨床癥狀，或僅表現(xiàn)為輕度肝功能異常，11%～17% CBDS患者可表現(xiàn)為腹痛[4]，但其機(jī)制尚不明確[5-6]。在實(shí)驗(yàn)室檢查中，ALP的增高最為常見[5]，黃疸的發(fā)生率為30%～50%[4,7]，由于病因不同，可分為一過性、復(fù)發(fā)性及持續(xù)性黃疸[8]。一過性黃疸主要見于急性炎癥水腫期，待水腫消退后黃疸減輕；復(fù)發(fā)性黃疸由于其反復(fù)發(fā)作可進(jìn)展為持續(xù)性黃疸，主要與胰頭部的纖維化及鈣化相關(guān)[9-10]。膽管炎的發(fā)生率約為10%[3,11]，臨床嚴(yán)重程度也表現(xiàn)不一，嚴(yán)重者可出現(xiàn)敗血癥[12]。繼發(fā)膽汁性肝硬化發(fā)生率在已有文獻(xiàn)報(bào)道中的差異較大，發(fā)生率為0～50%。Frey等[3]通過既往文獻(xiàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，得出繼發(fā)性膽汁性肝硬化的發(fā)生率約為7.3%。

影像學(xué)診斷中，超聲對(duì)CBDS的檢出率約為80%[13]，而CT、MRCP能夠準(zhǔn)確地顯示胰腺實(shí)質(zhì)和胰膽管形態(tài)等，ERCP和PTC可進(jìn)一步顯示管腔形態(tài)，并可行組織活檢。Caroli等[14]通過膽管造影的形態(tài)將CBDS分為5型：Ⅰ型：胰后段CBDS長度>2 cm；Ⅱ型：膽總管擴(kuò)張，Oddi括約肌狹窄<2 cm；Ⅲ型：葫蘆狀狹窄；Ⅳ型：囊腫和(或)癌癥征象狹窄；Ⅴ型：胰腺癌。其中Ⅰ型和Ⅲ型在CP患者中最為常見[15-16]。

目前關(guān)于CP繼發(fā)CBDS的自然病程研究較少，對(duì)于病程中何時(shí)會(huì)發(fā)生CBDS及其主要臨床癥狀尚不明確；CBDS與CP癌變及膽管癌之間的相關(guān)性也無相關(guān)報(bào)道。

二、治療方式

臨床確診后，需要結(jié)合患者的臨床癥狀以及影像學(xué)表現(xiàn)制定治療方案。目前非手術(shù)治療主要適用于無癥狀的患者、腹痛不伴有黃疸或一過性黃疸的患者，同時(shí)須定期復(fù)查。

行內(nèi)鏡或手術(shù)治療的CBDS主要包括以下幾種情況：黃疸持續(xù)不退或膽管炎；活檢存在繼發(fā)性膽汁性肝硬化；膽總管進(jìn)行性狹窄；ALP高于正常值3倍以上超過1個(gè)月[3,17-18]。

內(nèi)鏡與手術(shù)治療各有其優(yōu)缺點(diǎn)。內(nèi)鏡治療操作便捷，創(chuàng)傷小，并發(fā)癥發(fā)生率低，且適用于伴有慢性肝病或營養(yǎng)不良等存在手術(shù)禁忌的患者，但其遠(yuǎn)期療效不確切；手術(shù)治療遠(yuǎn)期成功率較高，并且能同時(shí)處理胰腺病變，但手術(shù)方式復(fù)雜，創(chuàng)傷大，術(shù)后短期及遠(yuǎn)期并發(fā)癥多，因此在兩者的選擇上常存在一定的爭議。

1．內(nèi)鏡治療：十二指腸乳頭括約肌切開術(shù)(EST)可解決括約肌狹窄造成的膽總管、胰管遠(yuǎn)端狹窄。Ewald等[19]對(duì)60例十二指腸壺腹部狹窄的患者行EST治療,隨訪3年發(fā)現(xiàn)80% 的患者腹痛癥狀有不同程度的緩解,同時(shí)肝功能和胰腺外分泌功能也有所改善。

膽管支架植入是目前治療CP繼發(fā)CBDS不可或缺的步驟，包括單根塑料支架、多根塑料支架以及金屬支架植入等。

單根塑料支架植入治療CP繼發(fā)CBDS開展較早，短期效果較好，但遠(yuǎn)期效果并不理想，除支架堵塞和移位外，膽管炎發(fā)生率也較高，支架取出后的再狹窄率可高達(dá)72%～90%[20]。

為克服單根支架植入的缺點(diǎn)，有學(xué)者提出使用多根支架植入治療。Catalano等[21]比較了單根(34例)與多根(12例)支架植入治療療效，單根支架治療組放置10 F支架，3～6個(gè)月更換一次(平均治療12個(gè)月)，只有8例患者(24%)成功解決狹窄，且膽總管的直徑?jīng)]有變化，有4例患者發(fā)生膽管炎，在后續(xù)4.2年的隨訪中，3例(8.9%)死于肝臟并發(fā)癥，4(12%)例失訪，14例(41%)接受了外科手術(shù)，剩下的13例(38%)均再次行內(nèi)鏡治療；多根支架治療組同時(shí)置入4～5根支架，每3個(gè)月更換(平均治療14個(gè)月)，有11例患者(92%)成功解決狹窄，狹窄段直徑平均擴(kuò)張1～3 mm，無膽管炎發(fā)生，在后續(xù)3.9年的隨訪中，11例(92%)患者未再出現(xiàn)臨床癥狀。多根支架的通暢率及再狹窄情況優(yōu)于單根支架。

對(duì)于塑料支架植入治療良性膽道狹窄究竟需要保留多久，以及更換支架時(shí)間至今無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。多數(shù)研究認(rèn)為，建議保留12個(gè)月，至少放置6個(gè)月；通常3～6個(gè)月應(yīng)更換支架，如果12個(gè)月未更換，發(fā)生阻塞導(dǎo)致黃疸或膽管炎的比例可高達(dá)70%[22]。但是也有學(xué)者認(rèn)為，只要不出現(xiàn)梗阻癥狀，支架可以不用更換[23]。

近10年來金屬式自膨支架逐漸應(yīng)用于臨床，包括裸支架和覆膜支架。由于金屬支架擴(kuò)張直徑可達(dá)10 mm以上，因此發(fā)生阻塞時(shí)間長于塑料支架，引流的效果也要優(yōu)于塑料支架，且不易移位，顯著減少治療次數(shù)。van Berkel等[24]報(bào)道，金屬支架植入第33個(gè)月時(shí)的引流通暢率為75%，平均通暢時(shí)間為60個(gè)月。Tringali等[25]發(fā)現(xiàn)覆膜支架通暢時(shí)間平均是35個(gè)月，裸支架平均通暢時(shí)間為61個(gè)月。

早期的裸支架存在一些明顯的缺點(diǎn)，包括刺激膽管壁引起慢性炎癥，促進(jìn)黏膜增生形成肉芽組織，導(dǎo)致膽管再狹窄；并且裸支架置入后不易取出，影響內(nèi)鏡治療失敗后外科手術(shù)。由于這些缺點(diǎn)，使得裸支架在良性膽道狹窄上的應(yīng)用較為局限。近幾年，覆膜支架越來越多地應(yīng)用于臨床，它減少了膽管上皮增生，易于取出?，F(xiàn)有研究表明，在膽管狹窄處臨時(shí)置入覆膜支架是一種更為有效的治療策略，可能比放置多根塑料支架更經(jīng)濟(jì)。覆膜支架在增加可移除性的同時(shí)，也增加了移位風(fēng)險(xiǎn)。為了解決這一問題，Perri等[26]設(shè)計(jì)了有喇叭口的覆膜支架。目前在裸支架的研究中，對(duì)于療效、移位率及并發(fā)癥率報(bào)道差異較大。有研究者提出覆膜支架能夠有效地解決良性膽道狹窄，支架也能順利地取出；但也有覆膜與支架分離，組織增生嵌入支架以及支架取出過程中斷裂的案例。已有的研究中暫無覆膜支架與多根支架或手術(shù)治療的對(duì)照研究。因此歐洲內(nèi)鏡協(xié)會(huì)制定的指南中建議多根塑料支架置換，治療時(shí)間為12個(gè)月[27]。

2．手術(shù)治療：手術(shù)為傳統(tǒng)治療方法，遠(yuǎn)期治療效果確切，目前主要適用于無法排除胰腺癌及內(nèi)鏡治療失敗的患者。膽總管十二指腸吻合術(shù)及膽管空腸Roux-en-Y吻合術(shù)能夠有效地解決梗阻，失敗率僅為2.5%和2.3%，是目前主要選擇的術(shù)式[4,28]。膽囊空腸吻合術(shù)雖然術(shù)式簡單，膽道重建容易，但是其遠(yuǎn)期失敗率高達(dá)23%[11]。膽總管十二指腸吻合術(shù)由于盲端綜合征發(fā)生率高[6]，所以目前更傾向于膽管空腸Roux-en-Y吻合術(shù)，且該術(shù)式尤其適用于同時(shí)伴有胰管囊腫需要引流的患者。當(dāng)出現(xiàn)黃疸及胰頭部炎性腫塊時(shí)，則優(yōu)先選擇行改良的Frey術(shù)[29]。胰頭剜除術(shù)可減輕胰腺對(duì)膽道的壓力[30]，如果考慮施行該術(shù)式后效果不佳，尤其對(duì)于那些膽管明顯擴(kuò)張的患者，行端端膽管空腸Roux-en-Y吻合術(shù)是較好的選擇。另一種可替代Frey術(shù)的為保留十二指腸的胰頭切除術(shù)[31]，但如果存在惡性傾向，則強(qiáng)烈推薦行標(biāo)準(zhǔn)的或保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)。

手術(shù)與內(nèi)鏡治療各有其優(yōu)勢(shì)。最近Regimbeau等[32]通過比較手術(shù)及內(nèi)鏡治療療效發(fā)現(xiàn)，對(duì)于CP繼發(fā)的CBDS，手術(shù)治療的遠(yuǎn)期療效高于內(nèi)鏡治療，3次以上的內(nèi)鏡治療后再行內(nèi)鏡治療成功率較低，且前期的內(nèi)鏡治療不會(huì)影響隨后的手術(shù)療效，因此作者建議內(nèi)鏡可作為CP并發(fā)CBDS的初始治療方案。至少12個(gè)月的支架治療或3次內(nèi)鏡治療后應(yīng)對(duì)患者病情進(jìn)行評(píng)估，如果狹窄尚未解除，應(yīng)考慮手術(shù)治療，對(duì)于那些伴發(fā)有胰頭部腫塊的患者，應(yīng)首先考慮手術(shù)治療。

CP繼發(fā)CBDS的患病人數(shù)少，臨床研究樣本量較小，自然病程不清，治療方法選擇困難，臨床預(yù)后不明，因此在該領(lǐng)域的研究需進(jìn)一步深入，最終制定國內(nèi)外同行認(rèn)可的的診治流程。

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